NESINA COSMED INDUSTRIA DE COSMETICOS E MEDICAMENTOS S.A. - bula do profissional da saúde

Indústria de Cosméticos e Medicamentos S/A.

Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.

Comprimido revestido 12,5 mg e 25 mg

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

Nesina® alogliptina

Comprimidos revestidos de 12,5 mg: embalagens com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 25 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

Cada comprimido revestido contém: benzoato de alogliptina..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............ 17 mg

(equivalente a 12,5 mg de alogliptina)

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. O revestimento dos comprimidos contém: hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e macrogol.

benzoato de alogliptina..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............ 34 mg

(equivalente a 25 mg de alogliptina)

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. O revestimento dos comprimidos contém: hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e macrogol.

NESINA é indicado como adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 em vários cenários clínicos (vide RESULTADOS DE EFICÁCIA).

NESINA não deve ser utilizado para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética, pois não será eficaz nestas situações.

2. resultados de eficácia

NESINA foi estudado como monoterapia e em combinação com metformina, sulfonilureia, tiazolidinediona (isoladamente ou em combinação com metformina ou sulfonilureia) ou insulina (isoladamente ou em combinação com metformina).

Um total de 8673 pacientes com diabetes tipo 2 foi randomizado em 10 estudos clínicos de segurança e eficácia, duplo-cegos, controlados por placebo ou ativo, realizados para avaliação dos efeitos de NESINA no controle glicêmico. A distribuição racial dos pacientes expostos à medicação do estudo era: 68% caucasianos, 15% asiáticos, 7% negros e 9% outros grupos raciais. A distribuição étnica era 30% hispânicos. Os pacientes tinham idade média de 55 anos (variação de 21 a 80 anos).

Em pacientes com diabetes tipo 2, o tratamento com NESINA produziu reduções clinicamente e estatisticamente significativas nos níveis de hemoglobina glicada (HbA1c) em comparação ao placebo. Como é comum para os estudos envolvendo tratamento de diabetes tipo 2, a média de redução da A1C com NESINA parece ser relacionada aos níveis de elevação da A1C na linha de base (início) do estudo. NESINA causou alterações semelhantes ao placebo dos lipídeos séricos no basal.

Em um estudo de 26 semanas controlado por placebo, um total de 493 pacientes inadequadamente controlados com tiazolidinediona isolada ou em combinação com metformina ou uma sulfonilureia (10 mg) (HbA1c média basal = 8%) foram randomizados para receber NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de pioglitazona (dose mediana = 30 mg) durante o período de tratamento; aqueles que também foram tratados anteriormente com metformina (dose mediana = 2.000 mg) ou sulfonilureia (dose mediana = 10 mg) antes da randomização foram mantidos na terapia combinada durante o período de tratamento. Todos os pacientes foram incluídos em um período de observação de 4 semanas, simples-cego, com placebo antes da randomização. Os pacientes que não alcançaram os objetivos glicêmicos preespecificados durante o período de 26 semanas de tratamento receberam terapia de resgate glicêmico.

A adição de NESINA 25 mg uma vez ao dia à terapia com pioglitazona resultou em melhora estatisticamente significativa em relação ao valor basal de HbA1c e glicemia de jejum na Semana 26 em comparação ao placebo (Tabela 7). Um total de 9% dos pacientes que estavam recebendo NESINA 25 mg e 12% dos pacientes recebendo placebo necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1c não foi afetada por gênero, idade, IMC basal ou dose basal de pioglitazona.

Reduções clinicamente significativas na HbA1c foram observadas com NESINA comparada com placebo independentemente se os indivíduos estivessem recebendo tratamento concomitante com metformina ou sulfonilureia (-0,2% placebo versus –0,9% NESINA) ou pioglitazona isolada (0% placebo versus –0,52% NESINA).

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre NESINA e placebo quando administrados em combinação com pioglitazona.

* População de intenção de tratar, utilizando a última observação durante o estudo.

* Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica, regime terapêutico basal (pioglitazona, pioglitazona + metformina ou pioglitazona + sulfonilureia) e dose basal de pioglitazona.

* p < 0,01 em comparação ao placebo.

Em um estudo de 52 semanas, com comparador ativo, um total de 803 pacientes com controle inadequado (HbA1C média = 8,2%) em um regime atual de pioglitazona 30 mg e pelo menos 1.500 mg de metformina por dia, ou a dose máxima tolerada, foram randomizados para receber a adição de NESINA 25 mg ou a titulação de pioglitazona de 30 mg para 45 mg depois de período de observação de 4 semanas, simples-cego, com placebo. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de metformina (dose mediana = 1.700 mg). Os pacientes que não alcançaram os objetivos hiperglicêmicos preespecificados durante o período de 52 semanas de tratamento receberam terapia de resgate glicêmico.

Em combinação com pioglitazona e metformina, NESINA 25 mg mostrou-se estatisticamente superior em reduzir a HbA1C e a glicemia de jejum comparado com a titulação de pioglitazona de 30 mg para 45 mg na Semana 26 e na Semana 52 (Tabela 8; resultados apenas para a Semana 52). Um total de 11% dos pacientes no grupo de tratamento com NESINA 25 mg e 22% dos pacientes no grupo de titulação da pioglitazona necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1C não foi afetada por gênero, idade, raça, ou IMC basal.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante em ambos os braços do tratamento.

* População de intenção de tratamento, utilizando a última observação durante o estudo.

t Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica, e dose basal de metformina.

$ Não inferior e estatisticamente superior a metformina + pioglitazona ao nível de significância uni caudal de 0,025

§ p<0,001 comparado a pioglitazona 45 mg + metformina

Um estudo duplo-cego de 26 semanas de duração foi realizado para a avaliar a eficácia e a segurança de NESINA como terapia adicional à gliburida em pacientes com diabetes tipo 2. Um total de 500 pacientes inadequadamente controlados com sulfonilureia (HbA1c média basal = 8,1%) foram randomizados para receber NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de gliburida (dose média = 10 mg) durante o período de tratamento. Todos os pacientes foram incluídos em um período de observação de 4 semanas, simples-cego, com placebo antes da randomização. Os pacientes que não alcançaram os objetivos glicêmicos específicos definidos pelo estudo durante o período de 26 semanas de tratamento receberam terapia de resgate glicêmico.

A adição de NESINA 25 mg uma vez ao dia à terapia com gliburida resultou em melhoras estatisticamente significativas em relação ao valor basal nos níveis de HbA1c na semana 26 em comparação à adição de placebo (Tabela 8). As melhorias na GJ observadas com NESINA 25 mg não foram estatisticamente significativas em comparação com placebo. Um total de 16% dos pacientes que receberam NESINA 25 mg e 28% dos que receberam placebo necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora dos níveis de HbA1c não foi afetada pelo sexo, idade, IMC basal ou dose basal de gliburida.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre NESINA e placebo quando administrados em combinação com gliburida

População de intenção de tratamento, utilizando a última observação durante o estudo.

t Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica e dose basal de gliburida

$ p < 0,001 em comparação ao placebo.

Um estudo duplo-cego de 26 semanas de duração, com um total de 390 pacientes inadequadamente controlados com insulina isolada (42%) ou em combinação com metformina (58%) (HbA1c média basal = 9,3%) foram randomizados para receber NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos nos seus esquemas posológicos de insulina (dose média = 55 UI) na randomização e aqueles previamente tratados com insulina em combinação com a metformina (dose média = 1.700 mg) antes da randomização continuaram com o regime de combinação durante o período de tratamento. Os pacientes incluídos no estudo podiam estar em uso de insulina de ação rápida, lenta ou ultra-lenta (basal) ou em uso

de insulina mista. Os pacientes que não alcançaram os objetivos hiperglicêmicos específicos durante os 26 meses de tratamento receberam terapia de resgate glicêmico.

A adição de NESINA 25 mg uma vez ao dia à terapia com insulina resultou em melhoras estatisticamente significativas em relação ao valor basal nos níveis de HbA1c e GJ na semana 26 em comparação à adição de placebo (Tabela 9). Um total de 20% dos pacientes que receberam NESINA 25 mg e 40% daqueles que receberam placebo necessitaram de resgate hiperglicêmico.

A melhora dos níveis de HbA1c não foi afetada pelo sexo, idade, IMC basal ou dose basal diária de insulina. Reduções clínicas significativas de HbA1c foram observadas com NESINA comparado ao placebo independentemente se os pacientes também receberem terapia concomitante com metformina e insulina (-0,2% de placebo versus –0,8% de NESINA) ou insulina isolada (0,1% de placebo versus 0,7% de NESINA). O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre NESINA e placebo quando administrados em combinação com insulina

* População de intenção de tratamento, utilizando a última observação durante o estudo.

+ Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica, regime de tratamento basal (insulina ou insulina+metfor­mina) e dose basal diária inicial de insulina.

* p < 0,05 em comparação ao placebo.

3. características farmacológicas

Concentrações aumentadas dos hormônios incretina, tais como o peptídio glucagon símile 1 (GLP-1) e o polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP), são liberados na corrente sanguínea a partir do intestino delgado em resposta ao consumo de uma refeição. Estes hormônios provocam a secreção de insulina dependente de glicose pelas células beta pancreáticas, mas são inativados pela enzima DPP-4 dentro de minutos. O GLP-1 também reduz a secreção de glucagon a partir das células alfa pancreáticas, reduzindo a produção hepática de glicose.

Em pacientes que apresentam diabetes tipo 2, há redução dos níveis de GLP-1 mas a resposta da insulina ao GLP-1 é preservada. A alogliptina é um inibidor da DPP-4 que torna mais lenta a inativação dos hormônios incretina, aumentando, dessa forma, suas concentrações na corrente sanguínea e reduzindo as concentrações da glicemia em jejum e pós-prandial de maneira dependente da glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A alogliptina liga-se seletivamente a e inibe a atividade da DPP-4, mas não a atividade da DPP-8 ou da DPP-9 in vitro, em concentrações próximas das exposições terapêuticas.

A administração de dose única de NESINA a indivíduos sadios resultou em inibição máxima da DPP-4 no período de 2 a 3 horas após a administração e excedeu 93% na faixa de doses de 12,5 mg a 800 mg. A inibição de DPP-4 permaneceu acima de 80% após 24 horas para doses de > 25 mg. As exposições máxima e total ao GLP-1 ativo durante 24 horas nas doses de NESINA de 25 mg até 200 mg foram 3 a 4 vezes mais

elevadas com NESINA em comparação ao placebo. Em um estudo de 16 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, NESINA 25 mg causou diminuição do glucagon pós-prandial, enquanto aumentou os níveis de GLP-1 ativo pós-prandial em comparação ao placebo durante um período de 8 horas depois de uma refeição padronizada. Não está claro se estes achados estão relacionados com as variações no controle glicêmico geral em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo, NESINA 25 mg provocou reduções na glicemia pós-prandial de 2 horas comparado ao placebo (-30 mg/dL versus 17 mg/dL, respectivamente).

A administração de doses múltiplas de alogliptina a pacientes que apresentavam diabetes tipo 2 também causou inibição máxima de DPP-4 dentro de 1 a 2 horas e excedeu 93% com todas as doses (25 mg, 100 mg e 400 mg) depois de uma dose única e depois de 14 dias de administração uma vez ao dia. Com estas doses de NESINA, a inibição de DPP-4 permaneceu acima de 81% em 24 horas após 14 dias de administração.

Em um estudo randomizado, controlado por placebo, de 4 braços e grupo paralelo, 257 pacientes receberam 50 mg de alogliptina, 400 mg de alogliptina, 400 mg de moxifloxacina ou placebo uma vez ao dia por um total de 7 dias. Não foi observado aumento no QTc com nenhuma das doses de alogliptina. Com a dose de 400 mg, as concentrações­plasmáticas máximas de alogliptina foram 19 vezes maiores que as concentrações máximas depois da dose clínica máxima recomendada de 25 mg

• Dados de segurança pré-clínica

  Ratos receberam doses de 75, 400 e 800 mg/kg/dia de alogliptina durante dois anos.

  Não foram observados tumores relacionados ao fármaco com até 75 mg/kg ou aproximadamente 32 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, com base na exposição da ASC. Em doses maiores (aproximadamente 308 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg), uma combinação de adenomas e carcinomas de célula C da tireoide aumentou em ratos machos, mas não em fêmeas. Não foram observados tumores relacionados ao fármaco em camundongos depois da administração de 50, 150 ou 300 mg/kg/dia de alogliptina por dois anos ou até aproximadamente 51 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, com base na exposição da ASC.

  A alogliptina não foi mutagênica ou clastogênica no teste de Ames com S. typhimurium e E. coli, com e sem ativação metabólica, ou no ensaio citogenético em células de linfoma de camundongo. A alogliptina foi negativa no estudo in vivo de micronúcleo de camundongo.

  Em um estudo de fertilidade em ratos, a alogliptina não teve efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento ou fertilidade em dose de até 500 mg/kg/dia ou aproximadamente 172 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg com base na exposição da ASC.

• dados sobre interações medicamentosas avaliação in vitro das interações medicamentosas:

  Estudos in vitro indicam que a alogliptina não é indutora de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 ou inibidora de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes.

Em estudos clínicos, a alogliptina não elevou de modo significativo a exposição sistêmica aos fármacos a seguir que são metabolizados pelas isozimas CYP ou que são excretados inalterados na urina (Figura 2). Não é recomendado ajuste da dose de NESINA com base nos resultados dos estudos farmacocinéticas descritos.

4. contraindicações

NESINA não deve ser usado por indivíduos que apresentem histórico de reação de hipersensibilidade grave, tais como anafilaxia, angioedema ou reação cutânea grave, ao NESINA ou aos demais componentes da fórmula.

5. advertências e precauções

NESINA não deve ser utilizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética. NESINA não é um substituto da insulina nos pacientes insulino-dependentes.

Devido ao risco aumentado de hipoglicemia quando é feita associação com uma sulfonilureia, insulina ou terapia de associação com tiazolidinediona mais metformina, pode considerar-se a utilização de uma dose inferior destes fármacos para reduzir o risco de hipoglicemia quando estes medicamentos são utilizados em associação com a alogliptina.

A alogliptina não foi estudada em associação com inibidores do cotransportador de sódio e glicose-2 (SGLT-2) ou análogos do peptídeo glucagon símile 1 (GLP-1) nem formalmente em terapia tripla com metformina e uma sulfonilureia.

Como há necessidade de ajuste posológico nos pacientes com comprometimento renal moderado ou grave, ou doença renal em fase terminal que necessitam de diálise, recomenda-se uma avaliação adequada da função renal antes do início da terapia com alogliptina e periodicamente durante o tratamento.

A experiência em pacientes que requerem diálise renal é limitada. A alogliptina não foi estudada em pacientes submetidos a diálise peritoneal.

A alogliptina não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático grave (> 9 na escala de Child-Pugh) e, portanto, não é recomendada a sua utilização nestes pacientes.

Existe experiência limitada da utilização de alogliptina em ensaios clínicos em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva nas classes funcionais III e IV da New York Heart Association (NYHA), portanto, é recomendada precaução nestes pacientes.

Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, angioedema e doenças esfoliativas da pele, incluindo síndrome Stevens-Johnson, com os inibidores da DPP-4, as quais foram notificadas espontaneamente para a alogliptina no período pós-comercialização. Nos estudos clínicos da alogliptina, foram notificadas reações anafiláticas com uma baixa incidência.

A utilização de inibidores da DPP-4 tem sido associada a um risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. Numa análise combinada de dados de 13 estudos, as taxas globais de casos de pancreatite em pacientes tratados com 25 mg de alogliptina, 12,5 mg de alogliptina, controle ativo ou placebo foram 2, 1, 1 ou 0 acontecimentos por 1.000 pacientes-ano, respectivamente. No estudo de resultados cardiovasculares, a taxa de notificações de pancreatite em pacientes tratados com alogliptina ou placebo foi de 3 ou 2 eventos por 1.000 pacientes-ano, respectivamente. Foram notificadas espontaneamente reações adversas de pancreatite aguda no período pós-comercialização. Os pacientes devem ser informados dos sintomas característicos da pancreatite aguda: dor abdominal intensa e persistente, que pode irradiar para as costas. Se houver suspeita de pancreatite, deve interromper-se o tratamento com NESINA. Caso se confirme a pancreatite aguda, não se deve recomeçar o tratamento com NESINA. Devem ser tomadas precauções em pacientes com histórico de pancreatite.

Foram recebidas notificações de disfunção hepática, incluindo insuficiência hepática, durante o período de pós- comercialização. Não foi estabelecida uma relação causal. Os pacientes devem ser observados atentamente para a detecção de possíveis alterações hepáticas. Devem ser efetuados imediatamente testes de função hepática em pacientes com sintomas sugestivos de lesão hepática. Se for detectada uma alteração e não for estabelecida uma etiologia alternativa, considerar a descontinuação do tratamento com alogliptina.

Houve notificações pós-comercialização de penfigóide bolhoso em pacientes que tomam inibidores da DPP-4, incluindo alogliptina. Se houver suspeita de penfigoide bolhoso, a alogliptina deve ser descontinuada.

Uso na gravidez e lactação: Categoria “B” de risco para a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

- Gestantes: Não foram conduzidos estudos clínicos adequados e bem controlados com NESINA em gestantes. Com base em dados de animais, não se espera que NESINA aumente o risco de anormalidades do desenvolvimento. Uma vez que os estudos de reprodução animal nem sempre são indicativos do risco e da exposição em humanos, NESINA, como outros medicamentos antidiabéticos, deverá ser utilizado durante a gestação apenas se claramente necessário.

A alogliptina administrada em coelhas e ratas grávidas durante o período de organogênese não foi teratogênica em doses de até 200 mg/kg e 500 mg/kg ou 149 vezes e 180 vezes, respectivamente, a dose clínica com base na área sob a curva de concentração plasmática-tempo (ASC).

Doses de alogliptina de até 250 mg/kg, (aproximadamente 95 vezes a dose clínica máxima recomendada com base na ASC) administradas em ratas grávidas a partir do 6° dia de gestação até o 20° dia da lactação não prejudicaram o embrião em desenvolvimento ou afetaram de forma adversa o crescimento e desenvolvimento da prole.

Transferência placentária da alogliptina para o feto foi observada depois da administração oral em ratas grávidas.

- Lactantes: A alogliptina é excretada no leite de ratas lactantes na proporção de 2:1 em relação ao plasma. Não há informações sobre a excreção da alogliptina no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, recomenda-se cautela ao se administrar NESINA a lactantes.

- Pacientes pediátricos : A segurança e a eficácia do uso de NESINA não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

- Pacientes idosos: Do número total de pacientes (N = 8.507) nos estudos de segurança e eficácia clínicas tratados com NESINA, 2.064 (24,3%) pacientes tinham >65 anos e 341 (4%) pacientes tinham >75 anos. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou na eficácia entre pacientes com >65 anos e pacientes mais jovens. Apesar desta e outras experiências clínicas relatadas não terem identificado diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens, não pode ser desconsiderada uma maior sensibilidade de alguns indivíduos de mais idade.

• Segurança cardiovascular

  Numa análise combinada dos dados de 13 estudos, as incidências globais de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal foram comparáveis nos pacientes tratados com 25 mg de alogliptina, controle ativo ou placebo.

  Além disso, foi realizado um estudo de segurança, prospectivo e randomizado de resultados cardiovasculares, que contou com a participação de 5.380 pacientes com elevado risco cardiovascular subjacente, para examinar o efeito da alogliptina comparativamente ao placebo (quando adicionada ao tratamento padrão) sobre eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE), incluindo o tempo até à primeira ocorrência de qualquer evento no composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal em pacientes com um evento coronário agudo recente (15 a 90 dias). No início do estudo, a idade média dos pacientes era de 61 anos, a duração média do diabetes era de 9,2 anos e a média de HbA1c era de 8,0%.

  O estudo demonstrou que a alogliptina não aumentou o risco de desenvolver MACE em relação ao placebo [Razão de risco: 0,96; Intervalo de confiança monolateral de 99%: 0–1,16]. No grupo da alogliptina, 11,3% dos pacientes sofreram um MACE relativamente a 11,8% dos pacientes no grupo do placebo.

  Houve 703 pacientes que apresentaram um evento do parâmetro de avaliação secundário composto MACE (primeiro evento de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal e revascularização urgente devido a angina instável). No grupo da alogliptina, 12,7% (344 indivíduos) sofreram um evento do parâmetro de avaliação secundário composto MACE comparado a 13,4% (359 indivíduos) no grupo do placebo [Razão de risco = 0,95; Intervalo de confiança monolateral de 99%: 0–1,14].

  Tabela 10. Notificações de MACE em estudo de resultados cardiovasculares
  	Número de pacientes (%)
  	Alogliptina 25 mg	Placebo
  	N=2.701	N=2.679
  Desfecho composto primário [Primeiroevento de morte CV, IM não fatal e AVC não fatal]	305 (11,3)	316 (11,8)
  Morte cardiovascular*	89 (3,3)	111 (4,1)
  Enfarte do miocárdio não fatal	187 (6,9)	173 (6,5)
  AVC não fatal	29 (1,1)	32 (1,2)
  *No geral 153 indivíduos (5,7%) no grupo da alogliptina e 173 indivíduos (6,5%) no grupo do placebo morreram (mortalidade por todoo tipo de causas)

  Eventos macrovasculares

  Os estudos realizados até o momento não indicam aumento de risco cardiovascular com o uso de NESINA, entretanto, ainda não existem dados clínicos que comprovem redução de risco ou benefício cardiovascular com o usodesta medicação.

6. interações medicamentosas

NESINA é excretado primariamente pela via renal. O metabolismo relacionado ao citocromo (CYP) P-450 não é significante. Não foram observadas interações medicamentosas com substratos ou inibidores da CYP testados ou com medicamentos excretados pela via renal [vide PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS].

7. cuidados de armazenamento do medicamento?

NESINA deve ser conservado na embalagem original em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Depois de aberto, este produto pode ser utilizado durante o período de validade.

Depois de retiradas das embalagens, os comprimidos devem ser utilizados imediatamente.

NESINA 12,5 mg é apresentado como comprimido revestido amarelo, oval, biconvexo.

NESINA 25 mg é apresentado como comprimido revestido vermelho claro, oval, biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

A dose recomendada de NESINA é de 25 mg uma vez ao dia.

NESINA pode ser administrado com ou sem alimentos e não deve ser partido antes de engolir.

Não é necessário ajustar a dose de NESINA para pacientes com insuficiência renal leve depuração de creatinina [ClCr] >60 mL/min) (ou uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) acima de 60 mL / min / 1,73m2.

A dose de NESINA é 12,5 mg uma vez ao dia para pacientes com insuficiência renal moderada [ClCr> 30 a <60 mL/min ou um eGFR > 30 a <60 mL/min / 1,73 m2).

NESINA não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (CrCl >15 a <30 mL/min) ou com doença renal crônica terminal (DRT) (CrCl <15 mL/min ou que necessita de hemodiálise) nas doses usuais. NESINA não foi estudado em pacientes submetidos à diálise peritoneal (vide PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).

Uma vez que existe a necessidade de ajustar a dose com base na função renal, a avaliação da função renal é recomendada antes de iniciar o tratamento com NESINA e periodicamente depois disso.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

Resumo do perfil de segurança

A informação fornecida baseia-se num total de 9.405 pacientes com diabetes mellitus tipo 2, incluindo 3.750 pacientes tratados com 25 mg de alogliptina e 2.476 pacientes tratados com 12,5 mg de alogliptina, que participaram em estudos clínicos duplo-cego, controlado por placebo ou substância ativa, mais especificamente num de fase 2 ou em 12 de fase 3. Adicionalmente, foi realizado um estudo de resultados cardiovasculares com 5.380 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e um evento de síndrome coronariana aguda recente, tendo sido distribuídos aleatoriamente 2.701 pacientes à alogliptina e 2.679 pacientes ao placebo. Estes estudos avaliaram os efeitos da alogliptina no controle glicêmico e a sua segurança em monoterapia, como terapia inicial associada com a metformina ou uma tiazolidinediona, e como terapia adjuvante (add-on) com metformina, ou uma sulfonilureia, ou uma tiazolidinediona (com ou sem metformina ou uma sulfonilureia), ou insulina (com ou sem metformina).

Numa análise combinada dos dados obtidos a partir de 13 estudos, as incidências globais de eventos adversos, eventos adversos graves e eventos adversos que resultam em descontinuação do tratamento foram

comparáveis em pacientes tratados com 25 mg de alogliptina, 12,5 mg de alogliptina, controle ativo ou placebo.

A reação adversa mais frequente em pacientes tratados com 25 mg de alogliptina foi cefaleia.

A segurança da alogliptina entre os idosos (idade > 65 anos) e não idosos (idade < 65 anos) foi semelhante.

As reações adversas encontram-se listadas por classes de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas como muito frequentes (1/10); frequentes (>1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1.000, <1/100); raros (>1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Nos ensaios clínicos pivotais combinados e controlados de fase 3 com alogliptina em monoterapia e como terapia adjuvante envolvendo 5.659 pacientes, observaram-se as reações adversas abaixo listadas (Tabela 11).

Classes de Sistemas de Órgãos

Reação adversa

Frequência das reações

Infecções e infestações

Infecções no trato respiratório Nasofaringite

Frequentes Frequentes

Doenças do sistema nervoso Cefaleia

Frequentes

Doenças gastrointestinais Dor abdominal Doença de refluxo gastroesofágico

Frequentes Frequentes

Afeções dos tecidos cutâneos e

Prurido

Erupção cutânea

Frequentes Frequentes

Experiência pós-comercialização

A tabela 12 apresenta as reações adversas adicionais que foram notificadas espontaneamente durante o período pós-comercialização.

Classes de Sistemas de Órgãos

Reação adversa

Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade Anafilaxia

Desconhecida

Desconhecida

Distúrbios gastrointestinais Pancreatite aguda

Desconhecida

Distúrbios hepatobiliares

Disfunção hepática, incluindo insuficiência

Desconhecida

Distúrbios renais

Nefrite túbulo-intersticial (NTIA)

Desconhecida

Distúrbios dos tecidos cutâneos e Doenças esfoliativas de pele graves, incluindo: Síndrome de Stevens Angioedema Urticária

Desconhecida Desconhecida Desconhecida

Penfigóide bolhoso

Desconhecida

10. superdose

As doses mais elevadas de NESINA administradas em estudos clínicos foram doses únicas de 800 mg a indivíduos sadios e doses de 400 mg uma vez ao dia por 14 dias em pacientes com diabetes tipo 2 (equivalente a 32 vezes e 16 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, respectivamente). Não foram observados eventos adversos sérios nestas doses.

Caso ocorra a administração de superdose, é razoável instituir o monitoramento clínico necessário e a terapia de apoio, de acordo com o estado clínico do paciente. Conforme a condição clínica observada pelo médico, pode ser razoável iniciar a retirada do medicamento ainda não absorvido do trato gastrintestinal. A alogliptina é fracamente dialisável; durante uma sessão de 3 horas de hemodiálise, aproximadamente 7% do fármaco foram removidos. Portanto, a hemodiálise provavelmente não será benéfica em uma situação de superdose. Não se sabe se NESINA é dialisável por diálise peritoneal.

Registro M.S. n° 1.7817.0906

Farm. Responsável: Luciana Lopes da Costa – CRF-GO 2.757

Venda sob prescrição médica.

0SAC 0800 97 99 900 CóSMED

Indústria de Cosméticos e Medicamentos S/A.

Rodovia SP 340 S/N, km 133,5, Ed. CQ – Jaguariúna – SP

OU

Rodovia SP 340 S/N, km 133,5, Ed. CQ – Jaguariúna – SP

VPR 1 – Quadra 2-A – Módulo 4 – DAIA – Anápolis – GO

Rua Bonnard (Green Valley I) n° 980 – Bloco 12 – Nível 3 – Sala A – Alphaville Empresarial – Barueri – SP – CEP 06465–134– C.N.P.J.: 61.082.426/0002–07 – Indústria Brasileira