NEXAVAR BAYER S.A. - bula do profissional da saúde

Bayer S.A. Comprimido revestido 200 mg

NEXAVAR ®

tosilato de sorafenibe

Nexavar®é apresentado na forma de comprimidos revestidos com 200 mg de sorafenibe em embalagem com, 60 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Nexavar® contém 274 mg de tosilato de sorafenibe correspondente a 200 mg de sorafenibe.

Excipientes: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, hipromelose, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho

Tratamento de pacientes com carcinoma celular renal avançado que não responderam à terapia com alfainterferona ou interleucina-2 ou não eram elegíveis para tal terapia.

Tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular não ressecável.

Tratamento de pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado (papilífero, folicular, célula de Hurthle) localmente avançado ou metastático, progressivo, refratário a iodo radioativo.

2. resultados de eficácia

A segurança e eficácia de Nexavar® foram estudadas em pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC), em pacientes com carcinoma de células renais (CCR) avançado e em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado (CTD).

Estudo 3 (estudo 100554) – foi um estudo Fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, conduzido em 602 pacientes com carcinoma hepatocelular. O objetivo primário do estudo foi a sobrevida global e o objetivo secundário foi o tempo até a progressão (TTP).

As características demográficas e da doença no período basal foram comparáveis entre os grupos de Nexavar® e placebo com relação a idade, gênero, raça, “performance status”, etiologia (incluindo hepatite B, hepatite C e doença hepática alcoólica), estadio

TNM (estadio I: < 1% vs. < 1%; estadio II: 10,4% vs. 8,3%; estadio III: 37,8% vs. 43,6%; estadio IV: 50,8% vs. 46,9%), ausência de invasão vascular macroscópica e de disseminação extra-hepática do tumor (30,1% vs. 30,0%), e estadio BCLC (estadio B: 18,1% vs. 16,8%; estadio C: 81,6% vs. 83,2%; estadio D: < 1% vs. 0%). A função hepática de acordo com o índice de Child-Pugh foi comparável entre os grupos de Nexavar® e placebo (A: 95% vs. 98%; B: 5% vs. 2%). Somente um paciente com disfunção hepática Child-Pugh C recebeu a medicação do estudo. Tratamentos prévios incluíram procedimentos de ressecção cirúrgica (19,1% vs. 20,5%), terapias locorregionais (incluindo ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol e quimioembolização transarterial; 38,8% vs. 40,6%), radioterapia (4,3% vs. 5,0%) e terapia sistêmica (3,0% vs. 5,0%).

O estudo foi interrompido após uma análise interina planejada de sobrevida global haver ultrapassado o limite de eficácia pré-especificada. Esta análise mostrou uma vantagem estatisticamente significativa de Nexavar® sobre o placebo para sobrevida global (HR: 0,69, p= 0,00058, veja tabela 1 e figura 1). Esta vantagem foi consistente em quase todos os subgrupos analisados. Nos fatores de estratificação pré-especificados (“performance status” por ECOG, presença ou ausência de invasão vascular macroscópica e/ou disseminação extra-hepática do tumor e região) o “hazard ratio” (HR) consistentemente favoreceu Nexavar® sobre o placebo. O tempo até a progressão do tumor (TTP, por revisão radiológica independente) foi significativamente maior no grupo Nexavar® (HR: 0,58, p=0,000007, veja tabela 1).

Tabela 1: Resultados de Eficácia do estudo 3 (estudo 100554) no carcinoma hepatocelular

*Estatisticamente significativa porque o valor de p foi inferior a 0,0077, limite de

O’Brien Fleming pré-especificado

Revisão radiológica independente

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global no estudo 3 (estudo 100554,

A segurança e eficácia de Nexavar® no tratamento de carcinoma de células renais avançado (CCR) foram estudadas nos dois estudos clínicos controlados randomizados a seguir.

Estudo 1 (11213) – foi um estudo Fase III em 903 pacientes, internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo. Os objetivos primários do estudo incluíram a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão (SLP). A taxa de resposta tumoral foi um objetivo secundário.

Os pacientes foram randomizados para receber Nexavar® 400 mg duas vezes ao dia (N = 451) ou placebo (N = 452). Ao início do estudo, as características demográficas e dos pacientes foram comparáveis em ambos os grupos de tratamento. Aproximadamente metade dos pacientes apresentou “performance status” por ECOG (“Eastern Cooperative Oncology Group”) de 0, e metade dos pacientes estava no grupo prognóstico de baixo risco do MSKCC (“Memorial Sloan Kettering Cancer Center”).

Numa análise interina de sobrevida, planejada ao início do estudo e baseada em 220 óbitos, houve uma melhora estimada de 39% da sobrevida global de pacientes que

receberam sorafenibe em comparação com o placebo. A estimativa de HR (“hazard ratio” - risco de morte com sorafenibe comparado com placebo) foi de 0,72 (IC 95%, 0,55 – 0,95; p = 0,018). O limiar de significância estatística para a análise intermediária foi p < 0,0005). A probabilidade de sobrevida em 1 ano foi estimada em 64,9% para o sorafenibe e 57,7% para o placebo, resultando em um NNT (número necessário para tratar) de 13,9.

A análise da SLP incluiu 769 pacientes randomizados para receber Nexavar® 400 mg duas vezes ao dia (N = 384) ou placebo (N = 385). A SLP foi avaliada por revisão radiológica independente mascarada usando critérios RECIST (“Response Evaluation Criteria in Solid Tumors”). A mediana de SLP foi o dobro para pacientes que receberam sorafenibe (167 dias) em comparação com os pacientes que receberam placebo (84 dias) (HR = 0,44; IC 95%: 0,35 – 0,55; p < 0,000001).

O efeito na SLP também foi explorado em vários subgrupos diferentes de pacientes. Os subgrupos incluíram idade acima ou abaixo de 65 anos, “performance status” por ECOG de 0 ou 1, categoria 1 do índice prognóstico do MSKCC, terapia prévia para doença metastática progressiva ou para doença em estadio mais precoce e tempo a partir do diagnóstico menor ou maior que 1,5 ano. O efeito de sorafenibe sobre a SLP foi consistente nestes subgrupos, inclusive para os pacientes que não receberam terapia anterior com IL-2 ou interferona (N = 137; 65 pacientes recebendo sorafenibe, 72 recebendo placebo), para os quais a SLP mediana foi de 172 dias para o sorafenibe, em comparação com 85 dias para o placebo (HR= 0,35; IC 95%: 0,19 – 0,63).

A melhor resposta tumoral global foi determinada por revisão radiológica feita pelo pesquisador de acordo com critérios RECIST. No grupo de sorafenibe, 1 paciente (0,2%) apresentou resposta completa, 43 pacientes (9,5%) apresentaram resposta parcial e 333 pacientes (73,8%) apresentaram doença estável. No grupo placebo, nenhum paciente (0%) apresentou resposta completa, 8 pacientes (1,8%) apresentaram resposta parcial e 239 pacientes (52,9%) apresentaram doença estável.

O tratamento com sorafenibe não resultou em deterioração geral dos sintomas específicos de câncer renal (FKSI-10) ou na qualidade de vida relacionada à saúde, em comparação com o placebo. Após 18 e 24 semanas de tratamento, mais pacientes que recebiam sorafenibe reportaram melhora do escore FKSI-10 total (55 e 44%, respectivamente) e do escore de bem-estar físico (“FACT-G PWB = Functional Assessment of Cancer Therapy – General version – Physical Well Being”) (57 e 47%, respectivamente) em comparação com o placebo (FKSI-10, 33 e 21%; e FACT-G PWB, 37 e 21%, respectivamente).

O maior tempo de tratamento com sorafenibe verificado no estudo 1 foi de 72 semanas.

Estudo 2 – foi um estudo Fase II, de descontinuação randomizada, que incluiu pacientes

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com neoplasias malignas metastáticas, incluindo o carcinoma de células renais. O objetivo primário deste estudo foi a porcentagem de pacientes randomizados (N = 65), que permaneceram sem progressão após 24 semanas. Os pacientes randomizados para sorafenibe apresentaram SLP mediana significativamente mais prolongada (163 dias) que os pacientes randomizados para placebo (41 dias; valor de p = 0,0001; HR 0,29). A taxa de SLP foi significativamente mais alta no grupo de sorafenibe (50%) que no placebo (18%) (p = 0,0077).

O maior tempo de tratamento com sorafenibe verificado no estudo 2 foi de 155 semanas.

O estudo 4 (14295) foi um estudo fase III, internacional, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo, em 417 pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado (CTD) localmente avançado ou metastático, refratário a iodo radioativo (RAI).

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos secundários incluíram a sobrevida global (SG), a taxa de resposta tumoral e a duração da resposta. Os pacientes que apresentaram progressão foram autorizados a receber Nexavar® em esquema aberto. Não foi permitido tratamento concomitante com iodo radioativo.

O estudo de fase III (14295) recrutou pacientes com CTD histologicamente comprovado, localmente avançado ou metastático, refratário ao tratamento com iodo radioativo que tinham progredido de acordo com RECIST nos 14 meses anteriores ao recrutamento. CTD refratário a iodo radioativo foi definido como presença de uma lesão não captante de iodo em um scan com iodo radioativo, ou utilização de doses radioativas > 600 mCi de iodo radioativo, ou progressão após tratamento com iodo radioativo dentro de 16 meses após o início do recrutamento ou após dois tratamentos com iodo radioativo separados por intervalos de 16 meses.

As características demográficas e dos pacientes no período basal foram bem balanceadas entre os dois grupos de tratamento. Oitenta e seis por cento (86%) dos pacientes apresentavam metástases nos pulmões, 51% nos linfonodos e 27% nos ossos. Quase todos os pacientes haviam sido submetidos à tireoidectomia (99,5%) e haviam recebido radioatividade cumulativa mediana de aproximadamente 400 mCi. A maioria dos pacientes tinha carcinoma papilífero (56,8%), seguido por carcinoma folicular (25,4%) e carcinoma pouco diferenciado (9,6%). Os pacientes incluídos no estudo apresentaram “performance status” ECOG 0,1,2 sendo que aproximadamente 60% dos pacientes apresentaram “performance status” ECOG 0.

O conjunto completo para análise incluiu 207 pacientes randomizados para Nexavar® 400 mg duas vezes ao dia e 210 pacientes randomizados para placebo. A SLP foi avaliada por revisão radiológica independente, cega, com base nos critérios RECIST. A mediana do tempo de SLP foi de 329 dias (10,8 meses) no grupo Nexavar® comparada a 175 dias (5,8 meses) no grupo placebo. O risco relativo para a SLP (progressão da doença ou morte) foi reduzido em aproximadamente 41% nos pacientes que receberam sorafenibe em comparação com os indivíduos que receberam placebo (relação de risco [“Hazard Ratio” (HR)] = 0,587, Intervalo de confiança (IC) 95%: 0,454; 0,758; p unilateral <0,0001). (Tabela 2, Figura 2)

Não houve diferença estatística significamente na sobrevida global entre os grupos de tratamento (a HR foi 0,884, IC 95%: 0,633; 1,236, valor p unilateral de 0,236, Tabela 2) na análise da sobrevida global realizada 9 meses após a data de corte da análise final de SLP. A SG mediana não foi alcançada no braço sorafenibe e foi de 36,5 meses no braço placebo. Cento e cinquenta e sete (75%) pacientes randomizados para placebo e 61 (30%) randomizados para Nexavar® receberam Nexavar® em esquema aberto. A duração mediana da terapia no período duplo cego foi de 46 semanas (faixa 0,3 – 135) para pacientes recebendo sorafenibe e 28 semanas (faixa 1,7 – 132) para pacientes recebendo placebo. Não foi observada resposta completa (RC) de acordo com RECIST. A taxa de resposta global (RC + resposta parcial (RP)), por avaliação radiológica independente, foi mais alta no grupo de Nexavar® (24 pacientes, 12,2%) do que no grupo placebo (um paciente, 0,5%), p unilateral <0,0001. A duração mediana da resposta foi de 309 dias (IC 95%: 226, 505 dias) entre os pacientes que receberam Nexavar® e apresentaram RP.

Uma análise de subgrupo “post-hoc” sobre o tamanho máximo do tumor mostrou um efeito do tratamento para sobrevida livre de progressão favorecendo o sorafenibe com relação ao placebo para pacientes com tamanho máximo de tumor de 1,5 cm ou maior (HR 0,54; IC 95%: 0,41 – 0,71), enquanto um efeito numericamente menor foi relatado em pacientes com tamanho máximo de tumor menor que 1,5 cm (HR 0,87; IC 95%: 0,40 – 1,89).

Uma análise de subgrupo “post-hoc” sobre os sintomas iniciais (“baseline”) do carcinoma de tireoide mostrou um efeito do tratamento para sobrevida livre de progressão favorecendo o sorafenibe com relação ao placebo para pacientes sintomáticos e assintomáticos. O HR da sobrevida livre de progressão foi de 0,39 (IC 95%: 0,21 – 0,72) para pacientes com sintomas inciais (“baseline”) e de 0,60 (IC 95%: 0,45 – 0,81) para pacientes sem sintomas inciais (“baseline”).

NA = Não alcançado IC = Intervalo de confiança, HR = “Hazard Ratio” (Nexavar® sobre placebo)

*Revisão radiológica independente

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão (SLP) em carcinoma de tireoide no estudo 4 (Conjunto completo para análise)

3. características farmacológicas

O cetoconazol (400 mg), um potente inibidor do CYP3A4, administrado uma vez ao dia durante 7 dias a voluntários sadios do sexo masculino, não alterou a AUC média de uma dose única de 50 mg de sorafenibe. Portanto, interações farmacocinéticas clínicas do sorafenibe com inibidores do CYP3A4 são improváveis.

As atividades dos CYP1A2 e CYP3A4 não foram alteradas após tratamento de cultura de hepatócitos humanos com sorafenibe, indicando que é improvável que o sorafenibe seja um indutor do CYP1A2 e CYP3A4.

A administração clínica concomitante contínua de sorafenibe e rifampicina resultou em uma redução média de 37% da AUC do sorafenibe. Outros indutores da atividade do CYP3A4 (p. ex., Hypericum perforatum , também conhecida como Erva de São João, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona) também podem aumentar o metabolismo do sorafenibe e, portanto, diminuir a sua concentração.

Em estudos clínicos, administrou-se sorafenibe em combinação com uma série de outros agentes antineoplásicos, em seus regimes de dose comumente utilizados, incluindo gencitabina, cisplatina, oxaliplatina, paclitaxel, carboplatina, capecitabina, doxorrubicina, docetaxel, irinotecano e ciclofosfamida. O sorafenibe não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da gencitabina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou ciclofosfamida.

paclitaxel / carboplatina – A administração de paclitaxel (225 mg/m2) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (< 400 mg duas vezes ao dia), administrados com uma pausa de 3 dias na administração de sorafenibe em torno da administração de paclitaxel / carboplatina, não resultou em efeito significante na farmacocinética do paclitaxel.

A coadministração de paclitaxel (225 mg/m2, uma vez a cada 3 semanas) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (400 mg duas vezes ao dia, sem pausa na administração de sorafenibe) resultou em um aumento de 47% da exposição ao sorafenibe, 29% da exposição ao paclitaxel e 50% da exposição ao 6-OH paclitaxel. A farmacocinética da carboplatina não foi afetada.

Esses dados indicam que não é necessário ajuste de dose quando paclitaxel e carboplatina são coadministrados com sorafenibe com pausa de 3 dias na administração de sorafenibe. A relevância clínica do aumento da exposição ao sorafenibe e ao paclitaxel, após a coadministração sem pausa na administração de sorafenibe é desconhecida.

capecitabina – A coadministração de capecitabina (750 – 1.050 mg/m2, duas vezes ao dia, dias 1 – 14 a cada 21 dias) e sorafenibe (200 ou 400 mg duas vezes ao dia, administração contínua ininterrupta) não resultou em alteração significativa da exposição ao sorafenibe, mas em um aumento de 15 – 50% da exposição à capecitabina e em um aumento de 0 – 52% da exposição à 5-FU. A relevância clínica deste aumento leve a moderado na exposição à capecitabina e ao 5-FU quando coadministrados com sorafenibe é desconhecida.

doxorrubicina / irinotecano – O tratamento concomitante com sorafenibe resultou em aumento de 21% na AUC da doxorrubicina. Quando se administrou com irinotecano, cujo metabólito ativo SN-38 segue sendo metabolizado pela via UGT1A1, produziu-se aumento de 67 – 120% da AUC do SN-38 e aumento de 26 – 42% da AUC do irinotecano. Não se conhece a relevância clínica desses resultados (veja “Advertências e Precauções”).

docetaxel – A coadministração de sorafenibe (200 mg duas vezes/dia ou 400 mg duas vezes/dia, administrados do 2° ao 19° dias de cada ciclo de 21 dias) e docetaxel (75 ou 100 mg/m2, administrado uma vez a cada 21 dias) com uma pausa de 3 dias em torno da administração de docetaxel resultou em um aumento de 36–80% na AUC de docetaxel e de 16–32% na Cmáx de docetaxel. Recomenda-se cautela ao administrar sorafenibe com docetaxel (veja “Advertências e Precauções”).

neomicina – A coadministração de neomicina, um agente antimicrobiano não sistêmico, utilizado na erradicação da flora gastrintestinal, interfere com a reciclagem entêro-hepática do sorafenibe (veja “Características Farmacológicas – Metabolismo e Eliminação”) resultando na diminuição da exposição a esse fármaco. Em voluntários

sadios, tratados com neomicina por 5 dias, a biodisponibilidade média do sorafenibe diminuiu em 54%. A relevância clínica desses achados é desconhecida. Efeitos de outros antibióticos não foram estudados, mas provavelmente dependerão da capacidade do antibiótico em diminuir a atividade da glicuronidase.

Estudos de toxicidade com doses repetidas revelaram alterações leves a moderadas (degenerações e regenerações) em vários órgãos.

Após administração repetida a cães jovens e em crescimento, foram observados efeitos nos ossos e dentes. As alterações consistiram de espessamento irregular das epífises femurais, com uma dose diária de sorafenibe de 600 mg/m2 de superfície corporal (equivalente a 1,2 vezes a dose terapêutica recomendada de 500 mg/m2 de superfície corporal); hipocelularidade da medula óssea próxima das epífises alteradas, com a dose de 200 mg/m2/dia; e alterações da composição da dentina, com 600 mg/m2/dia. Não foram induzidos efeitos semelhantes em cães adultos.

Efeitos genotóxicos positivos foram obtidos para o sorafenibe em um ensaio in vitro de clastogenicidade (aberrações cromossômicas) em células de mamíferos (ovário de hamster chinês) na presença de ativação metabólica. Uma substância intermediária no processo de fabricação, que também está presente no fármaco final (< 0,15%), foi positiva para mutagênese em um ensaio bacteriano in vitro (teste de Ames). O sorafenibe não foi genotóxico no teste de Ames (o material continha 0,34% da substância intermediária) e em um ensaio in vivo com micronúcleos de camundongo.

O sorafenibe mostrou-se embriotóxico e teratogênico quando administrado a ratos e coelhos. Os efeitos observados incluíram reduções nos pesos corporais materno e fetal, aumento do número de reabsorções fetais e aumento do número de malformações externas e viscerais. Os desfechos adversos para o feto foram observados com uma dose oral de 6 mg/m2/dia em ratos e 36 mg/m2/dia em coelhos (veja “Advertências e Precauções”).

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com sorafenibe.

Não foram realizados estudos específicos com sorafenibe em animais para avaliar o efeito na fertilidade. Entretanto, pode-se esperar um efeito adverso sobre a fertilidade masculina e feminina, pois os estudos com doses repetidas em animais mostraram alterações nos órgãos reprodutores de machos e fêmeas.

- Complicações na cicatrização de feridas – Não foram realizados estudos formais sobre o efeito de sorafenibe na cicatrização de feridas. Em pacientes submetidos a intervenções cirúrgicas de grande porte, recomenda-se interrupção temporária do tratamento com sorafenibe como medida de precaução. A experiência clínica em relação ao intervalo de tempo para reiniciar o tratamento após intervenção cirúrgica de grande porte é limitada. Portanto, a decisão de reiniciar o tratamento com sorafenibe nessa situação deve basear-se no julgamento clínico da cicatrização adequada da ferida.

- Isquemia cardíaca e/ou infarto – A incidência de isquemia cardíaca ou infarto de miocárdio, surgidos durante o tratamento no estudo 11213, foi maior no grupo que recebeu sorafenibe (4,9%) comparado com o grupo placebo (0,4%). A incidência

- Prolongamento do intervalo QT – Nexavar ® 

- Insuficiência hepática – Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C )

- Supressão de TSH em carcinoma de tireoide diferenciado (CTD)

Nos estudos clínicos de CTD, foram observados aumentos nos níveis de TSH acima de 0,5 mU/L entre os pacientes que utilizavam Nexavar®. Ao se utilizar Nexavar® em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado, é recomendado acompanhamento cuidadoso dos níveis de TSH.

- Carcinoma de tireoide diferenciado

> Interação medicamentosa

> Gravidez e lactação

- Gravidez – Não existem estudos adequados e bem controlados realizados com mulheres grávidas que estivessem utilizando sorafenibe. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações. Demonstrou-se que sorafenibe e seus metabólitos atravessam a barreira placentária em ratas e presume-se que sorafenibe iniba a angiogênese no feto.

A gravidez deve ser evitada durante o tratamento com Nexavar®. Mulheres em idade fértil devem tomar conhecimento do risco potencial para o feto, que inclui malformação grave (teratogenicidade), desenvolvimento insuficiente e morte fetal (embriotoxici­dade).

Categoria D – “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.”

- Lactação – Não se sabe se sorafenibe é excretado no leite humano. Em animais, sorafenibe e/ou seus metabólitos foram excretados no leite. Considerando-se que muitos fármacos são excretados no leite humano e que os efeitos de sorafenibe não foram estudados em crianças, a mulher deve interromper a amamentação durante o tratamento com sorafenibe.

- Fertilidade – Os resultados de estudos em animais indicam que sorafenibe pode prejudicar a fertilidade masculina e feminina (veja “Dados de Segurança Pré-Clínicos”).

> Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre o efeito de sorafenibe na capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas. Não há evidência de que sorafenibe afete a habilidade de dirigir ou de operar máquinas.

6. interações medicamentosas

- Indutores do CYP3A4 – A administração concomitante contínua de sorafenibe e rifampicina reduziu a AUC de sorafenibe em 37%, em média. Outros indutores da atividade do CYP3A4 (por exemplo, Hypericum perforatum , conhecido como Erva de São João, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona) também podem aumentar o metabolismo do sorafenibe e consequentemente reduzir suas concentrações.

- Inibidores do CYP3A4 – O cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, administrado uma vez ao dia durante 7 dias a voluntários sadios do sexo masculino, não alterou a AUC média de uma dose única de 50 mg de sorafenibe. Portanto, as interações farmacocinéticas clínicas de sorafenibe com os inibidores de CYP3A4 são improváveis.

- Substratos seletivos de isoformas CYP – A administração concomitante de midazolam, dextrometorfano e omeprazol, substratos dos citocromos CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19 respectivamente, após 4 semanas de administração de sorafenibe, não alterou a exposição a esses agentes, indicando que o sorafenibe não inibe nem induz as isoenzimas do citocromo P450. Em um estudo clínico separado, a administração concomitante de sorafenibe e paclitaxel resultou em um aumento, ao invés de diminuição, da exposição ao 6-OH paclitaxel, metabólito ativo do paclitaxel formado pelo CYP2C8. Esses dados sugerem que o sorafenibe pode não ser um inibidor in vivo do CYP2C8. Em outro estudo clínico, a administração concomitante de sorafenibe e ciclofosfamida resultou em uma pequena diminuição na exposição à ciclofosfamida, mas não diminuiu a exposição sistêmica à 4-OH ciclofosfamida, metabólito ativo da ciclofosfamida formado principalmente pelo CYP2B6. Esses dados sugerem que o sorafenibe pode não ser um inibidor in vivo do CYP2B6.

- Substratos da proteína transportadora gp-P (glicoproteína-P)

O sorafenibe demonstrou inibir a proteína transportadora glicoproteína-P (gp-P) in vitro. O aumento das concentrações plasmáticas dos substratos de gp-P, como a digoxina, não pode ser excluído com o tratamento concomitante com sorafenibe.

- Combinação com outros agentes antineoplásicos

Em estudos clínicos, administrou-se sorafenibe em combinação com uma série de outros agentes antineoplásicos nas suas posologias habituais, incluindo gencitabina, cisplatina, oxaliplatina, paclitaxel, carboplatina, capecitabina, doxorrubicina, docetaxel, irinotecano e ciclofosfamida. O sorafenibe não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da gencitabina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou ciclofosfamida.

- paclitaxel / carboplatina – A administração de paclitaxel (225 mg/m2) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (< 400 mg duas vezes ao dia), administrados com uma pausa de 3 dias na administração de sorafenibe para administração de paclitaxel / carboplatina, não resultou em efeito significativo na farmacocinética do paclitaxel.

A coadministração de paclitaxel (225 mg/m2, uma vez a cada 3 semanas) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (400 mg duas vezes ao dia, sem pausa na administração de sorafenibe) resultou em um aumento de 47% da exposição ao sorafenibe, 29% da exposição ao paclitaxel e 50% da exposição ao 6-OH paclitaxel. A farmacocinética da carboplatina não foi afetada.

Esses dados indicam que não é necessário ajuste de dose quando paclitaxel e carboplatina são coadministrados com sorafenibe com pausa de 3 dias na administração de sorafenibe. A relevância clínica do aumento da exposição ao sorafenibe e paclitaxel, após a coadministração sem pausa de sorafenibe é desconhecida.

- capecitabina – A coadministração de capecitabina (750 – 1.050 mg/m2, duas vezes ao dia, dias 1 – 14 a cada 21 dias) e sorafenibe (200 ou 400 mg duas vezes ao dia, administração contínua ininterrupta) não resultou em alteração significativa na exposição ao sorafenibe, mas em um aumento de 15 – 50% na exposição da capecitabina e um aumento de 0 – 52% na exposição ao 5-FU. A relevância clínica deste aumento leve a moderado na exposição da capecitabina e 5-FU quando coadministrados com sorafenibe é desconhecida.

- doxorrubicina / irinotecano –

- docetaxel – A coadministração de sorafenibe (200 mg duas vezes/dia ou 400 mg duas vezes/dia, administrados do 2° ao 19° dias de cada ciclo de 21 dias) e de docetaxel (75 ou 100 mg/m2, administrado uma vez a cada 21 dias) com uma pausa de 3 dias em torno da administração de docetaxel resultou em um aumento de 36–80% na AUC de docetaxel e de 16–32% na C máx 

- Combinação com antibióticos

neomicina – A coadministração de neomicina, um agente antimicrobiano não sistêmico, utilizado na erradicação da flora gastrintestinal, interfere na reciclagem entêro-hepática do sorafenibe (veja “Farmacocinética – Metabolismo e Eliminação”) resultando na diminuição da exposição a esse medicamento. Em voluntários sadios, tratados com neomicina por 5 dias, a biodisponibilidade média do sorafenibe diminuiu em 54%. A relevância clínica desses achados é desconhecida. Não foram estudados os efeitos de outros antibióticos, mas

provavelmente dependerão da capacidade do antibiótico em diminuir a atividade da glicuronidase.

- Combinação com inibidores da bomba de prótons

omeprazol – A coadministração de omeprazol não tem impacto na farmacocinética do sorafenibe. Não é necessário ajustar a dose do sorafenibe.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

8. posologia e modo de usar

9. reações adversas

Os dados descritos nesta seção refletem a exposição ao Nexavar® de 955 pacientes com carcinoma hepatocelular (n=297), carcinoma celular renal avançado (n=451) ou carcinoma de tireoide (n=207) que participaram de estudos controlados com placebo.

Os eventos adversos mais comuns, que foram considerados relacionados ao Nexavar® nos pacientes com CCR, CHC ou carcinoma de tireoide são fadiga, perda de peso, reação cutânea mão-pé, alopecia, diarreia, anorexia, náusea, dor abdominal, hipertensão, infecção e hemorragia.

A tabela 6 mostra a porcentagem de pacientes com CHC que apresentaram eventos adversos, relatados em pelo menos 10% dos pacientes e a uma taxa maior no grupo de Nexavar® do que no grupo placebo no estudo 100554. Eventos adversos classificados como Grau 3 CTCAE (“Common Terminology Criteria for Adverse Events”), foram relatados em 39% dos pacientes que receberam Nexavar®, comparados a 24% dos pacientes que receberam placebo. Eventos

adversos de Grau 4 (CTCAE) foram relatados em 6% dos pacientes que receberam Nexavar®, comparados a 8% dos pacientes que receberam placebo.

Tabela 6 – Eventos adversos relatados em pelo menos 10% dos pacientes e a uma taxa superior no grupo de Nexavar ® em relação ao grupo placebo – Estudo 100554 (CHC)

* No estudo 100554 (CHC), a taxa de ascite foi similar em ambos os grupos, Nexavar® e placebo.

Foi relatada hipertensão em 9% dos pacientes que receberam Nexavar® e 4% daqueles que receberam placebo. Hipertensão de Grau 3 CTCAE foi relatada em

4% dos pacientes que receberam Nexavar® e 1% dos pacientes que receberam

placebo. Não foram relatados eventos grau 4 CTCAE em nenhum paciente de ambos os grupos.

Hemorragias/san­gramentos foram relatados em 20% dos pacientes que receberam placebo e 18% daqueles que receberam Nexavar®. As taxas de sangramento Graus 3 e 4 CTCAE foram também mais altas no grupo placebo (Grau 3 CTCAE em 5% no grupo placebo e 3% no grupo que recebeu Nexavar® e Grau 4 CTCAE em 4% no grupo placebo e 2% no grupo que recebeu Nexavar®). Foram relatados sangramentos de varizes esofágicas em 4% dos pacientes que receberam placebo e 2,4% dos que receberam Nexavar®.

Foi relatada insuficiência renal em 2,6% dos pacientes que receberam placebo e em 0,3% daqueles que receberam Nexavar®.

A Tabela 7 mostra a porcentagem de pacientes com CCR que apresentaram eventos adversos relatados em pelo menos 10% dos pacientes e a uma taxa mais alta no grupo que recebeu Nexavar® do que no grupo que recebeu placebo no estudo 11213. Eventos adversos de Grau 3 CTCAE foram relatados em 31% dos pacientes que receberam Nexavar® comparados com 22% dos pacientes que receberam placebo. Eventos adversos de Grau 4 CTCAE foram relatados em 7% dos pacientes que receberam Nexavar® comparados aos 6% dos pacientes que receberam placebo.

Tabela 7: Eventos adversos decorrentes do tratamento relatados em pelo menos

10% de pacientes que receberam Nexavar ® - estudo 11213 (CCR)

Adicionalmente, os seguintes eventos adversos clinicamente significativos foram relatados de modo infrequente durante os estudos clínicos de Nexavar ® : ataque isquêmico transitório, arritmia e tromboembolismo. Para esses eventos não se estabeleceu uma relação causal com Nexavar®.

Dois estudos controlados por placebo, randomizados, comparando eficácia e segurança do sorafenibe em combinação com quimioterapias baseadas em combinação de platina com outro agente (carboplatina/pa­clitaxel e separadamente gencitabina/cis­platina) versus a respectiva quimioterapia baseada em combinações com platina apenas como primeira linha de tratamento para pacientes com carcinoma avançado de pulmão de células não pequenas (NSCLC) não atingiram o objetivo primário de melhora da sobrevida global. Eventos de segurança foram geralmente consistentes com aqueles previamente relatados. Entretanto, em ambos os estudos, foi observada mortalidade mais alta no subgrupo de pacientes com carcinoma espinocelular de pulmão que receberam sorafenibe e quimioterapias baseadas em combinações com platina versus aqueles que receberam quimioterapia baseada em combinações com platina apenas (paclitaxel/car­boplatina: HR 1,81; IC 95% 1,19–2,74; gencitabina/cis­platina: HR 1,22; IC 95% 0,82 – 1,80). Não foi encontrada uma causa definitiva para os achados.

A segurança também foi avaliada em um conjunto constituído por 638 pacientes que receberam Nexavar® em estudos Fase II, incluindo 202 pacientes com carcinoma de células renais, 137 pacientes com carcinoma hepatocelular e 299 pacientes com outros cânceres. Os eventos adversos mais comuns relacionados ao fármaco e relatados em pacientes que receberam Nexavar® nesses estudos foram rash (38%), diarreia (37%), reação palmo-plantar (35%) e fadiga (33%). As respectivas taxas de eventos adversos Grau 3 e 4 CTC (“Common Toxicity Criteria of National Cancer Institute – v 2.0”) relacionados ao fármaco, em pacientes que receberam Nexavar®, foram 37% e 3%, respectivamente.

Experiência pós-comercialização

estimar com certeza a frequência dessas reações ou estabelecer relação causal com a exposição ao medicamento.

Dermatologia: dermatite de “recall” induzida por radiação (“radiation recall dermatitis"), síndrome de Stevens-Johnson, vasculite leucocitoclástica, necrólise epidérmica tóxica*

Hipersensibili­dade: angioedema

Musculoesquelé­ticos: rabdomiólise

Respiratório: eventos do tipo doença pulmonar intersticial (que podem ser potencialmente fatais ou fatais)

Alterações em exames laboratoriais nos pacientes com CCR (estudo 11213) Elevações nos níveis de lipase e amilase foram relatadas com muita frequência. No estudo 11213 ocorreram elevações de lipase de graus 3 ou 4 CTCAE em 12% dos pacientes no grupo que recebeu sorafenibe, em comparação com 7% dos pacientes no grupo placebo. Foram relatadas elevações da amilase de graus 3 ou 4 CTCAE em 1% dos pacientes no grupo que recebeu sorafenibe, em comparação com 3% dos pacientes no grupo placebo. No estudo 1 observou-se pancreatite clínica (grau 4 CTCAE) em 2 dos 451 pacientes que receberam sorafenibe e em 1 dos 451 pacientes (grau 2 CTCAE) no grupo de placebo.

A hipofosfatemia foi um achado laboratorial comum, observada em 45% dos pacientes que receberam sorafenibe comparado com 11% dos pacientes que receberam placebo. Hipofosfatemia grau 3 CTCAE (1–2 mg/dL) ocorreu em 13% dos pacientes que receberam sorafenibe e 3% dos pacientes do grupo placebo. Não foram relatados casos de hipofosfatemia grau 4 CTCAE (<1 mg/dL) em pacientes que receberam sorafenibe ou do grupo placebo. A etiologia da hipofosfatemia associada ao sorafenibe não é conhecida.

Foi relatada linfopenia graus 3 ou 4 CTCAE em 13% dos pacientes que receberam sorafenibe e 7% dos pacientes que receberam placebo, neutropenia em 5% dos pacientes que receberam sorafenibe e 2% dos pacientes que receberam placebo, anemia em 2% dos pacientes que receberam sorafenibe e 4% dos pacientes que receberam placebo e trombocitopenia em 1% dos pacientes que receberam sorafenibe e 0% dos pacientes que receberam placebo.

Foi relatada hipocalcemia em 12% dos pacientes que receberam sorafenibe comparado com 7,5% nos pacientes do grupo placebo. A maioria dos relatos foi de baixo grau (graus 1 e 2 CTCAE). Hipocalcemia grau 3 CTCAE (6,0 – 7,0 mg/dL)

Z B X í A \

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X^R^Z ocorreu em 1,1% dos pacientes que receberam sorafenibe e em 0,2% dos pacientes do grupo placebo. Hipocalcemia grau 4 CTCAE (< 6,0 mg/dL) ocorreu em 1,1% dos pacientes que receberam sorafenibe e em 0,5% dos pacientes do grupo placebo. A etiologia da hipocalcemia associada ao sorafenibe não é conhecida.

Foi relatada hipocalemia em 5,4% dos pacientes que receberam sorafenibe comparado com 0,7% dos pacientes que receberam placebo. A maioria dos relatos de hipocalemia foram de baixo grau (grau 1 CTCAE). Hipocalemia de grau 3 CTCAE ocorreu em 1,3% dos pacientes que receberam sorafenibe e 0,2% dos pacientes no grupo placebo. Não houve relatos de hipocalemia grau 4.

Alterações em exames laboratoriais nos pacientes com CHC (estudo 100554) Observaram-se elevações nos níveis de lipase em 40% dos pacientes que receberam Nexavar® comparados com 37% dos pacientes no grupo placebo. Essas elevações foram de graus 3 ou 4 CTCAE em 9% dos pacientes em cada grupo. Observaram-se elevações da amilase em 34% dos pacientes que receberam Nexavar® comparados com 29% dos pacientes no grupo placebo. Foram relatadas elevações da amilase de graus 3 ou 4 CTCAE em 2% dos pacientes de cada grupo. Muitas das elevações de lipase e amilase foram transitórias e na maioria dos casos não foi interrompido o tratamento com Nexavar®. Relatou-se pancreatite clínica em 1 dos 297 pacientes que receberam Nexavar® (grau 2 CTCAE).

A hipofosfatemia foi um achado laboratorial comum, observada em 35% dos pacientes que receberam Nexavar® comparado com 11% dos pacientes que receberam placebo. Hipofosfatemia grau 3 CTCAE (1–2 mg/dL) ocorreu em 11% dos pacientes que receberam Nexavar® e 2% dos pacientes do grupo placebo. Houve um caso de hipofosfatemia grau 4 CTCAE (<1 mg/dL) relatado no grupo placebo. A etiologia da hipofosfatemia associada ao Nexavar® não é conhecida. Elevações nos testes de função hepática foram comparáveis entre os 2 braços do estudo. Foram observados níveis elevados de aspartato aminotransferase (AST) em 94% dos pacientes que receberam Nexavar® e 91% dos pacientes que receberam placebo. Elevações de AST graus 3 ou 4 CTCAE foram relatadas em 16% dos pacientes que receberam Nexavar® e 17% dos pacientes no grupo placebo.

Elevações de alanina aminotrasferase (ALT) foram observadas em 69% dos pacientes que receberam Nexavar® e 68% dos pacientes que receberam placebo. Elevações de ALT graus 3 ou 4 CTCAE foram relatadas em 3% dos pacientes que receberam Nexavar® e 8% dos pacientes que receberam placebo. Foram observados níveis elevados de bilirrubina em 47% dos pacientes que receberam Nexavar® e 45% dos pacientes que receberam placebo. Elevações de bilirrubina graus 3 ou 4 CTCAE foram relatadas em 10% dos pacientes que receberam Nexavar® e 11% dos pacientes que receberam placebo. Hipoalbuminemia foi observada em 59% dos pacientes que receberam Nexavar® e 47% dos pacientes que receberam placebo. Hipoalbuminemia de graus 3 ou 4 CTCAE não foi observada em nenhum dos grupos.

Elevações de fosfatase alcalina foram observadas em 82,2% dos pacientes que receberam Nexavar® e 82,5% dos pacientes que receberam placebo. Elevações de fosfatase alcalina grau 3 CTCAE foram relatadas em 6,2% dos pacientes que receberam Nexavar® e 8,2% dos pacientes que receberam placebo. Elevação de fosfatase alcalina grau 4 CTCAE não foi observada em nenhum dos grupos.

Elevações de RNI foram observadas em 42% dos pacientes que receberam Nexavar® e 34% dos pacientes que receberam placebo. Elevações de RNI grau 3 CTCAE foram relatadas em 4% dos pacientes que receberam Nexavar® e 2% dos pacientes que receberam placebo. Não houve elevação de RNI grau 4 CTCAE em nenhum dos grupos.

Linfopenia foi observada em 47% dos pacientes que receberam Nexavar® e 42% dos pacientes que receberam placebo. Linfopenia de graus 3 ou 4 CTCAE foi relatada em 6% dos pacientes em cada grupo. Neutropenia foi observada em 11% dos pacientes que receberam Nexavar® e 14% dos pacientes que receberam placebo. Neutropenia de graus 3 ou 4 CTCAE foi relatada em 1% de pacientes em cada grupo.

Anemia foi observada em 59% dos pacientes que receberam Nexavar® e 64% dos pacientes que receberam placebo. Anemia de graus 3 ou 4 CTCAE foi relatada em 3% dos pacientes em cada grupo.

Trombocitopenia foi observada em 46% dos pacientes que receberam Nexavar® e 41% dos pacientes que receberam placebo. Trombocitopenia de graus 3 ou 4 CTCAE foi relatada em 4% dos pacientes que receberam Nexavar® e em menos de 1% dos pacientes que receberam placebo.

Foi relatada hipocalcemia em 26,5% dos pacientes que receberam sorafenibe comparado com 14,8% nos pacientes do grupo placebo. A maioria dos relatos foi de baixo grau (graus 1 e 2 CTCAE). Hipocalcemia grau 3 CTCAE (6,0 – 7,0 mg/dL) ocorreu em 1,8% dos pacientes que receberam sorafenibe e em 1,1% dos pacientes do grupo placebo. Hipocalcemia grau 4 CTCAE (< 6,0 mg/dL) ocorreu em 0,4% dos pacientes que receberam sorafenibe e em 0% dos pacientes do grupo placebo. A etiologia da hipocalcemia associada ao sorafenibe não é conhecida.

Foi relatada hipocalemia em 9,4% dos pacientes que receberam sorafenibe comparado com 5,9% dos pacientes do grupo placebo. A maioria dos relatos de hipocalemia foram de grau baixo (grau 1 CTCAE). Hipocalemia de grau 3 CTCAE ocorreu em 0,3% dos pacientes que receberam sorafenibe e 0,7% dos pacientes do grupo placebo. Não houve relatos de hipocalemia grau 4.

Alterações em exames laboratoriais nos pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado

Foi relatada hipocalcemia em 35,7% dos pacientes que receberam sorafenibe em comparação com 11,0% dos pacientes do grupo placebo. A maioria dos relatos de hipocalcemia foi de grau baixo. Hipocalcemia grau 3 CTCAE ocorreu em 6,8% dos pacientes que receberam sorafenibe e em 1,9% dos pacientes do grupo

placebo, e hipocalcemia grau 4 CTCAE ocorreu em 3,4% dos pacientes que receberam sorafenibe e em 1,0% dos pacientes do grupo placebo.

Na tabela 9 encontram-se outras alterações laboratoriais clinicamente relevantes observadas no estudo

Tabela 9: Alterações em exames laboratoriais decorrentes do tratamento, relatadas em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado, no período duplo-cego

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 3.0

A etiologia da hipofosfatemia associada a Nexavar® é desconhecida

“Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.”

10. superdose

Não existe tratamento específico em caso de superdose de sorafenibe. A dose mais alta de sorafenibe estudada clinicamente foi de 800 mg duas vezes ao dia. As reações adversas observadas com essa dose foram principalmente diarreia e reações

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dermatológicas. Na suspeita de superdose deve-se interromper a administração de sorafenibe e instaurar tratamento de suporte.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

MS –1.7056.0029

Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura

CRF-SP n° 16532

Fabricado por:

Bayer AG

Leverkusen – Alemanha

ou

Bayer HealthCare Ma nufacturing S.R.L.

Garbagnate -Itália

Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1.100

04779–900 – Socorro – São Paulo – SP

C.N.P.J. n° 18.459.628/0001–15

SAC 0800 7021241

Venda sob prescrição médica

VE0221-CCDS21

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 12/05/2021.

Histórico de Alteração da Bula

Clinical Study Report A57578 Thyroid Jun 2013/ A Double-Blind, Randomized Phase III Study Evaluating the Efficacy and Safety of Sorafenib Compared to Placebo in Locally Advanced/Metastatic Radioactive Iodine (RAI)-Refractory Differentiated Thyroid Cancer (DTC/ 14295.

Nexavar® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade grave conhecida ao sorafenibe ou a qualquer um dos excipientes.