Otezla AMGEN BIOTECNOLOGIA DO BRASIL LTDA. - bula do profissional da saúde

4MGEN

Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.

Comprimido Revestido 10 mg

20 mg

30 mg

OTEZLA ®

apremilaste

Comprimido revestido.

Cada embalagem contém:

– 27 comprimidos revestidos (4 comprimidos revestidos de 10 mg + 4 comprimidos revestidos de 20 mg + 19 comprimidos revestidos de 30 mg) ou

– 56 comprimidos revestidos de 30 mg.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

1.1 artrite psoriásica

OTEZLA, em monoterapia ou associado com medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARD), é indicado para o tratamento da artrite psoriásica ativa em pacientes adultos que não tiveram uma resposta adequada ou foram intolerantes à terapia anterior com DMARD.

1.2 Psoríase

OTEZLA é indicado para o tratamento da psoríase em placas crônica, moderada a grave, em pacientes adultos que não responderam, têm contraindicação ou são intolerantes a outras terapias sistêmicas ou fototerapia.

2. resultados de eficácia

2.1 artrite psoriásica2.1.1 artrite psoriásica - palace 1/2/3a segurança e a eficácia de apremilaste foram avaliadas em 3 estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo (estudos palace 1, palace 2 e palace 3) de desenho semelhante em 1493 pacientes adultos com artrite psoriásica (psa) ativa (> 3 articulações edemaciadas e > 3 articulações sensíveis) apesar do tratamento anterior com dmard, incluindo tratamento com dmard de origem biológica (por exemplo, bloqueadores de tnf limitado a número menor ou igual a 10% dos pacientes) ou tratamento atual com terapia de dmard de origem sintética. os pacientes incluídos nestes estudos foram diagnosticados com psa há no mínimo 6 meses. foi exigida uma lesão cutânea psoriásica mensurável de, no mínimo, 2 cm de diâmetro no estudo palace 3. entre os 3 estudos, os pacientes foram atribuídos de modo randomizado a placebo (n = 496), apremilaste 20 mg (n = 500) ou apremilaste 30 mg (n = 497) administrado via oral duas vezes ao dia. foi permitido que os pacientes recebessem doses estáveis de metotrexato (mtx) concomitante (< 25 mg/semana), sulfassalazina (ssz) (< 2 g/dia), leflunomida (lef) (< 20 mg/dia), dose baixa de corticosteroides orais (equivalente a < 10 mg de prednisona ao dia) e/ou medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (aines) durante o estudo. as atribuições ao tratamento foram estratificadas com base no uso de dmard de origem sintética no período basal nos estudos palace 1, 2 e 3. houve estratificação adicional da área de superfície corporal (asc) > 3% com psoríase no palace 3. foram excluídos os pacientes que tiveram insucessos terapêuticos de > 3 agentes para psa (produtos sintéticos ou biológicos) ou > 1 bloqueador de tnf biológico.

Grupo farmacoterapêutico: agente imunomodulador (ATC code L04AA32).

Apremilaste, um inibidor oral de origem sintética da fosfodiesterase 4 (PDE4), atua de modo intracelular para modular uma rede de mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios. PDE4 é uma PDE específica de monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) e a PDE dominante nas células inflamatórias. A inibição de PDE4 eleva os níveis intracelulares de cAMP, que, por sua, vez, regula de modo decrescente a resposta inflamatória pela modulação da expressão de TNF-a, IL-23, IL-17 e outras citocinas inflamatórias. O AMP cíclico também modula os níveis de citocinas anti-inflamatórias como IL-10. Estes mediadores pró e anti-inflamatórios foram implicados na artrite psoriásica e psoríase.

Em um modelo de psoríase em camundongo, o tratamento com apremilaste resultou na resolução parcial ou completa das lesões psoriasiformes, incluindo uma redução na espessura e proliferação epidérmicas, e uma normalização morfológica e redução das infiltrações de linfócitos. Em modelos de artrite em camundongo, o tratamento com apremilaste reduziu a severidade clínica e histológica da artrite.

Em estudos clínicos em pacientes com artrite psoriásica, apremilaste modulou de modo significativo, porém sem inibir completamente, os níveis plasmáticos de proteínas IL-1a, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1p, MMP-3 e TNF-a. Após 40 semanas de tratamento com apremilaste, houve uma redução dos níveis plasmáticos de proteína de IL-17 e IL-23, e um aumento de IL-10. Em estudos clínicos em pacientes com psoríase, apremilaste reduziu a espessura epidérmica cutânea lesional, infiltração por células inflamatórias e expressão de genes pró-inflamatórios, incluindo óxido nítrico sintase indutível (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 e IL-8.

Apremilaste administrado nas doses de até 50 mg duas vezes ao dia não prolongou o intervalo QT em participantes saudáveis de pesquisa.

Apremilaste é bem absorvido, com biodisponibilidade oral absoluta de aproximadamente 73%, com concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) ocorrendo em tempo mediano (tmáx) de aproximadamente 2,5 horas. A farmacocinética de apremilaste é linear, com aumento proporcional à dose na exposição sistêmica no intervalo de dose de 10 a 100 mg ao dia. O acúmulo é mínimo quando apremilaste é administrado uma vez ao dia, e de aproximadamente 53% em participantes de pesquisa saudáveis e de 68% em pacientes com psoríase, quando administrado duas vezes ao dia. A administração concomitante com alimento não altera a biodisponibilidade; portanto, apremilaste pode ser administrado com ou sem alimento.

A ligação de apremilaste às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 68%. O volume de distribuição médio aparente (Vd) é de 87 L, indicativo de distribuição extravascular.

Apremilaste é extensamente metabolizado por vias mediadas ou não por CYP, incluindo oxidação, hidrólise e conjugação, sugerindo que a inibição de uma única via de clearance provavelmente não causa interação medicamentosa acentuada. O metabolismo oxidante de apremilaste é primariamente mediado pela CYP3A4, com contribuições mínimas de CYP1A2 e CYP2A6. Apremilaste é o principal componente circulante após a administração oral. Apremilaste sofre extenso metabolismo, com apenas 3% e 7% da droga administrada recuperados na urina e fezes, respectivamente. O principal metabólito circulante é o conjugado glicuronídeo de apremilaste O -desmetilado (M12, inativo).

In vitro , apremilaste e seu metabólito circulante principal M12 não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450. Assim, apremilaste administrado concomitantemente provavelmente não afeta o clearance e a exposição de drogas metabolizadas pelas enzimas CYP.

In vitro , apremilaste é substrato e um inibidor fraco da P-glicoproteína (CI > 50 |1M). No entanto, interações medicamentosas clinicamente relevantes mediadas via P-gp não são esperadas.

In vitro , apremilaste possui pouco ou nenhum efeito inibitório (CI50>10^M) no transportador de ânion orgânico (OAT)1 e OAT3, transportador de cátion orgânico (OCT)2, polipeptídeo de transporte de ânion orgânico (OATP)1B1 e OATP1B3 ou proteína de resistência do câncer de mama (BCRP), e não é substrato para estes transportadores. Assim, as interações medicamentosas clinicamente relevantes são improváveis quando apremilaste é administrado concomitantemente com drogas que são substratos ou inibidores destes transportadores.

A depuração plasmática de apremilaste é em média de aproximadamente 10 L/h em participantes de pesquisa saudáveis, com meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 9 horas. Após a administração oral de apremilaste radiomarcado, aproximadamente 58% e 39% da radioatividade são recuperados na urina e fezes, respectivamente, com aproximadamente 3% e 7% da dose radioativa recuperados como apremilaste na urina e fezes, respectivamente.

Não foram realizados estudos em pacientes de < 18 anos de idade.

Apremilaste foi estudado em participantes saudáveis de pesquisa jovens e idosos. A exposição em participantes de pesquisa idosos (65–85 anos de idade) é aproximadamente 13% mais elevada na AUC e aproximadamente 6% mais elevada na Cmáx para apremilaste, em comparação a participantes de pesquisa jovens (18–55 anos de idade). Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos.

Não há diferença significativa na farmacocinética de apremilaste entre participantes de pesquisa com comprometimento renal leve ou moderado e participantes de pesquisa saudáveis correspondentes (N = 8 cada grupo). Em 8 participantes de pesquisa que apresentam comprometimento renal grave tratados com uma dose única de 30 mg de apremilaste, a AUC e a Cmax de apremilaste aumentaram em aproximadamente 89% e 42%, respectivamente. Reduzir a dose para 30 mg uma vez ao dia em pacientes com comprometimento renal grave (eRFG inferior a 30 mL/min/1,73m2 ou CLcr < 30 ml/min).

A farmacocinética de apremilaste e de seu metabólito principal M12 não é afetada pelo comprometimento hepático moderado (Child Pugh B) ou severo (Child Pugh C). Não é necessário ajuste de dose para pacientes com comprometimento hepático.

Em um estudo fase 1 que avalia o efeito do sexo na farmacocinética de apremilaste, a exposição em mulheres foi aproximadamente 28% e 31% mais elevada na AUCo-t e AUCõ-z , respectivamente, e aproximadamente 8% mais elevadas na Cmax que em participantes de pesquisa do sexo masculino. Não é necessário ajuste de dose com base no sexo.

A farmacocinética em participantes saudáveis de pesquisa chineses e japoneses foi comparável à de participantes saudáveis de pesquisa caucasianos. As análises farmacocinéticas revelaram que a exposição a apremilaste também é semelhante entre caucasianos hispânicos, caucasianos não hispânicos e afro-americanos. Não é necessário ajuste de dose com base na raça e etnia.

4. contraindicações

OTEZLA está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer dos excipientes.

5. advertências e precauções

Diarreia, náuseas e vômitos

Houve relatos pós-comercialização de diarreia grave, náuseas e vômitos associados ao uso de OTEZLA. A maior parte dos eventos ocorreu dentro das primeiras semanas de tratamento. Em alguns casos, os pacientes foram hospitalizados. Pacientes com 65 anos de idade ou mais velhos e pacientes tomando medicamentos que possam levar à depleção de volume ou hipotensão podem estar sob risco de complicações de diarreia, náusea ou vômitos graves. Pacientes mais susceptíveis ao risco de complicações de diarreia ou vômito devem ser monitorados. A redução de dose ou descontinuação do tratamento, geralmente, ajuda na melhora rápida destes eventos. A redução de dose ou suspensão do tratamento deve ser considerada se o paciente desenvolver diarreia, náusea ou vômito grave.

Distúrbios psiquiátricos

O tratamento com OTEZLA está associado com um aumento no risco de distúrbios psiquiátricos como insônia e depressão. Foram observados casos de pensamento e comportamento suicida, incluindo suicídio, em pacientes com ou sem histórico de depressão. Os riscos e os benefícios do início ou continuação do tratamento com apremilaste devem ser avaliados cuidadosamente se os pacientes reportarem sintomas psiquiátricos prévios ou existentes ou caso se pretenda aplicar tratamento concomitante com outros medicamentos com probabilidade de causar acontecimentos psiquiátricos. Pacientes, seus cuidadores e familiares devem ser avisados da necessidade de estar alerta para o surgimento ou agravamento da depressão, pensamentos suicidas ou outras alterações de humor. Se essas mudanças ocorrerem, o médico deve ser contatado para avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios de se continuar o tratamento com OTEZLA.

Diminuição de peso

Durante o período controlado dos estudos em artrite psoriásica, a diminuição entre 5% – 10% do peso corpóreo foi relatada em 10% (49/497) dos indivíduos tratados com OTEZLA 30 mg duas vezes ao dia, em comparação com 3,3% (16/495) tratados com placebo (vide item “9 – REAÇÕES ADVERSAS”). Durante o período controlado dos estudos em psoríase, a diminuição entre 5% – 10% do peso corpóreo foi relatada em 12% (96/784) dos indivíduos tratados com OTEZLA em comparação com 5% (19/382) tratados com placebo. A diminuição > 10% do peso corpóreo ocorreu em 2% (16/784) dos indivíduos tratados com OTEZLA 30 mg duas vezes ao dia, em comparação com 1% (3/382) tratados com placebo.

Os pacientes tratados com OTEZLA e aqueles que estão abaixo do peso no início do tratamento devem ter seu peso monitorado regularmente. Se ocorrer uma perda de peso inexplicada ou clinicamente significativa, a mesma deve ser avaliada e a descontinuação de OTEZLA deve ser considerada.

Este medicamento contém LACTOSE.

5.1 Gravidez, lactação e fertilidade

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5.1.1 Uso na gravidez

Não há estudos adequados e bem controlados de apremilaste em gestantes. Utilizar apremilaste durante a gestação apenas se o benefício em potencial justificar o possível risco ao feto. Apremilaste não foi teratogênico em camundongos ou macacos. Os demais efeitos de apremilaste na gestação incluíram perda embriofetal em camundongos e macacos e redução dos pesos fetais e retardo da ossificação em camundongos em doses superiores à dose mais elevada atualmente recomendada em humanos. Estes efeitos não foram observados quando a exposição nos animais foi de 1,3 vez a exposição clínica.

Apremilaste foi detectado no leite de camundongos lactantes. Não se sabe se apremilaste ou seus metabólitos estão presentes no leite humano. Uma decisão deverá ser tomada de descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, considerando a importância do medicamento para a mãe.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

6. interações medicamentosas

6.1 interações medicamentosas

Rifampicina: A administração concomitante de OTEZLA com doses múltiplas de rifampicina resultou em redução da AUC e Cmáx de apremilaste em aproximadamente 72% e 43%, respectivamente. A exposição à apremilaste é reduzida quando administrado concomitantemente com indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina), podendo resultar em redução da resposta clínica.

Assim, o uso de indutores fortes da enzima CYP3A4 (por exemplo rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína e erva de São João) com apremilaste não é recomendado.

Em estudos clínicos, apremilaste tem sido administrado concomitantemente com terapias tópicas (incluindo corticosteroides, shampoo com alcatrão e preparações com ácido salicílico para o couro cabeludo).

A administração concomitante de cetoconazol aumentou a AUCo- ® e Cmáxmédias de apremilaste em aproximadamente 36% e 5%, respectivamente, o que não é clinicamente significativo. OTEZLA pode ser administrado concomitantemente com um inibidor potente da CYP3A4 como cetoconazol.

Não houve interação medicamentosa farmacocinética entre apremilaste e metotrexato em pacientes com artrite psoriásica. OTEZLA pode ser administrado concomitantemente com metotrexato.

Não houve interação medicamentosa farmacocinética entre apremilaste e contraceptivos orais contendo etinilestradiol e norgestimato. OTEZLA pode ser administrado com contraceptivos orais sem interação medicamentosa clinicamente relevante.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

OTEZLA deve ser armazenado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).

OTEZLA possui prazo de validade de 24 meses a partir da sua data de fabricação.

OTEZLA 10 mg: comprimido revestido rosa, em forma de losango, com “APR” gravado em um dos lados e “10” no lado oposto.

OTEZLA 20 mg: comprimido revestido marrom, em forma de losango, com “APR” gravado em um dos lados e “20” no lado oposto.

OTEZLA 30 mg: comprimido revestido bege, em forma de losango, com “APR” gravado em um dos lados e “30” no lado oposto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

8.1 adultos

A dose recomendada de OTEZLA é de 30 mg duas vezes ao dia administrada via oral, de manhã e à noite, com um intervalo de aproximadamente 12 horas. Um esquema inicial de titulação é exigido conforme ilustrado a seguir na Tabela 3. Esta titulação de dose tem como objetivo a redução dos sintomas gastrintestinais associados à terapia inicial. Não é necessária nova titulação após a titulação inicial.

Tabela 3. Esquema de Titulação de Dose

Se o paciente esquecer uma dose, a próxima dose deve ser tomada o quanto antes. Se estiver perto do horário da próxima tomada, a dose esquecida não deve ser tomada e a próxima dose deve ser tomada no horário normal.

Durante os estudos pivotais a maior melhora nos pacientes foi observada dentro das primeiras 24 semanas de tratamento. Se o paciente não demonstrar evidência de benefício do tratamento após 24 semanas, o tratamento deve ser reconsiderado. A resposta do paciente ao tratamento deve ser avaliada regularmente. Não há dados de experiência clínica por mais de 52 semanas.

Administração:

Os comprimidos revestidos de OTEZLA deverão ser deglutidos inteiros, com ou sem alimento. Os comprimidos revestidos não deverão ser amassados, divididos ou mastigados.

Não foram realizados estudos em pacientes de < 18 anos de idade.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes que apresentam comprometimento renal leve ou moderado. OTEZLA deverá ter a dose reduzida para 30 mg uma vez ao dia em pacientes com comprometimento renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL por minuto, calculado pela equação de Cockroft-Gault). Para a titulação de dose inicial neste grupo, recomenda-se que OTEZLA seja titulado utilizando apenas o cronograma da manhã listado na Tabela 3 e que as doses da noite não sejam administradas.

Não há necessidade de ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático. A segurança de OTEZLA não foi avaliada em pacientes com psoríase ou artrite psoriásica com comprometimento hepático.

9. reações adversas

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas reportadas com maior frequência em estudos clínicos de Fase III foram distúrbios gastrintestinais (GI) incluindo diarreia (15,7%) e náuseas (13,9%). Estas reações adversas GI foram em sua maioria leve a moderada em termos de severidade, com 0,3% da diarreia e 0,3% das náuseas reportadas como graves. Estas reações adversas ocorreram geralmente nas primeiras 2 semanas de tratamento e, em geral, resolveram-se num período de 4 semanas. As outras reações adversas reportadas com maior frequência incluíram infecções do trato respiratório superior (8,4%), cefaleias (7,9%) e cefaleias de tensão (7,2%). No geral, em termos de severidade, a maioria das reações adversas foi considerada leve ou moderada.

As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação durante as primeiras 16 semanas de tratamento foram diarreia (1,7%) e náuseas (1,5%). A incidência geral de reações adversas graves foi baixa e não evidenciou o envolvimento de um sistema de órgãos específico.

Nos estudos clínicos com apremilaste, as reações de hipersensibilidade observadas foram pouco frequentes (vide item “9 – REAÇÕES ADVERSAS”).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas observadas em pacientes tratados com apremilaste são apresentadas a seguir, por sistemas de classe de órgãos e por frequência para todas as reações adversas. Em cada sistema de classe de órgãos e grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de severidade.

As reações adversas medicamentosas foram determinadas com base em dados do programa de desenvolvimento clínico do apremilaste. As frequências das reações adversas medicamentosas são as reportadas nos braços de apremilaste nos quatro estudos de Fase III na PsA (n = 1945) ou nos dois estudos de Fase III na PSOR (n = 1184) (a frequência mais elevada de qualquer um dos grupos de dados está representada na Tabela 4).

As frequências são definidas como: muito comuns (> 1/10); comuns (> 1/100 a < 1/10); incomuns (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000).

*Pelo menos uma destas reações adversas foi notificada como grave

Descrição de reações adversas selecionadas

Perda de peso corporal

O peso do paciente foi acompanhado regularmente nos estudos clínicos. A perda de peso média observada em pacientes tratados até 52 semanas com apremilaste foi de 1,99 kg. Em 14,3% dos pacientes que receberam apremilaste, observou-se uma perda de peso entre 5–10% enquanto em 5,7% dos pacientes que receberam apremilaste, a perda de peso foi superior a 10%. Nenhum destes pacientes teve consequências clínicas observáveis resultantes da perda de peso. Um total de 0,1% dos pacientes tratados com apremilaste descontinuaram o tratamento devido à reação adversa de perda de peso.

Consulte as advertências adicionais no item “5 – ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” para pacientes abaixo do peso no início do tratamento.

Populações especiais

Pacientes idosos

Nos estudos clínicos, não se observaram diferenças globais no perfil de segurança de pacientes idosos com > 65 anos de idade e de pacientes adultos mais jovens com < 65 anos de idade.

Pacientes com insuficiência hepática

A segurança de apremilaste não foi avaliada em pacientes com PsA ou PSOR com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência renal

Nos estudos clínicos com PsA ou PSOR, o perfil de segurança observado em pacientes com insuficiência renal leve foi comparável ao de pacientes com função renal normal. Nos estudos clínicos, a segurança de apremilaste não foi avaliada em pacientes com PsA ou PSOR e insuficiência renal moderada ou grave.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos — VIGIMED, disponível em http:// portal.anvisa­.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informe, também, à empresa através do seu Serviço de Atendimento.