OCTRIDE SUN FARMACÊUTICA DO BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

OCTRIDE® acetato de octreotida

Solução para injeção (subcutânea) ou concentrado de solução para infusão (infusão intravenosa).

Embalagem com 5 ampolas de 0,1 mg/mL.

USO SUBCUTÂNEO/IN­TRAVENOSO

USO ADULTO

Cada ampola contém 0,1 mg de octreotida (equivalente a 0,112 mg de acetato de octreotida).

Excipientes: ácido acético, acetato de sódio tri-hidratado, cloreto de sódio e água para injetáveis.

Controle sintomático e redução dos níveis plasmáticos do hormônio de crescimento e da IGF-1 em pacientes com acromegalia, inadequadamente controlados por cirurgia ou radioterapia. O tratamento com Octride® é também indicado para pacientes acromegálicos inaptos a, ou que não desejem, submeter-se à cirurgia, ou ainda no período de intervalo até que a radioterapia se torne completamente eficaz.

Alívio dos sintomas associados com tumores endócrinos gastroenteropan­creáticos funcionais:

Tumores carcinoides com características da síndrome carcinoide.

VIPomas.

Glucagonomas.

Gastrinomas/sín­drome de Zollinger-Ellison , geralmente em associação com terapia inibidores da bomba de prótons ou com antagonista-H2, com ou sem antiácidos.

Insulinomas, para controle pré-operatório de hipoglicemia e terapia de manutenção.

GHRHomas.

Octride® não constitui terapia antitumoral e não tem efeito curativo em tais pacientes.

Controle de diarreia refratária associada com AIDS.

Prevenção de complicações após cirurgia pancreática.

Controle emergencial para cessar o sangramento e proteger contra o ressangramento causado por varizes gastroesofágicas em pacientes com cirrose. Octride® deve ser usado em associação com tratamento específico, como a escleroterapia endoscópica.

2. resultados de eficácia

Em pacientes acromegálicos, acetato de octreotida reduz os níveis plasmáticos do hormônio de crescimento (GH) e IGF-1. A redução em mais de 50% do valor do GH sérico ocorre em até 90% dos pacientes, e a redução do GH sérico para < 5 ng/mL pode ser atingida em cerca da metade dos casos. Este atinge índice de redução < 5 ng/mL na metade dos casos.

Na maioria dos pacientes, acetato de octreotida reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença, tais como cefaleia, edema da pele e tecidos moles, hiper-hidrose, artralgia e parestesia. Em pacientes com grande adenoma hipofisário, o tratamento com acetato de octreotida pode resultar em alguma diminuição da massa tumoral.

Em pacientes com tumores funcionais do sistema endócrino gastroenteropan­creático, acetato de octreotida, por seus diferentes efeitos endócrinos, modifica diversas características clínicas. Ocorre melhora clínica e benefício sintomático em pacientes que ainda apresentam sintomas relacionados aos seus tumores, apesar das terapias anteriores, que podem incluir cirurgia, embolização da artéria hepática e vários quimioterápicos, por exemplo, estreptozotocina e 5-fluorouracil.

1. McGregor AM, 1992. Sandostatin (octreotide). Expert Report on Clinicai Documentation. Sandostatin in the longterm treatment of patients with acromegaly. Doc No 701–321. [21] (dados em arquivo).

3. características farmacológicas

Grupo farmacoterapêu­tico: anti-hormônio do crescimento, código ATC H01CB02.

pré-operatório. Em pacientes com tumores malignos ou benignos inoperáveis, o controle glicêmico pode ser melhorado, sem a redução concomitante dos níveis circulantes de insulina.

GHRHomas – Estes raros tumores são caracterizados pela produção do fator de liberação do hormônio de crescimento (GHRH) isolada ou juntamente com outros peptídios ativos. Octride® melhora as características e sintomas da acromegalia resultante. Isso provavelmente é causado pela inibição da secreção do GHRH e do hormônio de crescimento e pode ser seguido por uma redução no aumento hipofisário.

Em pacientes com diarreia refratária relacionada à síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), Octride® controla parcial ou completamente o débito de fezes em cerca de um terço dos pacientes com diarreia que não respondem aos agentes antidiarreicos e/ou anti-infecciosos convencionais.

Em pacientes submetidos à cirurgia pancreática, a administração peri e pós-operatória de Octride® reduz a incidência das complicações típicas pós-operatórias (por exemplo, fístula pancreática, abscesso e sépsis subsequente e pancreatite aguda pós-operatória).

Em pacientes que apresentam varizes gastroesofágicas sangrantes decorrentes de cirrose subjacente, a administração de Octride® , em combinação com tratamento específico (como por exemplo, escleroterapia), está associada com melhor controle do sangramento e ressangramento precoce, redução da necessidade de transfusão e melhor sobrevivência no 5° dia. Enquanto o modo preciso de ação de Octride® não estiver totalmente elucidado, considera-se que Octride® reduza o fluxo sanguíneo esplâncnico por meio da inibição dos hormônios vasoativos (como por exemplo, VIP e glucagon).

Após injeção subcutânea, Octride® é rápido e completamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos.

O volume de distribuição é de 0,27 L/kg e o clearance (depuração) orgânico total de 160 mL/min. A ligação proteica no plasma totaliza 65%. A quantidade de Octride® ligada às células sanguíneas é insignificante.

A meia-vida de eliminação após administração subcutânea é de 100 min. Após injeção i.v. a eliminação é bifásica, com meias-vidas de 10 e 90 minutos, respectivamente. A maior parte do peptídeo é eliminado pelas fezes enquanto aproximadamente 32% é excretado inalterado na urina.

Alterações da função renal não afetam a exposição total (AUC) da octreotida administrada por injeção subcutânea. A capacidade de eliminação pode estar reduzida em pacientes com cirrose hepática, mas não em pacientes com degeneração gordurosa do fígado.

Um estudo inicial com duração de 26 semanas realizados em cães que receberam doses acima de 0,5 mg/kg duas vezes ao dia, revelaram mudanças proliferativas/de­generativas nas células hipofisárias acidófilas contendo prolactina. Maiores investigações mostraram que isto está dentro do âmbito fisiológico das espécies utilizadas. Femeas Rhesus que receberam 0,5 mg/kg duas vezes ao dia por três semanas não revelaram mudanças na hipófise e não houve alterações nos níveis plasmáticos basais do hormônio do crescimento, prolactina ou glicose.

Enquanto o veículo ácido produziu inflamação e fibroplasia em repetidas injeções subcutâneas em ratos, não houve evidências de que acetato de octreotida causasse reações de hipersensibilidade tipo tardia quando injetado intradermicamente em guinea pigs (porquinho da Índia) diluído a 0,1% em soluções salinas estéreis a 0,9%.

linfócitos humanos incubados com acetato de octreotida. In vivo não foi observada atividade clastogênica na medula óssea de camundongos tratados com octreotida intravenosa (teste de micronúcleos) e não foram obtidas evidências de genotoxicidade em camundongos machos usando um ensaio de reparação de DNA da cabeça de espermatozoide.

Em ratos que receberam acetato de octreotida em doses diárias superiores a 1,25 mg/kg de peso corpóreo, foram observados fibrosarcomas, predominantemente em animais machos, no local da injeção subcutânea após 52, 104 e 113/116 semanas. Tumores locais também ocorreram em ratos controles, entretanto o desenvolvimento destes tumores foi atribuído a desordens de fibroplasia produzida pelos efeitos irritantes contínuos nos locais das injeções, agravado pelo veículo ácido láctico/manitol. Esta reação não-específica do tecido pareceu ser particular aos ratos. Não foram observadas lesões neoplásicas em camundongos que receberam diariamente injeções subcutâneas de octreotida em doses superiores de 2 mg/kg por até 99 semanas, nem em cachorros tratados diariamente por 52 semanas com doses subcutâneas da droga.

O estudo de carcinogênese em ratos tratados por 116 semanas com injeções subcutâneas de octreotida também revelaram adenocarcinomas uterinos endometriais. Sua incidência só alcança significado estatístico em doses subcutâneas altas de 1,25 mg/kg por dia. Este achado foi associado ao aumento da incidência de endometrite, diminuição no número de corpos lúteos ovarianos, redução de adenomas mamários e a presença de dilatação glandular e luminal do útero, sugerindo um estado de desbalanço hormonal. As informações disponíveis indicam claramente que a descoberta de tumores mediados pelo sistema endócrino em ratos são espécie específicos e não são relevantes para o uso de drogas em humanos.

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses parenterais acima de 1 mg/kg do peso corpóreo por dia. O retardo do crescimento fisiológico observado em filhotes de ratas foi transitório e provavelmente atribuível a inibição de GH decorrente da excessiva atividade farmacodinâmica. Não houve evidência de teratogenicidade embrio/fetal ou outros efeitos devido à octreotida.

4. contraindicações

Octride® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à octreotida ou a qualquer um dos excipientes.

5. advertências e precauções

Tendo em vista que tumores hipofisários secretores de GH podem por vezes se expandir, causando complicações sérias (por ex., defeitos do campo visual), é essencial que todos os pacientes sejam cuidadosamente controlados. Se surgir evidência de expansão de tumor, procedimentos alternativos podem ser necessários.

Os benefícios terapêuticos da redução nos níveis do hormônio de crescimento (GH) e da normalização da concentração do Fator de Crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) em mulheres com acromegalia podem potencialmente restaurar a fertilidade. Pacientes com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo adequado, se necessário, durante o tratamento com octreotida (vide “Gravidez, amamentação e fertilidade”).

A função da tireoide deve ser monitorizada em pacientes recebendo tratamento prolongado com octreotida.

Tem sido relatado casos comuns, de bradicardia. Pode ser necessário ajustes de doses de drogas como betabloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio, ou agentes que controlam balanço hídrico e eletrolítico.

Colelitíase é um evento muito comum durante o tratamento com Octride® e pode estar associado a colecistite e dilatação do ducto biliar, (vide “Reações Adversas”). Além disso, foram relatados casos de colangite como uma complicação da colelitíase em pacientes que tomam Octride® no cenário pós-comercialização.

Recomenda-se exame ultrassonográfico da vesícula biliar antes, e a intervalos de 6 a 12 meses, durante a terapia com Octride®.

Em função da ação inibitória sobre o hormônio do crescimento, o glucagon e a insulina, Octride® pode afetar a regulação da glicose. A tolerância pós-prandial à glicose pode ser prejudicada e, em alguns casos, a administração crônica pode induzir a um estado de hiperglicemia persistente. Também foi relatado estado de hipoglicemia.

Em pacientes com insulinomas, por sua potência relativa maior na inibição da secreção do hormônio de crescimento e glucagon, em comparação com da insulina, e pela duração mais curta de sua ação inibitória sobre a insulina, a octreotida pode aumentar a intensidade e prolongar a duração da hipoglicemia. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o início da terapia com Octride® e a cada alteração na posologia. Flutuações acentuadas na concentração de glicose podem possivelmente ser reduzidas por doses menores e mais frequentes.

As necessidades de insulina na terapia de pacientes com diabetes mellitus tipo I, podem ser reduzidas pela administração de Octride®. Em pacientes não diabéticos e com diabetes tipo II, com reservas de insulina parcialmente intactas, a administração de Octride® pode resultar em aumento prandial da glicemia. Portanto, recomenda-se a monitoração da tolerância à glicose e do tratamento antidiabético.

Há maior risco do desenvolvimento de diabetes insulino-dependente ou de alterações da necessidade de insulina em pacientes com diabetes preexistente após episódios de sangramento das varizes esofágicas. É obrigatória a monitoração apropriada dos níveis de glicemia.

Em um estudo de toxicidade de 52 semanas em ratos, predominantemente em machos, foram observados sarcomas no local da injeção subcutânea apenas na dose mais alta (cerca de 40 vezes a dose máxima para os seres humanos). Não ocorreram lesões hiperplásicas ou neoplásicas no local da injeção subcutânea em um estudo de toxicidade de 52 semanas em cães. Não houve relato de formação de tumor nos locais de injeção em pacientes tratados com acetato de octreotida por até quinze anos. Toda a informação disponível no momento indica que os achados em ratos são específicos da espécie e não apresentam relevância para o uso da droga em seres humanos.

A octreotida pode alterar a absorção de lipídeos da dieta em alguns pacientes.

Foram observados em alguns pacientes recebendo terapia com octreotida, diminuição dos níveis de vitamina B12 e testes anormais de Schilling. É recomendada a monitorização dos níveis de vitamina B12 durante terapia com Octride® em pacientes com histórico de privação de vitamina B12.

Não se sabe se a octreotida tem efeito na fertilidade humana. A octreotida não comprometeu a fertilidade em ratos machos e fêmeas, em doses de até 1 mg/kg de peso corporal por dia. (vide “Dados de segurança não-clínicos”).

A experiência com Octride® em crianças é limitada.

Não existem evidências de redução da tolerabilidade ou da necessidade de alteração das doses em idosos tratados com Octride®.

6. interações medicamentosas

Ajuste da dose de medicamentos como beta-bloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio ou agentes de controle de fluído e equilíbrio de eletrólitos, pode ser necessário quando administrados concomitantemente com Octride®. (vide “Advertências e Precauções).

Ajustes de dose de insulina e medicamentos antidiabéticos podem ser necessários quando Octride® é administrado concomitantemente. (vide “Advertências e Precauções).

Observou-se que Octride® reduz a absorção intestinal de ciclosporina e retarda a de cimetidina.

A biodisponibi­lidade de bromocriptina é aumentada com a administração concomitante de octreotida.

Dados limitados indicam que análogos da somatostatina podem diminuir o clearance (depuração) metabólico dos componentes conhecidamente metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, o que pode ser devido à supressão do hormônio do crescimento. Uma vez que não se pode excluir que a octreotida tenha este efeito, deve-se usar com precaução outras drogas metabolizadas principalmente pelo citocromo CYP3A4 e que tenham índices terapêuticos baixos (por exemplo: quinidina, terfenadina).

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Para armazenamento prolongado, as ampolas de Octride ® devem ser mantidas à temperatura de 2 e 8°C. Proteger da luz e umidade. Não congelar. Para uso diário podem ser armazenadas à temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) por até 2 semanas.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução para injeção é límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Incompatibili­dades

O acetato de octreotida não é estável em Soluções para Nutrição Parenteral.

Em geral, não é recomendado misturar outros medicamentos com octreotida na mesma bolsa de infusão ou cânula. Foram reportadas incompatibilidades físicas (por exemplo, pantoprazol)

Inicialmente, 0,05 mg uma ou duas vezes ao dia por injeção subcutânea. Dependendo da resposta clínica, do efeito sobre os níveis dos hormônios produzidos pelo tumor (em casos de tumores carcinoides, da excreção urinária de ácido 5-hidroxiindol acético) e da tolerabilidade, a posologia pode ser gradualmente aumentada para 0,1 a 0,2 mg, 3 vezes ao dia. Sob circunstâncias excepcionais, doses mais altas podem ser requeridas. As doses de manutenção devem ser ajustadas individualmente.

Em tumores carcinoides, a terapia deve ser descontinuada se não houver uma boa resposta dentro de 1 semana de tratamento com Octride® com doses máximas toleradas.

Os dados sugerem que 0,1 mg três vezes ao dia por injeção subcutânea constitui a dose inicial ideal. Se a diarreia não for controlada após uma semana de tratamento, a dose deve ser titulada em base individual em até 0,25 mg três vezes ao dia. O ajuste posológico deve basear-se na avaliação do débito fecal e na tolerabilidade.

Se não se alcançar melhora dentro de uma semana de tratamento com Octride® na dose de 0,25 mg três vezes ao dia, a terapia deve ser descontinuada.

A dose deve ser de 0,1 mg, três vezes ao dia, por injeção subcutânea, durante 7 dias consecutivos, a começar no dia da cirurgia/operação, pelo menos 1 hora antes da laparotomia.

A dose deve ser de 25 mcg/hora, durante cinco dias, por infusão intravenosa contínua. Octride® pode ser usado em diluição com solução salina fisiológica.

Em pacientes cirróticos com varizes gastroesofágicas sangrantes, Octride® tem sido bem tolerado em doses intravenosas contínuas de até 50 mcg/hora durante cinco dias (vide “Superdose”).

Os pacientes que irão auto-administrar a droga por injeção subcutânea devem receber orientações precisas do médico ou do enfermeiro.

Para reduzir o desconforto local, recomenda-se que a solução esteja à temperatura ambiente antes da aplicação. Devem ser evitadas aplicações múltiplas a intervalos curtos no mesmo local.

As ampolas só devem ser abertas na hora da administração e qualquer sobra deve ser descartada.

Em pacientes com cirrose hepática a meia-vida da droga pode estar aumentada, necessitando de ajuste da dose de manutenção.

O prejuízo da função renal não afeta a exposição total da octreotida administrada por infusão subcutânea, consequentemente não é necessário o ajuste de dose.

Qualquer produto inutilizado ou resíduo deve ser descartado adequadamente.

9. reações adversas

As reações adversas mais frequentes reportadas durante a terapia com octreotida incluem distúrbios gastrointestinais, distúrbios do sistema nervoso, distúrbios hepatobiliares e distúrbios de metabolismo e nutricionais.

As reações adversas mais comumente relatadas em estudos clínicos com octreotida foram diarreia, dor abdominal, náusea, flatulência, dor de cabeça, colelitíase, hiperglicemia e constipação. Outras reações adversas comumente reportadas foram tontura, dor localizada, barro biliar, disfunção da tireoide (por exemplo, diminuição do hormônio estimulante da tireoide [TSH], diminuição de T4 total e diminuição de T4 livre), fezes amolecidas, tolerância prejudicada à glicose, vômitos, astenia e hipoglicemia.

As seguintes reações adversas foram descritas em estudos clínicos com octreotida e estão listadas na Tabela 1 por ordem de frequência, da mais frequente primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (à 1/10); comum (à 1/100, < 1/10); incomum (à 1/1000, < 1/100); raro (à 1/10000, < 1/1000); muito raro (< 1/10000); incluindo casos isolados. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão listadas em ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas presentes na Tabela 2 foram derivadas da experiência pós-comercialização com acetato de octreotida LAR via relatos de casos espontâneos e casos de literatura. Como estas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a sua frequência que é, portanto, classificada como não conhecida e estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Trombocitopenia

Reações anafiláticas, reações de hipersensibili­dade/alergia

Arritmias

Distúrbios hepatobiliares

Pancreatite aguda, hepatite aguda sem colestase, hepatite colestática, colestase, icterícia, icterícia colestática.

Distúrbios do tecido cutâneo e pele

Urticária

Investigações

Aumento da fosfatase alcalina sangüínea, aumento de gama-glutamil transferase

Em raros casos, efeitos colaterais gastrointestinais podem assemelhar-se à obstrução intestinal aguda, com distensão abdominal progressiva, dor epigástrica intensa, sensibilidade abdominal e contratura involuntária. Embora a excreção fecal de gordura possa aumentar, não há evidências de que o tratamento a longo prazo com octreotida tenha conduzido à deficiência nutricional devido à mal absorção. A ocorrência de efeitos colaterais gastrintestinais pode ser reduzida evitando-se ingerir alimentos perto dos horários de administração de Octride® subcutânea, ou seja, injetando-o entre as refeições ou ao deitar.

Análogos da somastatina tem demonstrado inibir a contratilidade da vesícula biliar e diminuir a secreção de bile, o que pode levar a anormalidades da vesícula biliar ou barro biliar. A incidência da formação de cálculos biliares com o tratamento com Octride® é estimada em 15% a 30%. A incidência na população em geral é de 5% a 20%. Os cálculos biliares em pacientes tratados com Octride® são geralmente assintomáticos. Cálculos sintomáticos devem ser tratados ou por terapia de dissolução com ácidos biliares ou por cirurgia (vide “Diretrizes para o controle dos pacientes durante o tratamento com Octride® quanto ao desenvolvimento de cálculos biliares” ao final deste documento).

Dor ou sensação de picada, formigamento ou queimação no local da injeção subcutânea, com vermelhidão e edema, raramente durando mais do que quinze minutos. O desconforto local pode ser reduzido permitindo-se que a solução atinja a temperatura ambiente antes da aplicação da injeção ou injetando-se um volume menor, com o uso de solução mais concentrada.

Em casos muito raros, relatou-se pancreatite aguda dentro das primeiras horas ou dias de tratamento com acetato de octreotida subcutâneo e desaparece com a retirada do medicamento. Além disso, foi relatada pancreatite induzida por colelitíase em pacientes em tratamento prolongado com acetato de octreotida subcutâneo.

Após a comercialização foram relatados casos de hipersensibilidade e reações alérgicas durante o uso do medicamento. A área mais afetada relatada foi a pele, em casos raros a boca e vias respiratórias. Foram relatados casos isolados de choque anafilático.

Trombocitopenia foi relatada durante o período pós-comercialização, particularmente durante o tratamento com acetato de octreotida intravenoso em pacientes com cirrose hepática. Esta reação é reversível após descontinuação do tratamento.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Um número limitado de superdoses acidentais de acetato de octreotida em adultos e crianças foi reportado. Em adultos, as doses variaram entre 2400 – 6000 mcg/dia, administrados por infusão contínua (100 – 250 mcg/hora) ou subcutaneamente (1500 mcg duas vezes ao dia). Os efeitos adversos reportados foram arritmia, hipotensão, parada cardíaca, hipóxia cerebral, pancreatite, esteatose hepática, diarreia, fraqueza, letargia, perda de peso, hepatomegalia, acidose láctica. Bloqueios atrioventriculares (incluindo bloqueio atrioventricular completo) foram relatados em pacientes que receberam doses mais altas de infusão contínua (100 mcg/hora) e/ou bolus de acetato de octreotida por via intravenosa (bolus de 50 mcg seguidos de infusão contínua de 50 mcg/hora).

Em crianças, as doses variaram entre 50 – 3000 mcg/dia, administrados por infusão contínua (2,1 – 500 mcg/h) ou subcutaneamente (50 –100 mcg). O único evento adverso reportado foi hiperglicemia moderada.

Nenhum efeito adverso não esperado foi reportado em pacientes com câncer recebendo acetato de octreotida em doses de 300030000 mcg/dia subcutaneamente, em doses múltiplas.

O controle da superdose é sintomático. Os pacientes que receberam doses maiores do que as recomendadas de octreotida por via intravenosa apresentam risco aumentado de bloqueios atrioventriculares de grau mais alto e devem ser mantidos sob monitoramento cardíaco apropriado.

ou monoterapia com ácido ursodeoxicólico (UDCA) associada com controle por ultrassonografia até que os cálculos tenham desaparecido completamente.

MS 1.4682.0020

Farm. Resp.: Ludmilla Vieira Machado de Castro – CRF-GO 3649

Sun Pharmaceutical Ind. Ltd.

Halol Baroda Highway, Halol – 389350

Dist. Panchmahal, Gujarat State – India

Importado e registrado por:

Octride 0,1mg/mL