Bula do profissional da saúde - NAUTEX Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A
1. indicações
Adultos
Nautex comprimido revestido é indicado para o controle de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e radioterapia.
Também é indicado para prevenção de náuseas e vômitos do período pós-operatório.
Crianças a partir de 2 anos de idade
Nautex é indicado para o controle de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia.
Nenhum estudo foi conduzido para o uso de cloridrato de ondansetrona comprimidos revestidos na prevenção ou tratamento de náuseas e vômitos do período pós-operatório.
2. resultados de eficácia
O cloridrato de ondansetrona demonstrou eficácia no controle da náusea e do vômito em 75% dos pacientes tratados com quimioterapia com cisplatina.1
1. MARTY M. et al. Comparison of the 5-hydroxytryptamine3 (serotonin) antagonist ondansetron (GR 38032F) with high-dose metoclopramide in the control of cisplatin-induced emesis. N Engl J Med, 32;322(12): 816–21,1990.
3. características farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A ondansetrona, substância ativa de Nautex, é um potente antagonista, altamente seletivo, dos receptores 5-HT3.
Seu mecanismo de ação no controle da náusea e do vômito ainda não é bem conhecido.
Os agentes quimioterápicos e a radioterapia podem causar liberação de 5-HT no intestino delgado, iniciando um reflexo de vômitos pela ativação dos aferentes vagais nos receptores 5-HT3. A ondansetrona bloqueia o início desse reflexo.
A ativação dos aferentes vagais pode ainda causar liberação de 5-HT em área externa localizada no assoalho do quarto ventrículo, e isso também pode promover náuseas e vômitos, através de um mecanismo central. Desse modo, o efeito da ondansetrona no controle de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia citotóxica e radioterapia se deve ao antagonismo da droga aos receptores 5-HT3 dos neurônios do sistema nervoso periférico e do sistema nervoso central.
Não se conhece o mecanismo de ação dessa droga na náusea e no vômito pós-operatório, no entanto as vias devem ser comuns às da náusea e do vômito induzidos por agentes citotóxicos.
Na prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios, o início da ação ocorre em menos de 1 hora após administração de uma dose de 16 mg por via oral.
No controle de náuseas e vômitos induzidos por radioterapia e quimioterapia, o início de ação ocorre dentro de 1 até 2 horas após a administração de 8 mg por via oral.
Efeitos farmacodinâmicos
A ondansetrona não altera as concentrações de prolactina plasmática.
– Prolongamento do intervalo QT
O efeito da ondansetrona no intervalo QTc foi avaliado em um estudo cruzado, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e controle positivo (moxifloxacino), em 58 adultos saudáveis (homens e mulheres). As doses de ondansetrona incluíram 8 mg e 32 mg infundidos intravenosamente durante 15 minutos. Na dose mais elevada testada, de 32 mg, a diferença máxima média (limite superior de 90% do IC) no intervalo QTcF em relação ao placebo após a correção na linha de base foi de 19,6 (21,5) msec. Na dose mais baixa testada, de 8 mg, a diferença máxima média (limite superior de 90% do IC) em relação ao placebo após correção na linha de base foi de 5,8 (7,8) msec. Neste estudo, não houve medições do intervalo QTcF maiores que 480 msec e nenhum prolongamento do intervalo QTcF foi maior que 60 msec.
Propriedades farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas da ondansetrona permanecem inalteradas em dosagens repetidas.
Absorção
Após dose oral, a ondansetrona é absorvida passiva e completamente no trato gastrointestinal e sofre metabolismo de primeira passagem. Feita a administração, os picos de concentração plasmática são atingidos em aproximadamente uma hora e trinta minutos. Para doses acima de 8 mg, o aumento da exposição sistêmica da ondansetrona é desproporcional a dose. Isso pode ser reflexo de uma ligeira redução do metabolismo de primeira passagem em doses orais elevadas.
A biodisponibilidade em indivíduos saudáveis do sexo masculino, após a administração de um único comprimido de 8 mg é de aproximadamente 55% a 60% em média. A biodisponibilidade torna-se levemente aumentada na presença de alimentos, mas inalterada por antiácidos.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 70% a76%.
Em adultos, a disponibilidade da ondansetrona após a dose oral é similar à observada após a administração intravenosa ou intramuscular; o volume de distribuição é de cerca de 140 L no estado de equilíbrio.
Metabolismo
A ondansetrona é depurada da circulação sistêmica predominantemente por metabolismo hepático, através de diversas vias enzimáticas. A ausência da enzima CYP2D6 (polimorfismo da debrisoquina) não interfere na farmacocinética da ondansetrona.
Eliminação
A ondansetrona é eliminada da circulação sistêmica predominantemente por metabolismo hepático. Menos de 5% da dose absorvida são excretados inalterados na urina. A disponibilidade da ondansetrona após dose oral é similar à observada após a administração intravenosa ou intramuscular; o tempo de meia-vida de eliminação terminal é de aproximadamente três horas.
Populações especiais de pacientes
- Sexo
Foi demonstrado que, após dose oral, indivíduos do sexo feminino apresentam taxa e extensão de absorção maiores, bem como clearance sistêmico e volume de distribuição reduzidos.
- Crianças e adolescentes (de 1 mês a 17 anos)
Pacientes pediátricos com idade entre 1 e 4 meses de vida (n=19) submetidos à cirurgia apresentaram um clearance aproximadamente 30% menor do que em pacientes entre 5 e 24 meses (n=22), mas comparável a pacientes entre 3 e 12 anos de idade, quando normalizado ao peso corporal. A meia-vida em pacientes entre 1 e 4 meses foi em média 6,7 horas, comparado a 2,9 horas para pacientes entre 5 e 24 meses e 3 e 12 anos. As diferenças nos parâmetros farmacocinéticos na população com idade entre 1 a 4 meses podem ser explicadas em parte pela maior porcentagem de água corporal em neonatos e bebês e pelo maior volume de distribuição de fármacos hidrossolúveis como a ondansetrona.
Em pacientes pediátricos com idade entre 3 e 12 anos de idade submetidos a cirurgia eletiva com anestesia geral, verificou-se a redução dos valores absolutos do clearance e do volume de distribuição da ondansetrona quando comparados com os valores em pacientes adultos. Ambos os parâmetros aumentaram de forma linear com o peso, e a
partir de 12 anos de idade os valores se aproximaram dos obtidos em adultos jovens. Quando o clearance e o volume de distribuição foram normalizados de acordo com o peso corporal, os valores desses parâmetros mostraram-se similares nos diversos grupos deidade. O uso de doses ajustadas ao peso corpóreo compensou as alterações relacionadas à idade e é eficaz para normalizar a exposição sistêmica em pacientes pediátricos.
A análise da farmacocinética da ondansetrona foi realizada em 428 indivíduos (pacientes com câncer, pacientes submetidos à cirurgia e voluntários saudáveis) com idade entre 1 mês e 44 anos após a administração de ondansetrona por via intravenosa. Com base nesta análise, a exposição sistêmica (ASC) de ondansetrona após a administração por via oral ou IV em crianças e adolescentes foi comparável a adultos, com exceção em bebês com 1 a 4 meses de vida. O volume de distribuição estava relacionado a idade e foi menor em adultos do que em bebês e crianças. O clearance estava relacionado ao peso e não à idade, exceto em bebês com 1 a 4 meses de vida. É difícil concluir se houve uma redução adicional do clearance relacionada a idade em bebês entre 1 a 4 meses de vida ou se simplesmente houve
variabilidade neste grupo devido ao baixo número de indivíduos estudados nesta faixa etária. Considerando que pacientes com menos de 6 meses de idade receberão apenas uma dose única em casos de náuseas e vômitos no pós-operatório, a diminuição do clearance possivelmente não será clinicamente relevante.
- Idosos
Os primeiros estudos de Fase I em voluntários idosos saudáveis mostraram uma ligeira diminuição relacionada com a idade na depuração, e um aumento na meia-vida da ondansetrona. Entretanto, a grande variabilidade inter-individual resultou em uma considerável sobreposição nos parâmetros farmacocinéticos entre jovens (<65 anos de idade) e idosos (>65 anos de idade) e não foram observadas diferenças na segurança e eficácia observadas entre pacientes com câncer de jovens e idosos matriculados em ensaios clínicos em náuseas e vômitos para suportar uma recomendação de dosagem diferente para os idosos. Com base nas concentrações plasmáticas mais recentes e em modelos de exposição resposta, um efeito maior sobre QTcF é previsto em pacientes > 75 anos de idade quando comparado com adultos jovens (vide
- Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e radioterapia – Idosos).
- Pacientes com disfunção renal
Em pacientes com disfunção renal moderada (clearance de creatinina de 15 a 60 mL/min), tanto o clearance sistêmico quanto o volume de distribuição foram reduzidos após administração intravenosa de ondansetrona, resultando em um leve e clinicamente insignificante aumento da meia-vida de eliminação (5,4 horas). Em pacientes com disfunção renal grave em regime de hemodiálise
mais vida para você (estudados entre as diálises), a ondansetrona demonstrou perfil farmacocinético essencialmente inalterado após administração intravenosa.
- Pacientes com disfunção hepática
Nos pacientes com disfunção hepática grave, o clearance sistêmico da ondansetrona foi acentuadamente reduzido, com meia-vida de eliminação prolongada (15–32 horas) e uma biodisponibilidade oral de aproximadamente 100% devido à redução do metabolismo pré-sistêmico.
4. contraindicações
Tendo como base os relatos de hipotensão profunda e perda de consciência quando cloridrato de ondansetrona foi administrado com cloridrato de apomorfina, o uso concomitante dessas substâncias é contraindicado.
Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.
5. advertências e precauções
Há relatos de reações de hipersensibilidade em pacientes que já apresentaram esse tipo de reação a outros antagonistas seletivos de receptores 5-HT3.
Ondansetrona prolonga o intervalo QT de maneira dose-dependente. Além disso, casos pós-comercialização de “Torsades de Pointes ” têm sido relatados em pacientes usando ondansetrona. Evitar o uso de ondansetrona em pacientes com síndrome do QT longo congênito. Nautex deve ser administrado com precaução em pacientes que possuem ou podem desenvolver prolongamento do QTc. Essas condições incluem pacientes com distúrbios eletrolíticos, pacientes com a síndrome do QT longo congênito, ou pacientes que tomam outros medicamentos que levam ao prolongamento QT ou distúrbios eletrolíticos.
A monitorização cardíaca (eletrocardiograma) é recomendada em pacientes com anormalidades eletrolíticas (como hipocalemia ou hipomagnesemia), insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias ou pacientes que tomam outros medicamentos que levam ao prolongamento do intervalo QT.
Hipocalemia e hipomagnesemia devem ser corrigidas antes da administração de ondansetrona.
Síndrome serotoninérgica tem sido descrita após o uso concomitante de cloridrato de ondansetrona e outros fármacos serotoninérgicos (vide Interações Medicamentosas). Se o tratamento concomitante com cloridrato de ondansetrona e outros fármacos serotoninérgicos é clinicamente justificado, é recomendada a observação apropriada do paciente.
Tendo-se em vista que a ondansetrona aumenta o tempo de trânsito no intestino grosso, pacientes com sinais de obstrução intestinal subaguda devem ser monitorados após a administração.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Em testes psicomotores, cloridrato de ondansetrona não comprometeu o desempenho do paciente nessas atividades nem causou sedação. Não há como prever efeitos negativos em cada uma dessas atividades pela farmacologia de Nautex.
Gravidez
Mulheres em idade fértil devem considerar o uso de medidas contraceptivas eficazes;
Baseado em estudos epidemiológicos realizados em humanos, suspeita-se que a ondansetrona cause malformações orofaciais quando administrada durante o primeiro trimestre de gravidez. Por essa razão, recomenda-se não utilizar a ondansetrona durante o primeiro trimestre de gravidez;
Em um estudo de coorte retrospectivo que avaliou 1,8 milhão de gestações, o uso do ondansetrona no primeiro trimestre foi associado com risco aumentado de fissuras orais (três casos adicionais por 10.000 mulheres tratadas; risco relativo ajustado 1,24, IC 95%: 1,03–1,48);
Até o momento, os estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva.
Lactação
Os testes têm demonstrado que a ondansetrona é excretada no leite de animais. Por esse motivo, recomenda-se que lactantes sob tratamento com a ondansetrona não amamentem.
Categoria de risco na gravidez: B.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
6. interações medicamentosas
Estudos específicos demonstraram que não existem interações farmacocinéticas quando a ondansetrona é administrada com álcool, temazepam, furosemida, tramadol ou propofol.
A ondansetrona é metabolizada por múltiplas enzimas hepáticas do citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2.
Devido à multiplicidade de enzimas capazes de metabolizar a ondansetrona, a inibição enzimática ou a redução da atividade de uma dessas enzimas (por exemplo, a deficiência genética de CYP2D6) é normalmente compensada por outras enzimas e resulta em pouca ou nenhuma mudança no clearance da ondansetrona, não tornando necessário o ajuste de dose.
Deve-se ter cautela quando ondansetrona é coadministrada com fármacos que prolongam o intervalo QT e/ou causam distúrbios eletrolíticos. (vide
Apomorfina
Tendo como base os relatos de hipotensão profunda e perda de consciência quando cloridrato de ondansetrona foi administrado com cloridrato de apomorfina, o uso concomitante dessas substâncias é contraindicado.
Fenitoína, carbamazepina e rifampicina
Em pacientes tratados com indutores potentes da CYP3A4, como fenitoína, carbamazepina e rifampicina, o clearance oral da ondansetrona foi aumentado e as concentrações plasmáticas reduzidas.
Fármacos serotoninérgicos
Síndrome serotoninérgica (incluindo estado mental alterado, instabilidade autonômica e anormalidades neuromusculares) tem sido descrita após o uso concomitante de cloridrato de ondansetrona e outros fármacos serotoninérgicos, incluindo inibidores seletivos da mais vida para você
recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) (vide
Tramadol
Dados de estudos pequenos indicam que a ondansetrona pode reduzir o efeito analgésico do tramadol.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
Os comprimidos revestidos de Nautex devem ser armazenados em sua embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegidos da luz e umidade. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspectos físicos / Características organolépticas
O comprimido de Nautex é revestido, circular, biconvexo, com 8,0 mm de diâmetro e de coloração salmão claro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS..
8. posologia e modo de usar
Modo de uso
Uso exclusivamente oral. Não há recomendação de dose para crianças com área corporal menor que 0,6 m2, peso corporal menor ou igual a 10 kg ou que não possuam a habilidade de deglutir o comprimido.
Os comprimidos de Nautex devem ser ingeridos de preferência com um copo de água.
Posologia
Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e radioterapia
O potencial emetogênico do tratamento de câncer varia de acordo com as doses e combinações dos regimes de quimioterapia e radioterapia usados. A escolha da dose de Nautex deve basear-se na intensidade dos sintomas secundários ao tratamento.
- Adultos
A dose oral recomendada é de 8 mg, uma a duas horas antes do tratamento quimioterápico ou radioterápico, seguida de 8 mg a cada 12 horas por um máximo de 5 dias.
Para quimioterapia altamente emetogênica pode ser administrada uma dose oral única de até 24 mg de Nautex administrada junto com 12 mg de fosfato sódico de dexametasona oral, 1 a 2 horas antes da quimioterapia.
Após as primeiras 24 horas, o tratamento com Nautex pode ser continuado por até 5 dias depois de um curso de tratamento. A dose oral recomendada é de 8 mg a serem administradas duas vezes ao dia.
- Crianças e adolescentes (de 2 a 17 anos)
A dose em casos de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia pode ser calculada baseada na área de superfície corporal ou peso. Em estudos clínicos pediátricos, ondansetrona foi administrada através de infusão intravenosa diluída em 25 a 50 mL de solução salina ou outro fluido de infusão compatível e infundida por um período superior a 15 minutos.
- Posologia baseada em área de superfície corporal
Nautex deve ser administrado imediatamente antes da quimioterapia em uma dose única por via intravenosa na dose de 5 mg/m2. A dose intravenosa não deve exceder 8 mg. A dose oral pode começar doze horas depois e pode continuar por até 5 dias (tabela 1). Não deve ser excedida a dose de adultos.
Tabela 1: Dosagem baseada em área de superfície corporal para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (idade entre 2 a 17 anos)
| Área de superfície corporal | Dia 1 | Dias 2 a 6 |
| >0,6 m2 a <1,2m2 | 5 mg/m2 por via intravenosa, mais 4 mg por via oral após 12 horas | 4 mg por via oral a cada 12 horas |
| > 1,2m2 | 5 ou 8 mg/m2 por via intravenosa, mais 8 mg por via oral após 12 horas | 8 mg por via oral a cada 12 horas |
- Posologia baseada por peso corporal
Nautex deve ser administrado imediatamente antes da quimioterapia em uma dose única intravenosa de 0,15mg/kg. A dose intravenosa não deve exceder 8mg. No dia 1, duas doses adicionais por via intravenosa podem ser dadas com intervalos de 4 horas. A administração por via oral pode começar doze horas mais tarde e pode continuar por
mais vida para você
até 5 dias (tabela 2). Não deve ser excedida a dose de adultos.
Tabela 2: Posologia baseada em peso corporal para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (idade entre 2 a 17 anos)
| Peso corporal | Dia 1 | Dias 2 a 6 |
| > 10kg | Até 3 doses de 0,15 mg/kg a cada 4 horas | 4 mg por via oral a cada 12 horas |
- Idosos
Não é necessário alterar a dose, a frequência e nem a via de administração para pacientes idosos.
- Pacientes com insuficiência renal
Não é necessária nenhuma alteração da via de administração, da dose diária nem da frequência de dose.
- Pacientes com insuficiência hepática
O clearance do Nautex é significativamente reduzido e a meia-vida plasmática significativamente prolongada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Para esses pacientes, a dose total diária não deve exceder 8 mg.
- Pacientes com deficiência do metabolismo de esparteína / debrisoquina
A meia-vida de eliminação da ondansetrona não é alterada em indivíduos que têm deficiência do metabolismo de esparteína e debrisoquina. Consequentemente, em tais pacientes, doses repetidas não provocarão níveis diferentes de exposição à droga dos que ocorrem na população em geral. Não é necessário alterar a dosagem diária nem a frequência de dose.
Náuseas e vômitos pós-operatórios
- Adultos
Para prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios, recomenda-se dose oral de Nautex de 16 mg, uma hora antes da anestesia. Para tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios já estabelecidos, recomenda-se a administração de cloridrato de ondansetrona injetável.
- Crianças e adolescentes (de 2 a 17 anos)
Nenhum estudo foi conduzido sobre administração oral de ondansetrona na prevenção ou no tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios. Nesta população, recomenda-se o uso de cloridrato de ondansetrona injetável, administrado em injeção intravenosa lenta (não menos que 30 segundos).
- Idosos
Existem poucas experiências com o uso de cloridrato de ondansetrona na prevenção e no tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios em pessoas idosas. Entretanto, Nautex é bem tolerado por pacientes acima de 65 anos de idade submetidos a quimioterapia.
- Pacientes com insuficiência renal
Não é necessária nenhuma alteração da via de administração, da dose diária nem da frequência de dose.
- Pacientes com insuficiência hepática
O clearance de Nautex é significativamente reduzido e a meia-vida plasmática significativamente prolongada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Para esses pacientes, a dose total diária não deve exceder 8 mg.
- Pacientes com deficiência do metabolismo de esparteína / debrisoquina:
A meia-vida de eliminação da ondansetrona não é alterada em indivíduos que têm deficiência do metabolismo de esparteína e debrisoquina. Consequentemente, em tais pacientes, doses repetidas não provocarão níveis diferentes de exposição à droga dos que ocorrem na população em geral. Não é necessário alterar a dosagem diária nem a frequência de dose.
Caso o paciente se esqueça de tomar o medicamento e sinta náusea ou ânsia de vômito, deve tomar uma dose o mais rapidamente possível e manter as demais doses no horário previsto.
Caso o paciente se esqueça de tomar o medicamento, mas não sinta náusea nem ânsia de vômito, deve tomar a próxima dose no horário previsto.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9. reações adversas
Os eventos muito comuns, comuns e incomuns são determinados geralmente a partir de dados de estudos clínicos. A incidência no grupo placebo foi levada em consideração. Os eventos raros e muito raros são determinados a partir de dados espontâneos pós-comercialização. As frequências seguintes são estimadas na dose padrão recomendada para Nautex de acordo com indicação e formulação.
Reação muito comum (> 1/10): dor de cabeça.
Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): sensação de calor ou rubor; constipação.
Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): convulsão; transtornos do movimento (inclusive distúrbios extrapiramidais, tais como crises oculógiras, reações distônicas e discinesia, observados sem evidências definitivas de persistência de sequelas clínicas); arritmias; dor torácica, com ou sem depressão do segmento ST; bradicardia; hipotensão; soluços; aumento assintomático de testes funcionais hepáticos (essas reações foram observadas em pacientes submetidos a quimioterapia com cisplatina).
mais vida para você
Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): reações de hipersensibilidade imediata, às vezes graves, inclusive anafilaxia; tontura predominante durante administração intravenosa rápida; distúrbios visuais passageiros (como visão turva), predominantemente durante a administração intravenosa; prolongamento do intervalo QT (incluindo “Torsade de Pointes ”).
Reações muito raras (< 1/10.000): cegueira passageira, predominantemente durante a administração intravenosa; erupção cutânea tóxica, incluindo necrólise epidérmica tóxica. A maior parte dos casos de cegueira relatados foi resolvida em até 20 minutos. A maioria dos pacientes recebeu agentes quimioterápicos, inclusive cisplatina. Alguns casos de cegueira passageira foram relatados como de origem cortical.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. superdose
Sinais e sintomas
A experiência com casos de superdose da ondansetrona é limitada. Na maioria deles, os sintomas são muito similares aos relatados acerca dos pacientes que recebem doses recomendadas (vide
A ondansetrona prolonga o intervalo QT de maneira dose dependente. O monitoramento por ECG é recomendado em casos de superdosagem.
Têm sido relatados casos de síndrome serotoninérgica em crianças pequenas após superdosagem por via oral.