Bula do profissional da saúde - MOZOBIL SANOFI MEDLEY FARMACÊUTICA LTDA.
plerixafor
APRESENTAÇÃO
Cartucho com 1 frasco-ampola com 1,2 mL de solução injetável contendo 20 mg/mL de plerixafor.
USO SUBCUTÂNEO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 1 ANO DE IDADE
Cada frasco-ampola com 1,2 mL de solução injetável de MOZOBIL contém: plerixafor.........................24 mg/1,2mL (20 mg/mL)
Excipientes: cloreto de sódio, água para injetáveis, ácido clorídrico e hidróxido de sódio, se necessário para ajuste de pH, entre 6,0 e 7,5.
1. indicações
Adulto
MOZOBIL é indicado, em combinação com o fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), para aumentar a mobilização de células tronco hematopoiéticas (CTH) para o sangue periférico, para coleta e posterior transplante autólogo em pacientes adultos com linfoma não Hodgkin ou mieloma múltiplo (vide “Posologia e Modo de Usar”).
Pediátrico (1 a menores de 18 anos)
MOZOBIL é indicado, em combinação com G-CSF para aumentar a mobilização de células tronco hematopoiéticas (CTH) para o sangue periférico, para coleta e posterior transplante autólogo em crianças com linfoma ou tumores malignos sólidos e:
– preventivamente, quando a contagem de células tronco circulantes no dia previsto de coleta após adequada mobilização com G-CSF (com ou sem quimioterapia) é esperada ser insuficiente com relação à quantidade desejada de células tronco hematopoiéticas, ou
– quem anteriormente falhou na coleta de células tronco hematopoiéticas suficientes (vide “Posologia e Modo de Usar”).
2. resultados de eficácia
A eficácia e segurança do MOZOBIL em conjunto com G-CSF em pacientes com linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo foram avaliadas em dois estudos controle de Fase 3 com placebo (Estudos AMD3100–3101 e AMD3100–3102). Os pacientes foram randomizados para receber MOZOBIL 0,24 mg/kg ou placebo a cada noite anterior a aférese. Todos os pacientes receberam diariamente doses matinais de G-CSF 10 mcg/kg por 4 dias antes da primeira dose de MOZOBIL ou placebo e a cada manhã anterior a aférese. O desfecho primário foi a coleta de um número alvo de células CD34+/kg dentro de um determinado número de dias de aférese. Duzentos e noventa e oito (298) pacientes com linfoma não Hodgkin (LNH) foram incluídos nas análises de eficácia primária no estudo AMD3100–3101. A média de idade foi de 55,1 anos (29–75) e 57,5 anos (22–75) nos grupos controlados com MOZOBIL e placebo, respectivamente, e 92,6% (276/298) dos indivíduos eram caucasianos. Trezentos e dois (302) pacientes com Mieloma Múltiplo foram incluídos nas análises de eficácia primária no estudo AMD3100–3102. A média de idade foi de 58,2 anos (28–75) e 58,5 anos (2875) nos grupos controlados com MOZOBIL e placebo, respectivamente, e 81% (245/302) dos indivíduos eram caucasianos.
No estudo AMD3100–3101, 59,3% dos pacientes com LNH (linfoma não Hodgkin) que receberam MOZOBIL e G-CSF atingiram o desfecho primário da coleta de > 5 X 106 células CD34+/Kg do sangue periférico em quatro ou menos sessões de aférese, comparado com 19,6% dos pacientes que receberam placebo e G-CSF (p< 0,001). Os resultados secundários de mobilização de células CD34+ foram compatíveis com o desfecho primário (Tabela 1).
| Desfecho de Eficácia | MOZOBIL e G-CSF (n=150) | Placebo e G-CSF (n=148) | Valor-pa |
| Pacientes que atingiram > 5 X 106 células/kg em < 4 dias de aférese | 89 (59,3%) | 29 (19,6%) | <0,001 |
| Pacientes que atingiram > 2 X 106 células/kg em < 4 dias de aférese | 130 (86,7%) | 70 (47,3%) | <0,001 |
aValor-p calculado usando o teste do Qui-quadrado de Pearson
A mediana do número de dias para alcançar o desfecho primário de > 5X 106 células CD34+/kg foi de 3 dias para o grupo do MOZOBIL e não avaliável para o grupo do placebo (Figura 1).
1.0
0.9
0.8
--------Plerixafor + G-CSF -------Placebo + G-CSF
65jB%
577%
40.1%
p-value < 0.001
Dias
a Porcentual determinado pelo método Kaplan Meier; Valor-p calculado baseado no teste log-rank
No estudo AMD3100–3102, 71,6% dos pacientes com Mieloma Múltiplo que receberam MOZOBIL e G-CSF alcançaram o desfecho primário de coleta de > 6 X 106 células CD34+/Kg do sangue periférico em duas ou menos sessões de aférese, comparado com 34,4% dos pacientes que foram mobilizados com placebo e G-CSF (p<0,001). Os resultados secundários de mobilização de células CD34+ foram compatíveis com o desfecho primário (Tabela 2).
MM (mieloma múltiplo) _____________________________________________________________________
| Desfecho de Eficácia | MOZOBIL e G-CSF (n=148) | Placebo e G-CSF (n=154) | Valor-pa |
| Pacientes que atingiram > 6 X 106 células/kg em < 2 dias de aférese | 106 (71,6%) | 53 (34,4%) | <0,001 |
| Pacientes que atingiram > 6 X 106 células/kg em < 4 dias de aférese | 112 (75,7%) | 79 (51,3%) | <0,001 |
| Pacientes que atingiram > 2 X 106 células/kg em < 4 dias de aférese | 141 (95,3%) | 136 (88,3%) | 0,031 |
aValor-p calculado usando a estatística de Cochran-Mantel-Haenszel impedido pela contagem basal de plaquetas
A mediana do número de dias para se alcançar o desfecho primário de > 6 X 106 células CD34+/kg foi de 1 dia para o grupo do MOZOBIL e de 4 dias para o grupo do placebo (Figura 2).
1.0
0.8
0.7-
54.2%,
0.2– 17J%
0.1-
o.o-
77.9%
35.3%
86.8%86.8%
p-value *=0.001
55.9% _.
48.9%......... j
--------Plerixafor +■ G-CSF -------placeloo + G-CSF
Dias
aPorcentual determinado pelo método Kaplan Meier; Valor-p calculado baseado no teste log-rank estratificado pela contagem basal de plaquetas
Para pacientes transplantados nos estudos de Fase 3, o tempo para o enxerto de neutrófilos e plaquetas e a durabilidade do enxerto até 12 meses pós-transplante foi similar entre os grupos tratados com MOZOBIL e tratados com placebo. O tempo médio para o enxerto de neutrófilos foi de 10 dias no estudo AMD3100–3101 e 11 dias no estudo AMD3100–3102 (p = 0,360 e 0,690, respectivamente) e para o enxerto de plaquetas foi de 20 dias no estudo AMD3100–3101 e 18 dias no estudo AMD3100–3102 (p= 0,630 e 0,180, respectivamente). Nenhuma diferença na durabilidade do enxerto foi observada entre os grupos com MOZOBIL e placebo no estudo AMD3100–3101 ou AMD3100–3102.
A eficácia e segurança de MOZOBIL em conjunto com o G-CSF no linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin e Mieloma Múltiplo também foram avaliadas em dois estudos auxiliares de Fase 2 (Estudos AMD3100–2101 e AMD3100–2106). Nestes estudos, os pacientes com LNH, com doença de Hodgkin, ou com Mieloma Múltiplo receberam MOZOBIL na dose de 0,24 mg/kg na noite ou na manhã anterior a aférese. Os pacientes receberam doses diárias pela manhã de G-CSF de 10 mcg/kg por 4 dias antes da primeira dose de MOZOBIL e a cada manhã antes da aférese. Os dados de mobilização e enxerto para esses estudos foram similares aos dados dos estudos da Fase 3.
População pediátrica:
Os resultados de eficácia do estudo na população pediátrica são apresentados na seção “3. Características Farmacológicas”.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: AMD3100–3101: Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo comparativo de AMD3100 (0,24 mg/Kg) mais G-CSF (10 gg/Kg) versus G-CSF (10 gg/Kg) mais placebo para mobilizar e coletar > 5 × 106 CD34+ células/Kg em pacientes com linfoma não Hodgkin para transplante autólogo. AMD3100–3102: Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo comparativo de AMD3100 (0,24 mg/Kg) mais G-CSF (10 gg/Kg) versus G-CSF (10 gg/Kg) mais placebo para mobilizar e coletar > 6 × 106 CD34+ células/Kg em pacientes com mieloma múltiplo para transplante autólogo.
AMD3100–2101: Comparação do número de células CD34+ no sangue periférico coletada para transplante em pacientes com mieloma múltiplo e linfoma não Hodgkin em um desenho cruzado com um regime de mobilização de G-CSF sozinho seguido por um regime de mobilização de AMD3100 mais G-CSF.
AMD3100–2106: Tratamento com AMD3100 adicionado ao regime de mobilização de G-CSF para aumentar o número de células do sangue periférico em pacientes com doença de Hodgkin.
MOZ1509-DFI12860: Estudo comparativo de Fase 1 /2 combinada com variação de dose e randomizado, aberto, de eficácia e segurança de plerixafor em adição aos regimes padrões para mobilização das células tronco hematopoiéticas ao sangue periférico, e subsequente coleta por aférese, versus regimes de mobilização padrão isolados em pacientes pediátricos, com 1 a <18 anos de idade, com tumores sólidos elegíveis à transplantes autólogos.
3. características farmacológicas
Mecanismo de Ação:
O plerixafor é um antagonista seletivo do receptor CXCR4 de quimiocinas e inibe a ligação de seu ligante cognato, o fator derivado de célula estromal-1a (SDF-1a), também conhecido como CXCL12.
O SDF-1a e o CXCR4 são reconhecidos por exercerem papéis reguladores chaves no trânsito e fixação de células-tronco hematopoiéticas humanas (CTHs) na medula óssea. As células-tronco hematopoiéticas expressam o CXCR4 e são conhecidas por migrarem para a medula óssea por um efeito de quimiotaxia do SDF-1a que é produzido localmente pelas células estromais da medula óssea. Uma vez na medula óssea, os receptores das células-tronco hematopoiéticas agem ajudando a “ancorar” essas células à matriz da medula óssea, seja diretamente via SDF-1a ou através da indução de outras moléculas de adesão. A leucocitose induzida pelo plerixafor e as elevações nos níveis de células progenitoras hematopoiéticas circulantes são consideradas resultantes da quebra da ligação do CXCR4 ao seu ligante cognato, resultando no aparecimento tanto de células maduras quanto de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes na circulação sistêmica.
As células CD34+ mobilizadas por MOZOBIL são funcionais e capazes de enxerto com capacidade de reprodução e repovoamento por longo prazo.
Propriedades farmacodinâmicas
O aumento na contagem de células CD34+ (células/mcL) no sangue periférico no dia da aférese foi avaliado em dois estudos clínicos controlados por placebo em pacientes com linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo (AMD3100–3101 e AMD3100–3102, respectivamente). Os dados sobre os aumentos na contagem de células CD34+ no período de 24 horas, iniciando-se no dia antes da primeira aférese e finalizando na manhã seguinte bem antes da primeira aférese estão resumidos na Tabela 3. Durante este período de 24 horas, uma dose única de MOZOBIL de 0,24 mg/kg ou de placebo foi administrada 10 a 11 horas antes da aférese.
Tabela 3: Aumento em Número de Vezes na Contagem de Células CD34+ Sanguíneas Periféricas Após a Administração de MOZOBIL
| Estudo | MOZOBIL e G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos) | Placebo e G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos) | ||
| Aumento -Mediana | Aumento -Média (DP) | Aumento -Mediana | Aumento -Média (DP) | |
| AMD3100–3101 | 5,0 vezes | 6,1 vezes (5.4) | 1,4 vezes | 1,9 vezes (1.5) |
| AMD3100–3102 | 4,8 vezes | 6,4 vezes (6.8) | 1,7 vezes | 2,4 vezes (7.3) |
Nos estudos de farmacodinâmica com MOZOBIL em voluntários saudáveis, o pico de mobilização de células CD34+ foi observado entre 6 e 9 horas após a administração. Nos estudos de farmacodinâmica com MOZOBIL em conjunto com o G-CSF em voluntários saudáveis foi observada uma elevação sustentada na contagem de células CD34+ no sangue periférico de 4 e 18 horas após a administração de MOZOBIL com um pico de resposta entre 10 e 14 horas.
Pacientes pediátricos:
A eficácia e a segurança de MOZOBIL foram avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico e controlado em pacientes pediátricos com tumores sólidos (incluindo neuroblastoma, sarcoma, sarcoma de Ewing) ou linfoma que eram elegíveis ao transplante de células tronco hematopoiéticas autólogas (DFI12860). Foram excluídos pacientes com leucemia, persistente alto percentual de envolvimento da medula antes da mobilização, ou transplante de célula tronco anterior. Quarenta e cinco pacientes pediátricos (1 a <18 anos) forma randomizados 2:1, usando 0,24 mg/Kg de MOZOBIL mais terapia padrão (G-CSF mais ou menos quimioterapia) versus controle (terapia padrão isolada).
A idade mediana foi de 5,3 anos (min: máx 1:18) no braço de Mozobil versus 4,7 anos (min: máx 1:17) no braço controle. Apenas um paciente com menos de 2 anos de idade foi randomizado para o grupo de tratamento com plerixafor. Houve um desbalanço entre os grupos de tratamento quando à contagem de CD34+ circulante no sangue periférico no braço de plerixafor. A mediana das contagens de células CD34+ no sangue periférico na linha de base foi de 15 células/gL no braço MOZOBIL versus 35 células/gL no braço controle.
A análise primária mostrou que 80% dos pacientes no braço MOZOBIL apresentaram pelo menos uma duplicação da contagem de células CD34+ no sangue periférico, observada a partir da manhã do dia anterior à primeira aférese planejada até a manhã anterior à aférese, versus 28,6% dos pacientes no braço controle (p=0,0019).
O aumento da mediana das contagens de células CD34+ no sangue periférico desde a linha de base até o dia da aférese foi de 3,2 vezes no braço MOZOBIL versus 1,4 vezes no braço controle.
Não há nenhuma indicação de efeito de prolongamento do intervalo QT/QTc de MOZOBIL em doses únicas de até 0,40 mg/kg. Em um estudo randomizado cruzado, duplo-cego, 48 indivíduos saudáveis receberam dose única subcutânea de MOZOBIL (0,24 mg/kg e 0,40 mg/kg) e placebo. As concentrações máximas de 0,40 mg/kg de MOZOBIL foram aproximadamente 1,8 vezes maiores que as concentrações máximas, após a dose única subcutânea de 0,24 mg/kg.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética de dose única do plerixafor 0,24 mg/kg foi avaliada em pacientes com linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo após o pré-tratamento com G-CSF (10 mcg/kg uma vez ao dia por 4 dias consecutivos). O plerixafor apresentou uma cinética linear na faixa de dosagem entre 0,040 mg/kg e 0,24 mg/kg. A farmacocinética de plerixafor foi similar através de um estudo clínico em pacientes saudáveis que receberam somente plerixafor e em pacientes com linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo que receberam plerixafor em combinação com G-CSF.
A análise farmacocinética da população mostrou um aumento da exposição ao plerixafor (AUC 0–24H) com o aumento do peso dos pacientes. Há poucos dados com a dose de 0,24 mg/kg de plerixafor em pacientes com mais de 160 kg de peso, dessa forma, a dose nestes pacientes deverá ser limitada a 160 kg, ou seja, doses de 40 mg/dia se CLCR (“clearance” de creatinina) > 50 mL/mim e 27 mg/dia se CLCR < 50 mL/min.
Para que fossem comparadas a farmacocinética e farmacodinâmica do plerixafor após administração de doses de 0,24 mg/kg e doses fixas (20 mg), testes de acompanhamento foram conduzidos em pacientes com linfoma não Hodgkin(LNH) (N=61), que foram tradados com 0,24 mg/kg ou 20 mg de plerixafor. O estudo foi conduzido em pacientes pesando 70 kg ou menos. A dose fixa de 20 mg também demonstrou uma exposição 1,43 vezes maior (ASC0 – 10h) que a dose de 0,24 mg/kg (tabela 4). A dose fixa também demonstrou uma taxa de resposta numericamente maior (5,2% [ 60,0% vs 54,8%] baseados nos dados de laboratórios locais e 11,7% [63,3% vs 51,6%] com base nos dados do laboratório central) na obtenção dos dados de > 5 × 106 CD34+ células/kg que na dose baseada em mg/kg.
Contudo, o tempo médio para alcançar > 5 × 106 CD34+ células/kg foi de 3 dias para ambos os grupos de tratamento, e o perfil de segurança entre os grupos foi similar. O peso corpóreo de 83 kg foi selecionado como um ponto de corte para a transição de pacientes que recebem tratamento em dose fixa para os que recebem dose baseada no peso corpóreo (mg/kg) (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Tabela 4: Comparações entre Regimes de Dose Fixa e Com Base no Peso Corpóreo quanto a Exposição Sistêmica (ASC0–10h)
| Regime | Média Geométrica da ASC |
| Dose fixa de 20 mg (n = 30) | 3991,2 |
| Dose de 0,24 mg/kg (n = 31) | 2792,7 |
| Razão (90% IC) | 1,43 (1,32;1,54) |
Absorção
O plerixafor é rapidamente absorvido após injeção subcutânea com pico de concentrações alcançados em aproximadamente 30–60 minutos.
Distribuição
O plerixafor se liga moderadamente às proteínas plasmáticas humanas (até 58%). O volume de distribuição aparente de plerixafor em humanos é de 0,3 L/kg demonstrando que o plerixafor é amplamente confinado, mas não limitado, ao espaço fluido extravascular. Esta observação é considerada consistente com os resultados de estudos não clínicos de distribuição conduzidos com 14C-plerixafor. Estudos conduzidos em ratos indicam que plerixafor é rapidamente distribuído na maioria dos tecidos, com exceção do cérebro, músculos, pâncreas, tecido adiposo renal, glândulas salivares, medula espinhal e testículos. As maiores concentrações teciduais observadas foram em cartilagens, rins, fígado e baço.
Metabolismo
Plerixafor não é metabolizado “in vitro” usando microssomos hepáticos humanos ou hepatócitos humanos primários e não apresenta atividade inibitória “in vitro” sobre as principais enzimas de metabolização de fármacos do sistema CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4/5). Em estudos “in vitro” com hepatócitos humanos, plerixafor não induziu as enzimas CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Estes dados sugerem que o plerixafor possui um potencial baixo de envolvimento em interações medicamentosas com fármacos dependentes do sistema P450.
Eliminação
A principal via de eliminação do plerixafor é urinária. Após a dose de 0,24 mg/kg em voluntários saudáveis com função renal normal, aproximadamente 70% da dose foi excretada na urina em sua forma inalterada durante as primeiras 24 horas após a administração. A meia-vida plasmática é de 3 a 5 horas. O plerixafor não agiu como substrato ou inibidor de glicoproteina P em estudos “in vitro” com modelos de célula MDCKII e MDCKII-MDR1.
Disfunção Renal
Após uma dose única de 0,24 mg/kg de MOZOBIL, o “clearance” de plerixafor foi reduzido em indivíduos com diferentes graus de disfunção renal e foi positivamente correlacionado com o ClCr. Os valores médios da área sob a curva ASC0–24 de plerixafor em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr 51–80 mL/min), moderada (ClCr 31–50 mL/min) e grave (ClCr < 30 mL/min) foram de 5.410, 6.780 e 6.990 ng x h/mL, respectivamente, os quais foram maiores do que a exposição observada em indivíduos saudáveis com função renal normal (5070 ng x h/mL). O comprometimento renal não teve efeito na Cmáx (vide “Posologia”).
Sexo
A análise farmacocinética na população mostrou que não há efeito do sexo sobre a farmacocinética de plerixafor.
Idade
A análise farmacocinética na população mostrou que não há efeito da idade sobre a farmacocinética de plerixafor.
Etnia
A análise de farmacocinética na população mostrou que não há efeito da etnia sobre a farmacocinética de plerixafor.
População pediátrica
A farmacocinética de plerixafor foi avaliada em 48 pacientes pediátricos (1 a menores de 18 anos) com tumores sólidos e em doses subcutâneas de 0,16, 0,24 e 0,32 mg/kg com mobilização padrão (G-CSF mais ou menos quimioterapia). Baseado na modelagem farmacocinética populacional e similar aos adultos, a dose baseada em gg/kg resulta em aumento de exposição ao plerixafor com aumento de peso corporal em pacientes pediátricos. No mesmo regime de dose baseado em peso de 240 gg/kg, a exposição média ao plerixafor (AUC0–24h) é menor em pacientes pediátricos de 2 a <6 anos de idade (1410 ng.h/mL), 6 a <12 anos (2318 ng.h/mL), e 12 a <18 anos (2981 ng.h/mL) do que em adultos (4337 ng.h/mL). Baseado na modelagem farmacocinética populacional, a exposição média ao plerixafor (AUC0–24h) em pacientes pediátricos de 2 a <6 anos de idade (1905 ng.h/mL), 6 a <12 anos (3063 ng.h/mL), e 12 a <18 anos (4013 ng.mL), na dose de 320 gg/kg, são mais próximas à exposição em adultos recebendo a dose de 240 gg/kg.
No entanto, a contagem da mobilização de CD34+ no sangue periférico foi observada na fase 2 do estudo.
4. contraindicações
MOZOBIL é contraindicado para pacientes que já demonstraram hipersensibilidade à plerixafor ou a qualquer um dos componentes do medicamento.
5. advertências e precauções
5. advertências e precauçõesMobilização de Células Tumorais em Pacientes com Leucemia
Em um programa de uso compassivo, MOZOBIL e G-CSF foram administrados em pacientes com leucemia mieloide aguda e leucemia de plasmócitos. Em algumas instâncias, esses pacientes apresentaram um aumento no número de células leucêmicas circulantes. Para o propósito de mobilização de CTH (células tronco hematopoiéticas), MOZOBIL pode causar a mobilização de células leucêmicas e contaminação subsequente do produto de aférese. Por esta razão, MOZOBIL não é destinado a mobilização de CTH e coleta em pacientes com leucemia.
Efeitos Hematológicos
– Leucocitose: A administração de MOZOBIL em conjunto com o G-CSF aumenta os leucócitos circulantes bem como populações de CTH. A contagem de leucócitos deve ser monitorada durante o uso de MOZOBIL. O julgamento clínico deve ser exercido quando se estiver administrando MOZOBIL em pacientes com contagens de neutrófilos no sangue periférico acima 50.000 células/ mcL.
– Trombocitopenia: A trombocitopenia é uma complicação conhecida da aférese e tem sido observada em pacientes recebendo MOZOBIL. A contagem de plaquetas deve ser monitorada em todos pacientes que recebem MOZOBIL e foram posteriormente submetidos à aférese.
Potencial para Mobilização de Células Tumorais em Pacientes com Linfoma não Hodgkin e Mieloma Múltiplo:
Quando MOZOBIL é usado em conjunto com o G-CSF para a mobilização de CTH em pacientes com linfoma não Hodgkin ou mieloma múltiplo, as células tumorais poderiam potencialmente virem a ser liberadas da medula óssea e subseqüentemente coletadas no produto da leucoaférese. O efeito de potencial reinfusão de células tumorais não foi bem estudado. Nos estudos clínicos de pacientes com linfoma não Hodgkin (LNH) e mieloma múltiplo (MM), a mobilização de células tumorais não foi observada com MOZOBIL.
Reações Alérgicas:
Em estudos clínicos de MOZOBIL em oncologia, menos de 1% dos pacientes apresentaram reações alérgicas leves ou moderadas em aproximadamente 30 minutos após a administração de MOZOBIL, incluindo um ou mais dos seguintes: urticária, edema periorbital, dispneia ou hipóxia. Os sintomas geralmente responderam aos tratamentos (ex., anti-histamínicos, corticosteróides, hidratação ou suplementação de oxigênio) ou regrediram espontaneamente. Casos de reações anafiláticas incluindo choque anafilático foram reportados de relatos mundiais pós-comercialização. Considerando o potencial para essas reações devem ser adotadas precauções apropriadas.
Reações vasovagais:
Podem ocorrer reações vasovagais, hipotensão ortostática e/ou síncope após injeções subcutâneas. Em estudos clínicos de MOZOBIL em oncologia e em voluntários saudáveis, menos de 1% dos indivíduos apresentaram reações vasovagais (hipotensão ortostática e/ou síncope) após administração subcutânea de doses de MOZOBIL < 0,24 mg/kg. A maioria desses eventos ocorreu dentro de 1 hora após a administração de MOZOBIL. Considerando o potencial para essas reações devem ser adotadas precauções apropriadas.
Efeito Potencial no Baço:
Pesos maiores absolutos e relativos do baço associados com a hematopoiese extramedular foram observados após a administração prolongada (2 a 4 semanas) diária de plerixafor SC em ratos em doses aproximadamente 4 vezes superiores à dose recomendada para humanos. O efeito de MOZOBIL no tamanho do baço em pacientes não foi especificamente avaliado em estudos clínicos. Casos de alargamento e/ou ruptura esplênica foram reportados após a administração conjunta de MOZOBIL com fator de crescimento G-CSF. Pacientes que receberam MOZOBIL em conjunto com G-CSF que relataram dor abdominal superior esquerda e/ou dor escapular ou no ombro, devem ser avaliados quanto à integridade esplênica.
Testes úteis para monitoramento de pacientes
Contagem de células brancas e plaquetas deve ser monitorada durante o uso de MOZOBIL e a aférese.
Carcinogênese, Metagênese e Comprometimento da Fertilidade
Carcinogênese
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com plerixafor.
Populações Especiais
Uso pediátrico:
A segurança e eficácia de MOZOBIL em pacientes pediátricos (1 a menores de 18 anos) foram estudadas em estudo clínico aberto, multicêntrico e controlado (vide “Reações Adversas”, “Propriedades Farmacodinâmicas e Farmacocinéticas”).
Uso em idosos
Nos dois estudos clínicos de MOZOBIL controlados com placebo, 24% dos pacientes tinham > 65 anos de idade. Nenhuma diferença notável na incidência de reações adversas ao fármaco foi observada em pacientes idosos e jovens.
Uma vez que o plerixafor é excretado principalmente pelo rim, nenhum ajuste de dose é necessário em indivíduos idosos com função renal normal. Em geral, cuidados devem ser tomados na escolha da dose para pacientes idosos, uma vez que pacientes em idade avançada apresentam função renal diminuída. É recomendado o ajuste de dose em pacientes idosos com ClCr < 50 mL/min (vide “Propriedades Farmacocinéticas e Posologia”).
Uso em pacientes com comprometimento renal:
Recomenda-se ajuste das doses em pacientes com ClCr < 50 mL/min (vide “Propriedades Farmacocinéticas e Posologia e Modo de Usar”).
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não há estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou utilizar máquinas com o uso de MOZOBIL.
Doping
Até o momento não há informações de que MOZOBIL (plerixafor) possa causar doping.
MOZOBIL pode causar danos ao feto quando administrado em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram teratogenicidade. Não existem estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas usando MOZOBIL. Mulheres que possam engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto receberem tratamento com MOZOBIL. Se MOZOBIL for usado durante a gravidez, ou se a paciente tornar-se grávida durante o uso, a paciente deve estar ciente do risco potencial ao feto.
Categoria de risco na gravidez: D.
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA. INFORME IMEDIATAMENTE SEU MÉDICO EM CASO DE SUSPEITA DE GRAVIDEZ.
Não é conhecido se o plerixafor é excretado no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite materno, deve-se decidir sobre a descontinuação do aleitamento ou do tratamento com MOZOBIL, levando em conta a importância do tratamento para a mãe.
6. interações medicamentosas
Interações medicamento/medicamento:
Estudos “in vitro”, mostraram que o plerixafor não é um substrato, inibidor ou indutor das enzimas do sistema citocromo P450 humano. Estudos formais de interações medicamentosas não foram conduzidos. Em estudos “in vitro”, o plerixafor não agiu como substrato ou inibidor de glicoproteína-P (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).
Em estudos clínicos de pacientes com LNH (linfoma não Hodgkin), a adição de rituximabe em um regime de mobilização com MOZOBIL e G-CSF não causou impacto na segurança do paciente ou na produção de células CD34+.
Interações medicamento/ alimento:
Como MOZOBIL é administrado parenteralmente, as interações com alimentos e bebidas são consideradas improváveis.
Incompatibilidades farmacêuticas:
Na ausência de estudos de compatibilidade, MOZOBIL não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma injeção.
Interações medicamento-exame laboratorial e não laboratorial:
MOZOBIL não mostrou interferir com quaisquer testes clínicos laboratoriais de rotina.
Interações medicamento-plantas medicinais
Não foram conduzidos estudos de interação entre MOZOBIL e plantas medicinais.
Interações medicamento-substâncias químicas
Não foram conduzidos estudos de interação entre MOZOBIL e substâncias químicas.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAGEM
MOZOBIL deve ser armazenado em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C).
MOZOBIL é um líquido claro, de incolor a amarelo pálido, essencialmente isento de partículas visíveis, fornecido para uso único em frascos-ampola de 2,0 mL de vidro incolor (Tipo I), vedados com tampa de borracha e lacre de alumínio com tampa plástica flip-off. Cada frasco é envasado para dispensar 1,2mL.
Cada frasco de MOZOBIL é destinado para uso único somente. Qualquer conteúdo remanescente do medicamento após a injeção deve ser descartado.
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. posologia e modo de usar
MOZOBIL é fornecido como uma formulação pronta para o uso. O conteúdo do frasco-ampola deve ser transferido para uma seringa e agulha apropriadas para a administração subcutânea. Os frascos devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e alteração da coloração antes da administração, e não devem ser utilizados se houver material particulado ou se a cor da solução estiver alterada.
O tratamento com MOZOBIL deve ser iniciado após o paciente ter recebido fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) uma vez ao dia, por quatro dias. MOZOBIL deve ser administrado aproximadamente 11 horas antes da aférese por até quatro dias.
Dose recomendada e administração
A dose recomendada de MOZOBIL por administração subcutânea (SC) é:
Adulto
– Dose fixa de 20 mg ou 0,24 mg/kg de peso corpóreo para pacientes pesando < 83 kg (vide “Propriedades farmacocinéticas”)
– Dose de 0,24 mg/kg de peso corpóreo para pacientes pesando > 83 kg
Pediátrico (1 a menores de 18 anos)
– 0,24 mg/Kg de peso corporal (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).
MOZOBIL deve ser administrado de 6 a 11 horas antes do início de cada aférese após 4 dias de tratamento com G-CSF.
MOZOBIL deve ser administrado por enfermeiros, médicos ou outros profissionais de saúde.
MOZOBIL tem sido freqüentemente usado por 2 a 4 dias consecutivos. Em estudos clínicos, foi usado por até 7 dias consecutivos.
O peso corpóreo atual do paciente será utilizado para se calcular o volume de MOZOBIL a ser administrado. Cada frasco fornece 1,2 mL da solução injetável com 20mg/mL de plerixafor, e o volume a ser administrado nos pacientes será calculado a partir da seguinte equação:
0,012 x peso corpóreo atual do paciente (em kg) = dose a ser administrada (em mL)
Em estudos clínicos, a dose de MOZOBIL foi calculada baseada no peso corpóreo em pacientes com até 175% do peso corpóreo ideal. A dose de MOZOBIL e o tratamento de pacientes pesando mais que 175% do peso corpóreo ideal não foram investigados.
Devido ao aumento da exposição com o aumento do peso corpóreo, a dose de MOZOBIL não deve exceder 40 mg/dia. O peso usado para calcular o volume de MOZOBIL deve ser obtido em até uma semana da primeira dose de MOZOBIL.
Medicamentos concomitantes recomendados
Em estudos clínicos fundamentais que apóiam o uso de MOZOBIL, todos os pacientes receberam doses diárias, pela manhã, de G-CSF de 10 mcg/Kg por 4 dias antes da primeira dose de MOZOBIL e em cada manhã antes da aférese (vide “Resultados de Eficácia”).
Diretrizes para Modificação de Dose
Pacientes com insuficiência renal moderada e grave (ClCr < 50 mL/min) devem reduzir a dose de MOZOBIL em um terço, para 160 mcg/kg.
Se a dose for reduzida em 1/3 em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, é esperada exposição sistêmica similar quando comparado a indivíduos com função renal normal. Dados clínicos com este ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal são limitados.
Devido ao aumento da exposição com o aumento do peso corpóreo, a dose de MOZOBIL não deve exceder 27 mg/dia, se o “clearence” de creatinina < 50mL/min.
A seguinte fórmula (Cockroft-Gault) pode ser utilizada para estimar o ClCr:
Homens: “Clearance” de creatinina (mL/min) = peso (kg) x (140 – idade em anos)
72 x creatinina sérica (mg/dL)
Mulheres: “Clearance” de creatinina (mL/min) = 0,85 x valor calculado para homens
Não há informações suficientes para fazer recomendações de dose para pacientes em hemodiálise.
9. reações adversas
As seguintes taxas de frequência CIOMS são utilizadas, quando aplicável:
Muito comum > 10%; Comum > 1 e < 10%; Incomum > 0,1% e < 1%; raro > 0,01% e < 0,1%; muito raro < 0,01%; não conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Experiência em Estudos Clínicos
Os dados de segurança para MOZOBIL em conjunto com o G-CSF em pacientes oncológicos foram obtidos a partir de dois estudos de Fase 3 (301 pacientes) controlados com placebo e em 10 estudos não controlados de Fase 2 (242 pacientes). Os pacientes foram primeiramente tratados com doses diárias de 0,24 mg/kg via injeção SC. A exposição a MOZOBIL nesses estudos variou de 1 a 7 dias consecutivos (mediana = 2 dias).
Nos dois estudos de Fase 3, com pacientes com LNH (linfoma não Hodgkin) e MM (mieloma múltiplo) AMD3100–3101 e AMD3100–3102 respectivamente, um total de 301 pacientes foram tratados no grupo do MOZOBIL e G-CSF e 292 pacientes foram tratados no grupo do placebo e G-CSF. Os pacientes receberam doses diárias matinais de G-CSF de 10 mcg/kg por 4 dias antes da primeira dose de MOZOBIL ou placebo e em cada manhã antes da aférese. Os eventos adversos que ocorreram com maior freqüência com MOZOBIL do que com o placebo, e foram reportados como relacionados ao fármaco em >1% dos pacientes que receberam MOZOBIL durante a mobilização de CTH e a aférese, e antes da quimioterapia/ tratamento ablativo na preparação para o transplante, são mostrados na Tabela 4. A partir da quimioterapia/ tratamento ablativo na preparação para o transplante e em até 12 meses após o transplante, nenhuma diferença notável na incidência de eventos adversos foi observada com relação aos grupos em tratamento.
A Tabela 5 lista as reações adversas conforme o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA) e a Classe por Sistema de Órgãos (SOC) organizadas por freqüência.
Tabela 5: Eventos Adversos Ocorridos com Maior Frequência com MOZOBIL em comparação ao Placebo e Considerados Relacionados a MOZOBIL durante a Mobilização de CTH e a Aférese em Estudos de Fase 3.
| Distúrbios Psiquiátricos | ||
| Comum | Insônia | |
| Distúrbios do Sistema Nervoso | ||
| Comum | Cefaleia e vertigens | |
| Distúrbios Gastrointestinais | ||
| Muito Comum | Diarreia e náusea | |
| Comum | Flatulência, dor abdominal, vômito, distensão abdominal, boca seca, desconforto estomacal, constipação, dispepsia, hipoestesia oral | |
| Distúrbios Musculoesqueléticos e de Tecido Conectivo | ||
| Comum | | Artralgia e dor musculoesquelética | |
| Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo | ||
| Comum | | Hiperidrose e eritema | |
| Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração | ||
| Muito Comum | | Reações no local da injeção | |
| Comum | Fadiga e mal-estar.
As reações adversas relatadas em pacientes oncológicos que receberam MOZOBIL nos estudos controlados de Fase 3 e nos estudos não controlados, incluindo um estudo de Fase 2 de MOZOBIL como monoterapia para a mobilização de CTH, são similares.
Nenhuma diferença notável na incidência das reações adversas foi observada para pacientes oncológicos por doença, idade ou sexo.
Reações Alérgicas
Em estudos clínicos oncológicos de MOZOBIL, menos de 1% dos pacientes apresentaram reações alérgicas leves ou moderadas aproximadamente 30 minutos após a administração de MOZOBIL, incluindo um ou mais dos seguintes: urticária (n = 2), edema periorbital (n =2), dispnéia (n =1) ou hipóxia (n =1).
Infarto do miocárdio
Em estudos clínicos, sete de 679 pacientes oncológicos apresentaram infarto do miocárdio após a mobilização de CTH com MOZOBIL e G-CSF. Todos os eventos ocorreram no mínimo 14 dias após a última administração de MOZOBIL. Além disso, duas pacientes oncológicas no programa de uso compassivo tiveram infarto do miocárdio após a mobilização de CTH com MOZOBIL e G-CSF. Um desses eventos ocorreu 4 dias após a última administração de MOZOBIL. A falta de relação temporal em 8 de 9 pacientes juntamente com o perfil de risco de pacientes com infarto do miocárdio não sugerem que MOZOBIL confere um risco independente para o infarto do miocárdio em pacientes que também receberam G-CSF.
Reações vasovagais
Em estudos clínicos de MOZOBIL em voluntários oncológicos e saudáveis, menos de 1% dos indivíduos apresentou reações vasovagais (hipotensão ortostática e/ou síncope) após administração subcutânea de doses de MOZOBIL < 0,24 mg/kg. A maioria desses eventos ocorreu dentro de 1 hora após a administração de MOZOBIL.
Distúrbios gastrointestinais
Nos estudos clínicos de MOZOBIL em pacientes oncológicos, houve relatos raros de eventos gastrointestinais graves, incluindo diarreia, náusea, vômito e dor abdominal.
Parestesias
As parestesias são comumente observadas em pacientes oncológicos submetidos a transplantes autólogos após intervenções de doenças múltiplas. Nos estudos de Fase 3 controlados com placebo, a incidência de parestesias foi de 20,6% e 21,2% nos grupos tratados com MOZOBIL e com placebo, respectivamente.
Hiperleucocitose
Em estudos clínicos de fase 3, a contagem de células brancas de 100.000 células/mcL ou mais foi observada, no dia anterior ou qualquer dia de aférese, em 7% dos pacientes recebendo MOZOBIL e em 1% dos pacientes recebendo placebo. Nenhuma complicação ou sintomas clínicos de leucostase foram observados.
População pediátrica
Trinta pacientes foram tratados com 0,24 mg/Kg de MOZOBIL em um estudo aberto, multicêntrico e controlado (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).
Neste estudo, 23 dos 30 pacientes (76,7%) no braço MOZOBIL e 10 dos 15 (66,7%) pacientes do braço controle apresentaram eventos adversos.
Os eventos adversos mais comuns (> 10% dos pacientes) no braço de MOZOBIL foram anemia, diminuição da contagem de plaquetas, rinite, neutropenia febril, hipoalbuminemia, diarreia, vômitos e pirexia. Os eventos adversos mais comuns (> 10% dos pacientes) no braço controle foram hipocalemia, aumento da alanina aminotransferase, neutropenia febril, vômito, diminuição da contagem de plaquetas, fadiga, náuseas e anemia. Nenhum paciente interrompeu o tratamento do estudo devido a eventos adversos. Não foram identificados novos alertas de segurança neste estudo
Experiência pós-comercialização
Além das reações adversas reportadas nos estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram reportadas a partir da experiência mundial pós-comercialização com MOZOBIL. Uma vez que estas reações são reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com confiança a frequência ou estabelecer uma relação causal ao medicamento exposto.
Distúrbios do sangue e sistema linfático: esplenomegalia e ruptura esplênica (vide “Advertências e Precauções”).
Distúrbios no sistema imunológico: reações anafiláticas, incluindo choque anafilático (vide “Advertências e Precauções”).
Distúrbios psiquiátricos: sonhos anormais e pesadelos (experiência pós-comercialização e estudos clínicos fase III).
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.