metotrexato BLAU FARMACÊUTICA S.A. - bula do profissional da saúde

metotrexato

Blau Fa rmacêuti ca S.A. Solu ção injet ável 25 mg/m L e 100 mg/mL

MODELO DE BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/09

metotrexato

Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

metotrexato so­lução injetável 25 mg/mL em e mbalagem conte ndo 1 frasco-ampola com 2 ml (50 mg) ou com 20 mL (500 mg).

metotrexato so­lução injetável 100 mg/mL em embalagem cont endo 1 frasco-am pola com 10 mL (1 g).

USO INTRAVENOSO, INTRAMUSCULAR OU INTRATECAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Quando nec essário, o pH é ajustado com solu ção de ácido clor ídrico e/ou hidróxido de sódio.

Cada mL da solução injetável de metotrexato 100 mg/mL cont ém:

metotrexato..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........100 mg

Quando nec essário, o pH é ajustado com solu ção de ácido clor ídrico e/ou hidróxido de sódio.

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

I) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

O metotrexa to é um fármaco citotóxico utilizado na quimioter apia antineoplásica e em certas pa tologias não mal ignas.

Indicações em oncologia

O metotrexa to é indicado para o tratamento d os seguintes tum ores sólidos e neoplasias malignas hema­tológicas:

– Neoplasias trofoblásticas gestacionais (corio carcinoma uterin o, corioadenoma destruens e mol a hidatiforme)

– Leucemias lin­focíticas agudas

– Câncer pulmonar de células pequenas

– Câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de c élulas escamosa s)

– Câncer de mama

– Osteossarcoma

– Tratamento e profilaxia de linfoma ou leuce mia meníngea

– Terapia paliativa de tumores sólidos inoperá veis

– Linfomas não-Hodgkin e linfoma de Burkitt.

Indicações não oncológicas

– Psoríase g rave.

2. resultados de eficácia

O metotrex ato é utilizado como parte de alg uns esquemas de tratamento de tumores gestacion ais. A comparaç ão de MAC (da ctinomicina, metotrexato, clorambucila) versus CHAMOMA (dactinom icina, metotrexato, ciclofosfamida, doxorrubici na, melfalana, h idroxiureia, vincristina) mostrou eficácia semelhante en tre ambos os es quemas, porém com menor toxicidade para MA C. (Curry et a l , 1989). No tratamento do câncer de cabeça e pescoço, m etotrexato ou com binação de cisplatina/flu­oruracil a são considerad os agentes de esc olha (Anon, 1997). O metotrexato também é utilizado no tratamento do câncer de mama como parte do esquema CMF ( ciclofosfamida, metotrexato, fluoruracila ). Estudo randomizado que avaliou mulheres com câncer de mam a com linfonodo s a­xilares comp rometidos demon strou que 6 ciclos de CM F são equivalentes a 12 ciclos, e m termos de sob revida global ou sobrevida livre d e doença (Velez- Garcia et al , 199 2).

3. características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O metotrex ato (ácido 4-amino-10 metil fólic o) é um antimet abólito e análog o do ácido fólico. O fármaco ent ra nas células at ravés de um sistema de transporte ativo para folatos redu zidos e, devido à ligação relativamente irreversív el, o metotrexato i­nibe a enzima diidrofolato redutase. Diidrofolatos devem ser reduzidos para tetraidrofol atos por esta enz ima, antes de poderem ser utiliza dos como transp ortadores de grupos de u m carbono na síntese de nucleotídeos de purina e timidilato. Por tanto, metotrexa to interfere com a síntese de DN A, reparo e replicação celular. A afinidade da diidrofola to redutase pelo metotrexato não é muito maior do que a sua af inidade pelo ácido fólico ou diidrofólico e, por conseguinte, até mesmo q uantidades muit o grandes de ácido fólico, administradas simultan eamente não irão reverter os efeitos do metotrexato.

O fármaco parece também causar um aumento no trifosfato d e desoxiadenosina intracelular. Acredita-se que es sa substância inib a a redução de ribonucl eotídeos e polinucleotídeo ligase (enzima relacion ada com a síntese e reparo do DN A). Os tecidos ativamente prolif erativos tais como células malignas, medula óssea, célul as fetais, das mu cosas bucais e intestinais, esper matogônias e cé lulas da bexiga urinária são geralmente mais sensíveis às ações farmacoló gicas do metotre xato.

Devido à pr oliferação celular aumentada, o m etotrexato pode comprometer o c rescimento malig no sem dano irre versível aos tecidos normais. Na psoríase, a taxa de produção das células epiteliais na pel e é muito aumentada em relação à pele normal. E sse diferencial nas taxas de proliferação é a base para o uso do metotrexa to para controlar o processo de psoríase.

O metotrexato em altas doses, seguido por re sgate de ácido fo línico, é usado como parte do tra tamento de pacie ntes com osteossarcoma não metastático. A justificativa original para a ter apia de metotrex ato de alta dose foi baseada no conceito de resgat e seletivo de tecidos normais por ácido f olínico. As evidências mais recentes sugerem q ue a alta dose de metotrexato t ambém podem se sobrepor à re sistência ao

metotrexato provocada pelo comprometimen to do transporte ativo, a afinidade reduzida do ácido diidrofólic o redutase para metotrexato, níveis aumentados de ácido diidrofólico red utase que resulta m da amplificaç ão do gene ou poliglutamação d iminuída do me totrexato. O mecanismo real de ação é desconhecido.

Propriedades Farmacocinéticas Absorção

Consegue-se uma absorção rápida e comple ta do metotrexat o após administração intramuscu lar e os níveis s éricos máximos são obtidos dentro de 0, 25–2 horas. Em adultos, a absorçã o oral parece ser dependente da dose.

Os picos sér icos são atingidos dentro de uma a duas horas. Em doses de 30 mg /m2 ou menos, o metotrexato é ge ralmente bem ab sorvido com uma biodisp onibilidade média de cerca de 6 0%. A absorção de doses maior es que 80 mg/m 2 é significativa mente menor, po ssivelmente devido ao e feito de saturação. Doses orais baixas (até 25–30 mg/m2) são rapid amente absorvid as no trato gastr intestinal, mas a absorção de doses maiores é irregular, possivelmente de vido ao efeito d e saturação. Um a variabilidade na absorção do metotrexato foi , entretanto, detectada em pacientes recebendo tratamento oral devido à de nudação epitelial induzida pelo f ármaco, alteraçõ es na motilidade e alterações da flora intestinal. Os picos séricos atingív eis após admini stração oral são ligeiramente m enores que aque les detectados a pós injeção intramuscul ar, sendo que esses picos são alca nçados dentro de 1–4 horas após administração ora l.

Em paciente s pediátricos leucêmicos, a absor ção oral de meto trexato também parece ser depend ente da dose e fo i relatada como amplamente variável (23 % a 95%). Uma diferença de vin te vezes entre o s níveis de dose mais alta e mais baixa (Cmáx.: 0, 11 a 2,3 microm olar após 20 mg/m2 dose ) foi relatada. A variabilidade inte rindividual signi ficativa também foi observada na concentração de tempo para pico (Tmáx 0,67 a 4 horas depois da dose de 15 mg/m2) e a fração de dose absorvida. A absorção de dose s maiores que 4 0 mg/m2 foi relatada como significativa mente menor que a das doses me nores.

Em pacient es pediátricos que receberam me totrexato para le ucemia linfocítica aguda (6,3 a 30 mg/m2), a me ia-vida terminal foi relatada como a vari ação de 0,7 a 5,8 horas.

Distribuição

Depois da a dministração intravenosa, o volum e inicial de dist ribuição é de, ap roximadamente, 0,18 L/kg (18% de peso corporal) e o volume de distribuição em estado de equilíbrio é de, a proximadamente , 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% de p eso corporal). O metotrexato com pete com os folatos redu zidos para o transporte ativo atr avés das membr anas celulares por meio de um p rocesso de trans porte ativo med iado por um carreador simples. Nas concentrações sérica s maiores que 100 micromolares, a difusão passi va se torna uma via importante pela qual as concentrações intracelulares eficazes podem ser atingidas. O m etotrexato sérico é, aproximadam ente, ligado reve rsivelmente 50% à proteína. O metotrexato é amplamente distribuído no s tecidos corpor ais com concen trações mais alta s nos rins, vesíc ula, baço, fígad o e pele. O metotrexato não penetra na barreira entre o sa ngue e o fluido cérebro-espinhal nas quantidades terapêuticas quan do administrado por via oral ou parentera l.

As altas concentrações no LCR do fármaco podem ser atingid as pela administr ação intratecal.

Pequenas quantidades foram detectadas na sa liva e no leite ma terno. O fármaco cruza a barreira placentária.

O fármaco entra lentamente nas coletas de trê s espaços do flui do, como as efusões pleurais, asci tes e edemas not órios de tecido.

Em cães, a s concentrações de fluido sinovial depois da dos e oral foram ma is altas nas artic ulações inflamad as que nas não inflamadas. Embora os salicilatos não interfiram nesta pe netração, o tratam ento de prednisona reduziu a pe netração nas arti culações inflama das ao nível de articulações normais.

O metotrex ato é retido por várias semanas nos rins e, por m eses, no fígado , mesmo após uma única dose te rapêutica. As co ncentrações séricas pode m se manter e o metotrexato pode se acumular no s tecidos após do ses diárias repetidas.

Metabolismo

O fármaco não parece sofrer metabolizaçã o significativa e m doses baixas; após tratament o com doses el evadas, o metot rexato sofre metabolizaç ão hepática e intracelular para fo rmas poliglutama das que podem ser reconvertidas a metotrexato p or enzimas do tip o hidrolase. Esses polig lutamatos agem como inibidores de diidrofolato r edutase e da tim idilato sintetase. Pequenas quan tidades de poligl utamatos de metotrexato podem permanecer nos tecidos por longos perío dos. A ação prolongada do fárm aco e de retenç ão desses metab ólitos ativos variam entre os diferentes tumores, tecidos e células. Pode oco rrer pequena me tabolização para derivados 7-hidr oxi com as doses comumente prescritas. O acúmulo deste metabólito pode se tornar signific ativo nas doses altas usadas no sa rcoma osteogêni co. A solubilidad e aquosa de 7-hidroximetotrexato é de três a cinco veze s menor que a d o composto ori ginal. O metotre xato é metaboliz ado parcialmente pela flora intestinal depois da administração oral. Ante s da absorção, o metotrexato pode ser parcialmente metabolizado pela flora intestinal a ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico, um metabóli to farmacologica mente inativo.

Meia vida — a meia-vida terminal relatada p ara o metotrexa to é, aproximad amente, de três a dez horas para pacientes que receberam o tratamento para psoríase ou terapia de baixa dose de antine oplásico (menos de 30 mg/m2). Para pacientes q ue receberam al tas doses de metotrexato, a meia vida terminal é de 8 a 15 horas.

Em pacient es pediátricos que receberam me totrexato para le ucemia linfocítica aguda (6,3 a 30 mg/m2), a me ia-vida terminal foi relatada como a vari ação de 0,7 a 5,8 horas.

Excreção

A excreção renal é a via principal de elimina ção e é dependen te da dose e da via de administra ção. Com a adm inistração IV, de 80% a 90% da dose adm inistrada é excretada inalterada n a urina dentro d e 24 horas após a excreção de 1 a 2% da dose diá ria retida. Há ex creção biliar limitada que quantifica 10% ou menos da dos e administrada. A recirculação en tero-hepática do metotrexato foi p roposta.

A excreção renal ocorre pela filtração glome rular e pela secr eção tubular ativ a. A eliminação não linear devid o à saturação da reabsorção tubular renal foi observada em pacientes com psoríase em doses entre 7,5 e 30 mg. A fu nção renal comp rometida, bem como o uso concomitante de medicações, como ácidos o rgânicos fracos q ue também são submetidos à sec reção tubular, po dem aumentar n otoriamente os níveis sé ricos de metotrexato. A excelente correlação foi re latada entre a depuração de metot rexato e a depura ção de creatinina endógena. A depuraçã o total de metotrexato tem média de 12 L/h, mas as taxas de depuração variam a mplamente e são geralmente dim inuídas nas doses mais altas. A depuração tardia do fárma co foi identifica da como um dos fatores principais responsáveis pe la toxicidade de metotrexato. Foi postulado que a toxicidade do metotrexa to para os tecido s normais é mais dependente da duração da expo sição ao fármaco em vez do nível de pic o atingido.

Quando um paciente tem a eliminação tardia do fármaco devi do ao comprome timento da funçã o renal, uma efu são de terceiro es paço ou por outras causa s, as concentrações séricas de me totrexato podem permanecer elev adas por períodos prolongados.

O potencial para toxicidade de regimes de al ta dose ou da ex creção tardia pod e ser reduzido p ela administraçã o de ácido folíni co durante a fase final da eliminação plasmática de metotr exato.

Efeitos de alimentos

A biodispo ni­bilidade do metotrexato administrado via or al não é reduzida por alimentos e o metotrex ato pode ser a dministrado independentemente das refeições.

Dados de segurança pré-clínicos

A DL50 intr aperitoneal de metotrexato foi de 94 e 6–25 mg/kg para camundongos e ratos, respec tivamente. A DL 50 oral do compo sto em ratos foi 180 mg/ kg. A tolerância ao metotrexato e m camundongos au­mentou com a idade. Em cães , a dose intraven osa de 50 mg/kg foi letal. Os principais alvos após dose única foram os sist emas hemolinfop oiético e trato gastrintestinal.

Os efeitos tóxicos após administrações repetidas de metotrexa to foram investig ados em camund ongos e em ratos.

Os principais alvos do metotrexato nas espé cies animais acim a eram os sistemas hemolinfopoiético, trato gas trintestinal, pulm ões, fígado, rins, testícu los e pele. A tolerância dos camun dongos a doses c rônicas de metotrexato aumentou com a idade.

O metotrexato foi avaliado em uma série d e estudos anima is para potencial carcinogênico com resultados inconclusivos. E mbora haja evidência de que o metotrexato provoque dano cromossôm ico às células somáticas anima is e às células d a medula óssea humana, a significância clínica permanece incerta.

4. contraindicações

O metotrexa to é contraindicado em casos de:

Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da formulação. Aleitamento. Insuficiência renal grave. Insuficiência hepática grave. Abuso de álcool. Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usadas em terapia intratecal ou em alta dose de

m etotrexato. Infecções graves, agudas ou crônicas, como tuberculose, HIV ou outras síndromes de im unodeficiência.

Úlceras da cavidade oral e doença ulcerosa gastrointestinal ativa conhecida. Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significativa. Vacinação concomitante com vacinas vivas.

Aplicável ap enas a pacientes com psoríase:

Alcoolismo, doença hepática alcoólica ou outra doença crônica do fígado. Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência. Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significativa.

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

5. advertências e precauções

Geral

Devido à possibilidade de reações tóxicas sé rias (as quais po dem ser fatais), o metotrexato de ve ser usado ape nas em doenças neoplá­sicas (como indic ado) ou em pacientes com psorí ase severa, recal citrante e incapacitante. O pacien te deve ser info rmado pelo méd ico sobre os riscos envo lvidos e deve estar sob a superv isão constante d e um médico. R eferir à seção “P opulações Espec iais – Uso Geriátrico e Uso Pediátrico” para cuidados específicos.

Deve ser en fatizado ao paciente em tratamen to para psoríase d e que a dose recomendada deve ser tomada sema nalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade fatal (vide itens “

8. Posologia e Modo de Usar

” e “

10. Superdose

”).

O metotrexato foi reportado por causar morte fetal e/ ou anom alias congênitas. Não é recomend ado para o tratam ento de doenças neoplá­sicas em mulheres em idade fértil.

Assim como outras drogas citotóxicas, o m etotrexato pode induzir “síndrom e de lise tumoral” em pacientes com rápido cre scimento de tumores. M edidas adequadas de suporte e farmacológicas pod em prevenir e ali viar esta complic ação.

Reações de pele severas, ocasionalmente fata is, assim como s índrome de Stev ens-Johnson, necrólise epidérmic a tóxica (síndrom e de Lyell) foram repor tadas, seguindo doses simples ou múltiplas de met otrexato.

O metotrexa to causa hepatotoxicidade, fibros e hepática e cirro se, mas geralmen te apenas após u so prolongado.

Elevações a gudas das enzimas hepáticas sã o vistas com fre quência. Essas são geralmente t ransitórias e ass intomáticas e nã o aparecem anteriormen te à doença hepática subsequente. A biópsia hepát ica após uso con tínuo mostra freq uentemente alter ações histológica s e fibrose e cirrose fora m relatadas; essas últimas lesões n ão podem ser pr ecedidas por sint omas ou testes de função hepática anormais na população com psoríase.

Biópsias hepáticas periódicas são geralmente recomendadas a pacientes com psoríase que estão sob tratamento d e longa duração.

O metotrexa to causou reativação de infecção de hepatite B ou piora de infecções de hepatite C, em alguns casos resultando em m orte. Alguns casos de reativação de hepatite B ocorreram após a descontin uação do metotrexato. Avaliação clínica e labora torial deve ser re alizada para avaliar doen ça hepática preexistente em pacientes com infec ções anteriores de hepatite B ou C. Com base ne stas avaliações, o tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado p ara alguns pacien tes.

Doença pul monar induzida por metotrexato, incluindo derram e pleural e pneumonia interstici al aguda ou crôn ica, pode ocorre r a qualquer momento du rante a terapia e tem sido relatada em baixas dose s. Nem sempre é totalmente rever sível e fatalidade s foram reportad as.

O metotrexato pode exacerbar a doença pulm onar subjacente. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca, n ão produtiva) po dem exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa investi gação.

Diarreia e e stomatite ulcerativa requerem a interrupção da t erapia, caso con trário, enterite hemorrágica e mo rte por perfuraç ão intestinal podem ocor rer. O metotrexato deve ser usado com extrema ca utela na presença de úlcera péptic a ou colite ulcera tiva.

O metotrexa to administrado concomitantemente com radiotera pia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos m oles e osteonec rose.

O metotrex ato é eliminado vagarosamente d os compartiment os de terceiro espaço (por exem plo, efusões pleu rais, ascite). Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicid ade inesperada. Em pacientes co m acúmulo sign ificantes em terc eiro espaço, é re comendável eliminar o fluido antes do tratamento e monit orar os níveis pla smáticos de metotrexato.

A terapia com metotrexato em pacientes com a função renal c omprometida deve ser feita com extrema cautela e em doses reduz idas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal diminui a e liminação de me totrexato.

É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrex ato rigorosament e. O metotrexato tem potencial d e séria toxicidad e. Os efeitos tóxicos pod em estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequ ência da adminis tração, porém fo ram observados em todas as

doses e podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia. A maioria das reações adversas é reversível se detectada com a ntecedência. Quando tais reações ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou d escontinuada e m edidas corretiva s adequadas dev em ser tomadas. Se a terapia com metotrexato é reinstituída, deve ser cond uzida com caute la, com consider ação adequada d a real necessidad e do fármaco, co m estado de alerta aumentado, como possível recorrência da toxicidade.

Os pacientes devem ser informados dos pote nciais benefício s e riscos do uso do metotrexato (incluindo os pr imeiros sinais e sintomas de toxicidade), a necessidade de serem assistid os por seus méd icos imediatamente se essas oco rrerem e a nece ssidade de acom panhamento próximo, in cluindo exames laboratoriais perió dicos, para mon itorar a toxicidade.

O uso de regimes de altas doses de metotrexa to (> 500 mg/m2 ) recomendados p ara osteossarcom a requer cuidad os meticulosos (v ide item “

8. Posologia e Modo de Usar

” para instruções de pré-hidrataç ão e resgate com ácido folínico). Regimes de alta s doses para ou tras doenças neoplásicas estão sob investigação e uma van tagem terapêutic a não foi estabelecida.

Linfomas m alignos podem ocorrer em pacien tes recebendo m etotrexato em baixas doses. Esse s linfomas podem retornar após a retirada de metotrexato sem a necessidade de tratamento.

Estados de deficiência de folato podem aume ntar a toxicidade do metotrexato.

Infecção ou estados imunológicos

A terapia co m metotrexato possui atividade imunossupressor a, que potencialmente pode levar a infecções séri as ou mesmo fat ais. Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosame nte observados e pode ser necessário tratamento an tibiótico de larg o espectro.

O metotrexato deve ser usado com extrema cautela na presenç a de infecção ati va e geralmente é contraindicado em pacientes com evidências clínicas ou l aboratoriais de síndromes de imu nodeficiênci­a.

As infecções oportunistas potencialmente fat ais, incluindo pn eumonia por P n eumocystis cari n ii , podem ocorre r com a terapia metotrexato. Quando um paciente apresenta os sintomas pu lmonares, a pos sibilidade de pne umonia por Pne u mocystis carinii deve ser considerada.

Gastrintestinal

Se vômito, diarreia ou estomatite ocorrer r esultando em de sidratação, uma terapia de apoi o deve ser instit uída e a descontinuação de metotrexato, até que a recuperação ocorra, de ve ser considerad a.

Hepático

O metotrexa to tem o potencial para hepatite a guda e hepatotox icidade crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade cr ônica é potencia lmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e depois de u ma dose total cu mulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em pacientes com psor íase, a hepatotox icidade pareceu ser uma função da dose cumulati va total e ser au mentada por alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avanç ada.

As anormalidades temporárias dos parâmetro s he­páticos são o bservadas freque ntemente após a administração d e metotrexato e n ormalmente não é uma r azão para modificação da terapia de metotrexato. Anormalidades hepáticas persistentes e/ou reduçã o da albumina s érica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave.

O tratamento não deve ser iniciado ou deve ser interrompid o se houver anormalidades persistentes ou signifi cativas nos teste s de função hepática, ou outras investigações não invasivas de fibrose hepática ou biópsias hepáticas.

Aumentos temporários nas transaminases pa ra duas ou três v ezes os limites superiores do no rmal foram relat ados em pacient es com uma frequência de 13–20%. A elevação persistente das enzima s hepáticas e/ou diminuição da albumina séric a podem ser in dicativos de hepatotoxic idade grave. No caso de um aumento persist ente das enzimas hepáticas, de ve-se considerar a redução da dose ou a descontinua ção da terapia.

Alterações h istológicas, fibrose e, mais raram ente, cirrose hep ática podem não ser precedidas po r testes de funçã o hepática anorm ais.

Existem casos de cirrose em que as transam inases são norm ais. Portanto, m étodos de diagn óstico não invas ivos para monitoramento da condição he pática devem ser considerados, além de testes d e função hepátic a. A biópsia hepática deve ser c onsiderada indiv idualmente, levando-se em consideração as comorbidades do paciente, o h istórico médico e os riscos relacio nados à biópsia.

Os fatores de risco para hepatotoxicidade inc luem consumo ex cessivo anterior de álcool, elevaç ão persistente da s enzimas hepát icas, história de doença hepática, história familiar de doenças hepáticas her editárias, diabetes mellitus, obesid ade e contato pr évio com drogas ou produtos químicos he patotóxicos e tratamento prolong ado com metotre xato.

Em psoríase, exames de lesão e de função h epática, incluind o albumina séric a e tempo de protrombina, devem ser realizados várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática são frequentem ente normais no desenvolvimen­to de fibrose e cir rose. Essas lesõe s podem ser detectáveis apenas por biopsia. Recomenda-s e obter uma biop sia hepática: 1) antes da terapia o u logo após o in ício da terapia (2 a 4 meses); 2) depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas e; 3) a pós cada 1,0 a 1,5 gramas adicion ais. No caso de fibrose moderad a e qualquer tipo de cirrose, descontinue o fármaco. A fibrose leve norma lmente sugere uma repetição da biopsia em 6 me ses. Os achados histológicos mais leves, como alteração na gordura e infla mação portal de baixo grau, são relativamente com uns antes do in ício da terapia. E mbora esses achados leves não sejam geralmente uma razã o para evitar ou descontinuar a terapia com metotr exato, o fármaco deve ser usado com cautela.

Não devem ser administrados outros medic amentos hepatot óxicos durante o tratamento com metotrexato, a menos que seja claramente necessário. O consumo de álcool deve ser ev itado (vide itens “4. Contraindicações” e “6. Inte rações medicame ntosas”). Deve ser realizado um monito ramento mais atento das enzimas hepáticas em pacientes que estejam utilizand o concomitante mente outros m edicamentos hepatotóxic os.

Deve-se ter mais cuidado em pacientes com diabetes mellitus insu­linodependente, pois, durant e a terapia com m etotrexato, foi d esenvolvida cirrose hepá tica em casos isolados sem qualq uer elevação das transaminases.

A biopsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada em p acientes com um histórico de co nsumo excessivo de álcool, valor es anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação basal ou infecção crôn ica por hepatite B ou C.

Se os resultados de uma biopsia hepática m ostrarem alteraçõ es leves (graus I, II e IIIa de Ro enigk), metotrex ato pode ser con tinuado e o paciente mo nitorado de acordo com as recom endações listada s acima. O metotrexato deve ser d escontinuado em qualquer pacien te que exibir exame de função hepática anormal e persistente e negar a r ealização de bio psia hepática ou em qualquer pa ciente cuja biop sia hepática mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de Roe nigk).

Pulmonar

Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo , tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor torá cica, dispneia, h ipoxemia e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica que ocorre durante a terapia de meto trexato, podem s er indicadores d e uma lesão

potencialme nte perigosa, que exija interrupção do tratamento e investigação c uidadosa. Pneum onite induzida p or metotrexato p ode ocorrer em todas as doses. Infecção (incluindo pneum onia) precisa ser excluída.

A hemorragia alveolar pulmonar foi relatada com metotrexato u­tilizado em indicações reumato lógicas e indicaç ões relacionadas. Esta reação também po de estar associada à vasculite e outras comorb idades. Investigações devem ser consideradas q uando existe a suspeita de hemorragia alveolar pulmonar a fim de confir mar o diagnóstic o.

Neurológicas

Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de metotrexato em pacientes que tinh am irradiação cr anioespinal. Consulte o tópico “Populações Especiais – Uso Pediátrico” para advertências espec íficas. Leucoe n falopatia e/ou c alcificações microangiop áticas foram comumente observa das em pacientes sin­tomáticos nos estudos de diag nóstico por imag em.

A leucoencefa­lopatia crônica também foi relatada em pacient es que receberam doses repetidas de metotrexato e m alta dosagem com resgate com ácido f olínico mesmo sem irradiação cra niana.

A descontin uação do metotrexato não resulta sempre na recup eração completa.

Uma síndrome neurológica aguda temporári a foi observada em pacientes tratados com regim es de alta dosag em. As manifes tações desta síndrome n eurológica podem incluir anorm alidades compo rtamentais, sinai s de foco motossensoriais, inclu indo cegueira t emporária e reflexos ano rmais. A causa exata é desconhec ida.

Após o uso intratecal de metotrexato, a tox icidade do sistem a nervoso central que pode oco rrer pode ser cl assificada como: aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia , dor nas cos tas, rigidez da nuca e febre ; mielopatia s ubaguda caract erizada por paraparesia/pa­raplegia associada com envolv imento de uma ou mais raízes d o nervo espinhal ; leucoencefalop atia crônica man ifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, d emência, convuls ões e coma. Essa toxicidade do s istema nervoso c entral pode ser p rogressiva e até fatal. Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato intrateca l aumenta a in cidência de leucoencefalopatia. Os sinais de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia temporária ou permanent e, encefalopatia) devem ser monitorados seguindo a administração intrate cal de metotrexa to.

A administração intratecal e intravenosa de metotrexato tamb ém pode resultar em encefalite a guda e em encef alopatia aguda com desfecho fatal.

Existem relatos de pacientes com linfoma per iventricular de S NC que desenvolveram herniação cere­bral com a a dministração de metotrexato intratecal.

Os casos de reações adversas neurológicas se veras que variara m de cefaleia à paralisia, coma e episódios semelh antes a AVC for am relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam metot rexato intratecal em combinação com citarabina in travenosa.

Dermatológicos

Os pacientes recebendo metotrexato devem e vitar exposição excessiva sem pr oteção ao sol ou lâmpadas solare s devido a possí veis reações de fotossens ibi­lidade.

Reações de rmatológicas graves, ocasionalm ente fatais, inclu indo necrólise e pidérmica tóxica (síndrome de L yell), síndrome de Stevens-Johnson e e ritema multiforme, foram relatada s durante os dias de administração de metotrexato oral, intramuscu lar, intravenoso o u intratecal. As lesões de psoríase podem ser agravadas pe la exposição con comitante à radi ação ultravioleta. A dermatite de r adiação ou queim adura solar pode ser “recidivante” pelo uso de metotrexat o.

Renal

O metotrex ato pode provocar dano renal q ue pode levar à insuficiência renal aguda. É recomendada atenç ão especial à f unção renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do metotrexato sérico e da função renal.

O uso conc omitante de inibidores da bomba de prótons (IBP) e a alta dose de metotrexato dev em ser evitados , especialmente e m pacientes com comprometimen­to renal.

Imunização

O metotrexa to é um imunossupressor, podend o reduzir a respo sta imunológica à vacinação con comitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se va cinas vivas forem administradas concomitantemen te.

As vacinações podem ser menos imunogêni cas quando adm inistradas durant e a terapia de m etotrexato. A im unização com as vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada.

Hematologia

O metotrex ato pode suprimir a hematop oiese e provoc ar anemia, anemia aplástica, p ancitopenia, leu copenia, neutro penia, e/ou trombocitop enia. O metotrexato deve ser usad o com cautela em pacientes com comprometimen to hematopoiétic o pré-existente (v ide item “

6. Interações Medicamentosas”

). O nadir dos leucócitos, neutró filos e plaquetas cir­culantes gera lmente ocorre en tre 5 e 13 dias de pois da dose bolus IV (com recuperação entre 14 e 28 di as). Os leucócito s e os neutrófilos podem ocasion almente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir depois de 12 a 21 dias, seguido por um a recuperação. Po dem-se esperar sequelas clínicas como febre, infecções e hemorragias.

No tratame nto de doenças neoplásicas, me totrexato deve ser continuado apenas se o pro vável benefício se sobrepuser ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de pso ríase, metotrexat o deve ser interr ompido imediata mente, se houver uma queda sign ificativa nas contagens d e células sanguíneas.

Terapia com doses elevadas

A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obr igatória na terap ia de metotrexato em altas dose s. A administraç ão de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urin a devem ser rea lizadas com monitoração consta nte dos efeitos tóxicos e da eli minação do metotrexato.

Há relatos de mortes relacionadas ao uso do metotrexato no tr atamento da pso ríase; por esta razão, no tratament o dessa patologi a, o fármaco deverá ser r eservado aos casos graves, rebel des e incapacitan tes que não tenham respondido adequadamente à s formas usuais de terapia e somente qu ando o diagnóstico for confirmado por biópsia e/ou consulta dermatológica.

Monitoramento laboratorial Geral

Os paciente s submetidos à terapia com met otrexato devem ser monitorados continuamente p ara que os efeit os tóxicos sejam detectados prontamente.

A avaliação basal deve incluir um hemogram a completo com contagens diferenciais e de plaquetas; enzimas h epáticas; exames de infecção por hepatite B ou C, exames de função renal; e radiografia torá cica.

Durante a t erapia de psoríase, é recomenda do o monitoram ento dos seguintes parâmetros: h ematológicos pe lo menos mensal, níveis de enzimas hepáticas e função renal a cada 1 a 2 meses. O monitoramento mais frequent e é geralmente indicado duran te a terapia antineoplásica. Durante os períodos iniciais ou de alteração n a dosagem ou de risco aumenta do de níveis séri cos elevados de metotrexato (por exemplo, desidratação), o monitorament o mais frequente também pode ser indicado.

Exames de função pulmonar

Os exames de função pulmonar podem s er úteis se hou ver suspeita de doença pulmonar (por exemp lo, pneumonite intersticial), especialmen te se as medições basais estiverem disponíveis.

Nível de metotrexato

O monitora mento do nível sérico de metotrex ato pode reduzir significativamen te a toxicidade e a mortalidade ao permitir o ajust e da dose de metotrexato e a realização das medidas adequ adas de resgate.

Os pacientes sujeitos às seguintes condições são predisposto s ao desenvolvim ento de níveis e levados ou prol ongados de meto trexato e se beneficiam do monitoramento rotineiro dos níveis: efusão pl eural, ascite, obs trução do trato g astrintestinal, ter apia anterior com cisplatina, desidratação, acidúria, função renal comprom etida.

Alguns pac ientes podem ter a depuração de metotrexato reta rdada na ausência dessas características. É impor tante que os pac ientes sejam identificado s den­tro de 48 horas, uma vez qu e a toxicidade do metotrexato pod e ser irreversível se o resgate ade quado com ácido folínico for atrasado por mais de 42 a 48 horas.

O método de monitoramento das concentrações de metot rexato varia em cada instituiçã o. O monitoram ento das conce ntrações de metotrexato deve incluir a determinação de u m nível de metot rexato em 24, 48 e 72 horas e a av aliação da taxa d e declínio nas co ncentrações de metotrexato (para determinar por quanto te mpo continuar o resgate com ácido folínico).

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

Casos de l eucoencefalopatia multifocal pro gressiva (LMP) foram relatados em pacientes recebendo meto trexato, princip almente em combinação com outros medicamentos imuno ssupres­sores. A leucoencefa­lopatia multifocal pro gressiva pode se r fatal e deve ser considerada no diagnóstico diferencial em pacientes imun ossuprimidos com novos sintomas ou agravamento dos sintomas ne urológicos.

Populações Especiais Uso pediátrico

A superdos agem intravenosa ou intratecal p or cálculo inade quado da dosag em (especialmen te em jovens) t em ocorrido. De ve-se tomar cuidado esp ecial ao cálculo da dose administr ada (vide item “

8. Posologia e Modo de Usar

”).

A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada co mo convulsões generalizadas ou focais, foi relatada com a frequência inesperadam ente aumentada entre os paciente s pediátricos com leucemia linfob lástica aguda qu e foram tratados com metotrexato in­travenoso (1 g/m2).

Uso geriátrico

Foram relatadas toxicidades fatais relaciona das à dose inadv ertidamente diá ria em vez de semanais, especia lmente em pacie ntes idosos. Deve-se en fatizar ao paciente que a dose re comendada é ad ministrada sema nalmente para psoríase (vide item “

8. Posologia e Modo de Usar

”).Fertilidade, Gravidez e Lactação Fertilidade

O metotrexato foi relatado por provocar com prometimento d a fertilidade, oli gospermia e disfunção menstrua l e amenorreia e m humanos, durante e p or um curto período depois da cessação da te rapia, afetando a espermatogêne se e a oogênes e durante o per íodo de sua administração – efeitos que parecem ser rever síveis com a des continuação da terapia.

Nas indicaç ões oncológicas, as mulheres que planejam engra vidar são aconse lhadas a consult ar um centro de aconselhamento genético, se possível, antes da terapia e os homens devem procurar acons elhamento sobre a possibilidade de preservação d o esperma antes de iniciar a terapia, pois o metotrexato pode ser genotóxico em doses mais altas.

Para indicações não oncológicas, o resultad o negativo para a gravidez dev e ser confirmado antes que o m etotrexato seja u tilizado. Se mulheres em idade de maturidade sexual rec eberem este trata mento, uma con tracepção eficaz deve ser adotada durante o tratam ento e, por pelo menos, seis meses depois.

Contracepção em homens

Não é sabido se o metotrexato está presente no sêmen. O me totrexato demon strou ser genotóx ico em estudos c om animais, de modo que o risco de efeitos genotóxicos nos espermatoz oides não pode s er completamen te excluído. A evidência clínica limitada não ind ica um risco aumentado de malformações ou abortos após exposição pater na a doses baixas de metotrexato (menos de 30 m g semana). Para doses mais altas, não há dados suficientes para estimar os riscos de malfor mações ou abort os após a exposição paterna.

Como medidas de precaução, recomenda-se que os pacientes sexu­almente ativos do sexo masc ulino ou as suas parceiras façam uso de uma contracepção eficaz durante o tratamento d o paciente do s exo masculino e durante, pelo menos, 6 mese s após a descon tinuação do metotrexato. Os homens não devem doar sêm en durante a tera pia ou por 6 mes es após a descontinuação do meto trexato.

Mulheres com potencial para engravidar/con­tracepção em mulheres

As mulheres não devem engravidar durante a terapia com met otrexato e deve ser utilizada uma contracepção efic az durante o trat amento com metotrexato e por, pelo menos, 6 meses de pois. Antes de iniciar o tratamento, as mulhere s com potencial para engravida r devem ser informadas do risco de malformações associ adas ao metotrex ato e qualquer gravidez existent e deve ser exclu ída com certeza, tomando as medidas ap ropriadas, como um teste de gravidez, Durante o tratamento, os testes de gravide z devem ser rep etidos conforme necessidade clínica (por exemplo, após qualquer intervalo de contracepção ). Pacientes do sexo feminino de potencial reprodu tivo devem ser a conselhadas em relação à prevenção e planejamento da gravidez.

Gravidez

O metotrexa to pode provocar óbito fetal, emb riotoxicidade, ab orto ou efeitos teratogênicos quan do administrado em pacientes grávidas.

O metotrexa to é contraindicado em pacientes grávidas com ps oríase.

As mulheres em idade fértil não devem ini ciar a terapia co m metotrexato até que a gravide z seja excluída e devem ser com pletamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto caso elas engravidem durante a subm issão ao tratamen to. A gravidez d eve ser evitada s e o parceiro estiver recebendo metotrexato.

O intervalo de tempo ideal entre a cessação d o tratamento de metotrexato de outro parceiro e a gravidez não foi claramente esta belecido. As recomendaç ões publicadas da literatura para o s intervalos de t empo variam de 3 meses a 1 ano.

Caso ocorra uma gravidez durante o tratamen to com metotrex ato e até seis me ses depois, deve- se oferecer um a lerta médico sob re o risco de efeitos nocivos para a criança associado ao tr atamento e deve m ser realizados exames de ultras sonografia para c onfirmar o desenvolvimento fetal norma l.

Em estudos em animais, o metotrexato dem onstrou toxicid ade reprodutiva, especialmente durante o prime iro trimestre. O metotrexato demonstrou ser teratogênico para humanos: foi relatado que pode causar morte fetal, abortos e/ou malformaçõ es congênitas (p or exemplo, craniofacial , cardiovascular, sistema nervoso central e relacion ado à extremida de).

O metotrexato é um potente agente teratog ênico humano, com um risco aumentado de ab ortos espontâneo s, restrição do crescimento intrauterino e malformações congênitas em ca so de exposição durante a gravid ez.

Abortos espontâneos foram relatados em 42,5% das mulheres grávidas expostas ao tratamento com metotrexato em baixas doses

( menos de 30 mg/semana), comparadas a uma tax a relatada de 22,5% em pacientes pareados por do ença tratados co m fármacos d iferentes do metotrexato.

Malformações congênitas maiores ocorreram em 6,6% dos nascidos vivos em mulheres expostas a baixas doses de metotrexato

( menos de 30 mg/semana) durante a gestação, com parados a aproximadamente 4% dos nascidos vivo s em pacientes pareados por d oenças tratados com outros fármacos que metotre xato.

Dados insuf icientes estão disponíveis para a exposição ao me totrexato durante a gravidez acim a de 30 mg/sem ana, mas taxas m ais altas de abortos espo ntâneos e malformações congêni tas são esperadas , especialmente e m doses comum ente usadas em in dicações oncoló gicas.

Quando o m etotrexato foi descontinuado ante s da concepção, relatos de gravidez normal foram obtidos.

Quando utilizado em indicações oncológicas , o metotrexato n ão deve ser administrado durante a gravidez, em particular durant e o primeiro trimestre da gravidez. Em cada caso individu al, o benefício d o tratamento dev e ser ponderado em relação ao po ssível risco para o feto. Se o fármaco for usado durante a gravidez ou se a paciente engravi dar enquanto estiver tomando metotrexato, a pacie nte deve ser info rmada sobre o risco pote ncial para o feto.

O risco dos efeitos sobre a reprodução deve s er discutido com pacientes do sex o feminino e do m asculino que to mem metotrexato.

Lactação

O metotrexa to foi detectado no leite humano e é contraindicad o durante a lacta ção.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Alguns dos efeitos relatados no item “

9. Reações Adversas

” (por exemplo, tontura, fadiga) podem ter uma influência na ca pacidade de dirigir e usar máquinas.

6. interações medicamentosas

Agentes quimioterápicos

O metotrex ato é frequentemente utilizado e m combinação c om outros fárm acos citotóxicos Pode-se esperar uma toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam fá rmacos com efe itos farmacológicos similares, dev endo ser realiza da uma monitora ção especial com respeit o à depressão de medula óssea, be m como toxicida des renal, gastrin testinal e pulmonar.

O aumento da nefrotoxicidade pode ser obs ervado quando u ma alta dose de metotrexato é a dministrada em combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (p or exemplo, cisp latina).

Citarabina: O metotrexato intratecal admini strado concomita ntemente com ci tarabina IV pode aumentar o risc o de eventos adv ersos graves neurológico s, como cefaleia, paralisia, coma e episódios seme lhantes a AVC.

L-asparaginase: Foi relatado que a administração de L-aspara ginase pode anta gonizar o efeito do metotrexato.

Mercaptopurina: O metotrexato aumenta os níveis plasmáti cos de mercaptopurina. A combin ação de metotre xato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.

Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

Foram relatados casos graves e alguns fatais de agrav amento da tox icidade pelo m etotrexato, qua ndo esse era a dministrado concomitantemente com vários fármacos an ti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive ácido acetils alicílico e outros salicilatos, azapropazon a, diclofenaco, indometacina e c etoprofeno. O m ecanismo é incer to, mas pode inc luir tanto o deslo camento do met otrexato dos sítios de ligação com proteínas quanto um efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina E2, causando u ma redução significativa do fluxo sanguíneo renal, resu ltando em reduç ão da excreção do metotrexato. Foi relatado qu e o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas foi relat ado um caso de i nteração fatal.

Os AINEs não devem ser administrados an tes ou concomit antemente com as altas doses de metotrexato, co mo usado no tr atamento de osteossarco ma. A administração concomitan te de AINEs com a terapia de al ta dose de metotrexato foi relata da por elevar e p rolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por tox icidade grave de origem hematológica (incluindo supressão da me dula óssea e anemia aplá stica) e gastrintestinal. Os AINE s e os salicilatos foram relatados por reduzir a sec reção tubular de metotrexato em um modelo animal e podem aumentar a sua toxicidade pela elevação dos níveis de metotrexato. Porta nto, deve-se ter cautela quando eles forem administrados concomitantemente com baixa s doses de metotr exato.

A possibilid ade de toxicidade aumentada com o uso concomit ante de AINEs, incluindo os salici latos, não foi exp lorada completa mente.

Os esteroides podem ser reduzidos gradualm ente em paciente s que respondam ao metotrexato. O uso combina do de metotrexat o com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfassalazin a não foi estuda do e pode aumen tar a incidência d e efeitos adverso s.

Inibidores da bomba de prótons

A coadministração dos inibidores da bomb a de prótons (IB P) com metotre xato pode reduz ir a depuração deste, o que pro voca níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sin ais e sintomas c línicos de toxicid ade por este medicamento. O uso concomitante d e IBP e alta dose de metotrexato deve ser, portanto evitad o, especialmente em pacientes com comprometime nto renal.

Álcool, medicamentos hepatotóxicos, medicamentos hematotóxicos

A probabili dade de o metotrexato apresentar um efeito he patotóxico é aumentada pelo c onsumo regular de álcool e qu ando outros medicamen tos hepatotóxicos são tomados ao mesmo tem po (vide item “ 5. Advertências e precauções”). Os pacientes que tomam concomitantemente outros medicamentos he patotóxicos (po r exemplo, leflunomida) devem ser monitorizad os com cuidado especial. O mesmo dev e ser levado em consideração c om a administra ção simultânea de medicamento s he­matotóxicos (por exemplo, leflunomida, azatioprina, retinoides, sulfassalazina). A in cidência de pan citopenia e hepatotoxicidade pode ser aumenta da quando a le flunomida é combinada com metotrexato.

O tratamento combinado com metotrexato e r etinoides como a citretina ou etretinato aumenta o risco de hepatoto xici­dade.

Antibióticos

Ciprofloxacino: O transporte tubular renal é reduzido pelo cip rofloxacino. O u so de metotrexato com esse fárm aco deve ser cuid adosamente monitorado.

Penicilinas e sulfonamidas: As penicilinas e as sulfonamidas po­dem reduzir a depuração renal de metotrexato. A toxicidade hem atológica e gastrintestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de metot rexato.

Antibióticos orais: Os antibióticos orais, com o tetraciclina, c loranfenicol e antibióticos de amp lo espectro não absorvíveis, pod em reduzir a absorção intestinal de metabolismo ou inter ferir na circulaçã o entero-hepátic a ao inibir a flo ra intestinal e su primir o metabolismo pelas bactérias.

A trimetopr ima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar rar amente a supres são da medula ó ssea em paciente s que recebem metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubula r e/ou o efeito ad itivo de antifolato.

O uso concomitante de pirimetamina antip rotozoário pode aumentar os ef eitos tóxicos de metotrexato dev ido a um efeito aditivo de antifolato.

Agentes de hepatotoxicidade

O potencial para hepatotoxicidade aumentada quando o m etotrexato é administrado com outros agentes hepatotóxicos f oi avaliado. Entretanto, a hepatotoxicidade foi relatada n esses casos. Por tanto, os pacien tes que receberam a terapia conc omitante com m etotrexato e outros pote nciais agentes (por exemplo, lef lunomida, azatio prina, sulfassala zina, retinoides) devem ser cont inuamente monitorados para possíveis ris cos aumentados de hepatotoxicid a­de.

Anestesia com óxido nitroso

O uso de anestesia com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolism o do folato, caus ando aumento da toxicidade, como mielo ssupressão e estomatite severas e imprevisíveis , e, em caso de administração i ntratecal, aumen to severo e imp revisível da neurotoxicidade. Esse efeito pode ser reduzido com a neutral ização dos efeito s com ácido folínico. O uso con comitante de óxi do nitroso e metotrexato deve ser evitado.

Probenecida

O transporte tubular renal é reduzido pela probenecida. O uso de metotrexato c om esse fármaco deve ser cuidado samente monitorado.

Vitaminas

As prepara ções de vitaminas que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas a o metotrexato a dministrado sistemicamente; entretanto, os estados de d eficiência de fo lato podem aum entar a toxicidade do metotrexa to. Portanto, não devem ser administradas a pacientes que estejam recebe ndo metotrexato.

Amiodarona

A administração de amiodarona a pacientes tr atados com meto trexato para psor íase induziu lesõ es cutâneas ulcer adas.

Fármacos altamente ligados às proteínas plasmáticas

O metotrexato é parcialmente ligado à albu mina sérica e a toxicidade pode ser aumentada d evido ao desloc amento por outr os fármacos altamente li gados, como sulfonilureias, ácido aminobenzoico , salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, sulfonamid as, alguns antibi óticos como penicilinas, tetraciclinas, pristinamicina, prob enecida e cloranf enicol.

Além disso , compostos hipolipidêmicos, co mo a colestiram ina, mostraram-se substratos de ligação preferen cial em compara ção com as proteínas séricas, quando administrados em c ombinação com m etotrexato.

Leflunomida

O metotrexa to em combinação com a leflunomida pode aumen tar o risco de pa ncitopenia.

Concentrado de hemácias

Deve-se tomar cuidado se concentrado de h emácias e meto trexato forem ad ministrados concomitantemente: os pacientes qu e receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores most raram toxicidade aumentada prov avelmente result ando das altas co ncentrações prolongadas de metotrexato sérico.

Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA)

Foi relatado câncer de pele em poucos pacie ntes portadores de psoríase ou micose fungoide ( um linfoma cutâ neo de células-T ) recebendo tratamento c oncomitante com metotrexato e t erapia PUVA (m etoxaleno e radia ção ultravioleta).

Etretinato

Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando metotrexato e etretinato são administrados concom itantemente.

Teofilina

O metotrexato pode reduzir a depuração da t eofilina. Os níve is de teofilina devem ser monitor ados quando usa dos concomitant emente com metotrexato.

Diuréticos

A supressão da medula óssea e os níveis dimi nuídos de folato foram descritos n a administração concomitante de triantereno e me totrexato.

Vacinas

O metotrexa to é um imunossupressor, podend o reduzir a respo sta imunológica à vacinação con comitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se va cinas vivas forem administradas concomitantemen te.

Incompatibili­dades

O metotrex ato foi relatado como incompatí vel com o fosfa to sódico de pr ednisolona. A in compatibilidade relatada anterio rmente com fluoruracila foi questionada e estudos post eriores documen tados na literat ura indicam que o metotrexato e a citarabina são física e quimicamen te estáveis nas administrações int ravenosas em um a série de concentrações e em um a variedade de v eículos típicos. U ma mistura de metotrex ato sódico com citarabina e suc cinato sódico de hidrocortisona em vários fluido s de infusão fo i relatada como visualmente compatível por, pelo menos, 8 horas a 25°C, embora a precip itação tenha ocorrido em vários d ias. Em geral, a compatibilidade de qualquer medicamen to administrado com metotrexato deve ser garant ida antes da administração ao paciente. As inter ações medicame ntosas estão descritas no item “

6. Interações medicamentosas

”.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O metotrexa to deve ser conservado em tempe ratura ambiente entre 15°C e 30°C.

Prazo de validade: 18 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Solução injetável límpida, de coloração levem ente amarelada a amarela, isenta de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.

8. posologia e modo de usar

Indicações em oncologia

A dose do metotrexato para indicações onco lógicas é habitu almente baseada na área de supe rfície corpórea ( m2) do paciente ou no peso corpóreo (k g). Entretanto, se o paciente for obeso ou tiver retenção hídrica grave, a dosage m deve ser base ada no peso co rpóreo ideal estimado.

A faixa de dose terapêutica do metotrexato para indicações oncológicas é muito ampla. A do se, as vias intrav enosa (injeção em bolus ou infusão), intramuscular, intratecal e esquem as de administra ção variam de a cordo com a do ença que está s endo tratada, os tratamentos citotóxicos concomitantes que estão sendo e mpregados (fárm acos e radioterap ia), a condição do paciente e a d isponibilidade d e adequadas medidas qu imioprotetoras / de suporte.

De um mod o geral, as doses devem ser reduz idas em função d e deficiências hematológicas e in suficiência renal ou hepática. Do ses elevadas (superiores a 100 mg) são geralmente admi nistradas através de infusão intra venosa lenta, du rante períodos q ue não devem e xceder a 24 horas, send o que parte da dose é injetada in icialmente por v ia IV rápida. A solução final de infusão deve ser diluída em mei o adequado, estéril, isento de conservantes (como por ex emplo, soro fisi ológico ou soro glicosado a 5%). As doses intra venosas (IV) de metotrexato variam, usu almente, de 30 a 120 mg/m2/ciclo em pacientes co m função renal normal. Doses de metotrexato tão elevadas quanto 12–15 g/m2 podem ser administradas (por exemplo, no tratamento de o steossarcoma), as quais devem s empre ser admin istradas com ác ido folínico (folinato de cálcio) a fim de proteger contra a toxicidade ex cessiva. Além d isso, doses altas não devem ser administradas po r push IV e necessitam de pré-hidratação e alcalinização da urina. A dosa gem do metotrex ato deve ser ajus tada se o fármac o for utilizado em associação com outros agentes quimioterápicos com sob reposição de tox icidades. É nece ssário ter especia l cuidado no cas o de associações com outros fármacos ne frotóxicos (por exemplo, cisplatin a).

Os exemplo s de doses abaixo têm sido empregados nas indica ções que se seguem:

Coriocarcinoma e doenças trofoblásticas similares

15 a 30 mg/dia em ciclos terapêuticos de 5 d ias. Os ciclos sã o usualmente repetidos 3 a 5 veze s, caso necessár io com intervalos de repouso de uma ou duas semanas (6 – 12 dias, em m édia), até o des apareci­mento de qualquer efeito tóxico porventu ra manifestado. A eficácia é avaliada através da dosagem da gonadotrof ina coriônica uri nária (GCU) de 24 horas, que d eve retornar ao normal, ou a menos que 50 UI/24h, após o 3° ou 4° ciclo. Recomenda-se um ou dois ciclo s suple­mentares após a normaliza ção da GCU. Antes de cada ciclo , é essencial cuidadosa a valiação clínica. Doses semelha ntes de metotre xato têm sido t ambém utilizada s no tratamento de mola hidatiforme e do corioadenoma destruens.

Leucemia aguda linfocítica (linfoblástica)

No uso isolado, a dose na fase aguda é de 20 – 40 mg/m2 IM ou IV, duas vezes por semana, e a dose de manute nção é de 15 – 30 mg/m2 IM, uma ou duas vezes por semana, geralmente associada a outro s quimi­oterápicos. Diante de rec idiva, a remissão pode ser novam ente obtida com a admi nistração do esquema inicial. Quando empregado em associação à corticoterapia, o metotrexato dev erá ter sua dose reduzida em relação ao s eu emprego isolado.

Leucemia meníngea

Pelo fato d os portadores de leucemia estar em sujeitos à in vasão leucêmica do sistema ner voso central, qu e poderá ou nã o apresentar sintomatologia, é recomendável a análise rot ineira do líquido cefalo­rraquidiano (LCR) em tais pacientes. Devi do à marcante fr equência da leucemia meníngea, é agora uma prática comum administrar o metotrexato i ntratecalmente c omo profilaxia, uma vez que a p assagem do fármaco do sangue para o líquido cefalorraqu i­diano é mínima. Por via IT, a administração é feita sob forma de s olução, na dose de 12 mg/m2 (recomendando-se 15 mg como dose máxima), a intervalos d e 2 a 5 dias. A solução final de infusão deve apr esentar uma concentração de 1 mg/mL em meio adequado, estéril, isento d e conservantes ( como por exemp lo, soro fisiológico ou soro glico sado a 5%). O m etotrexato é administrado até que a contagem de células no LCR retorne ao normal, ponto em que se ac onselha uma do se adicional. Do ses elevadas podem ocasionar convulsões, porém qualque r que seja a dos e injetada por via IT pode desenc adear efeitos ind esejáveis, princi palmente de natureza neurológica. Após administração IT , o fármaco apa rece em concentr ações significati vas na circulação , quando pode d ar origem à toxicidade s istêmica. Por conseguinte, a terap ia antileucêmica sistêmica com o medicamento de ve ser apropriad amente ajustada, reduzida ou interrompida. O envolvimento focal do SNC poderá não respo nder à quimioterapia por via IT.

Alternativamente, foi sugerido um esquema b aseado na idade do paciente, com crianças abaixo de 1 ano receben do 6 mg, 8 mg p ara crianças de 1 ano, 10 mg para as de 2 anos e 12 mg pa ra aquelas com 3 anos ou mais.

Não deve ser realizada radioterapia envolvendo o sistema nerv oso central conc omitantemente com metotrexato I T.

Câncer de mama

O metotrex ato, em doses IV de 10–60 mg/m 2, é comumente incluído em regimes combinado s cí­clicos com o utros agentes cit otóxicos, no tratamento do câncer avançado de mama. Es quemas similare s têm sido também utilizados com o terapia adjuv ante em casos pr ecoces após mastectomia e/ou radioterapia.

Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis

Têm sido recomendadas doses de 25 a 50 mg por semana, po r via intramuscu lar. Doses de 30 mg a 50 mg têm sido aplicadas p or perfusão, diluídas em soro fisiológico e instiladas em cavidades do corp o relacionadas ao tumor.

Indicações não oncológicas

No tratamento de indicações não oncológicas , são normalment e utilizadas doses baixas (administradas por injeçã o IM).

Psoríase grave (vide item “

5. Advertências e Precauções

”)

Dose única de 10 a 25 mg por semana, IM ou IV, até obten ção de resposta adequada. Ao se decidir pela qu imioterapia da p soríase com metotrexato, recomenda-se avaliação da func ionalidade renal, hepática e hema topoiética antes d a terapia, period icamente, no dec orrer desta e antes de sua reinstituição. Pacientes feminino s devem ser orie ntadas no sentid o de evitar a con cepção durante p elo menos 8 sem anas após a terapia com metotrexato. Uma vez obtida r esposta clínica, a dose deverá ser reduzida ao m ínimo possível e administrada a intervalos maiores.

Dose omitida

Como o metotrexato é um medicamento de u so exclusivamen te hospitalar, o plano de tratame nto é definido pe lo médico que a companha o caso. Se o p aciente não receber uma dose d este medicament o, o médico deve redefinir a pro gramação do tra tamento. O esqu ecimento da dose pode c omprometer a eficácia do tratame nto.

Instruções de uso/manuseio

Os indivídu os que entrarem em contato com fármacos antic âncer ou trabalh arem em áreas o nde esses fárma cos são usados podem estar expostos a e sses agentes no ar ou através do contato direto co m os objetos con taminados. Os p rováveis efeitos à saúde podem s er reduzidos pela aderência aos procedimentos instituciona is, diretrizes pub licadas e regulam entações locais para a preparação , administração, transporte e descarte dos fármacos perigosos. Não existe concordância ge ral que todos os procedimentos re comendados nas diretrizes sejam necessários ou apropria dos.

9. reações adversas

Em geral, a incidência e a gravidade de reaçõ es medicamentos as adversas são relacionadas à do se e à frequência da administraçã o. As seções relevantes devem ser consultadas durante a bu sca por informa ções sobre as reações adversas com metotrexato.

As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite ulcerativa, leucopen ia, náusea e des conforto abdominal. Outros efeitos adversos relatados com frequência são indisposição, fa diga indevida, calafrios e febre, to nturas e resistênc ia reduzida à inf ecção.

As ulceraçõ es da mucosa oral são geralmente os sinais precoces de toxicidade.

Outras reaç ões adversas que foram relatada s com metotrexa to estão listadas abaixo por sistema de órgão e por frequência. No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a d oença subjacente dificultam a atribuição específica de uma reação ao metotrexato. Consulte o item “

5. Advertências e Precauções

” para a referência espec ífica aos eventos clinicamente im portantes e de lo ngo prazo, inclu indo os que ocorrem apó s o tratamento de longo prazo ou altas doses cumu lativas (por exem plo, toxicidade hepática).

As categori as de frequência são definidas como: muito com uns (>1/10), comuns (>1/100 a <1/10), incomun s (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muito raras (<1/10.000), desconhecid as (não podem se r estimadas a par tir dos dados disp oníveis).

Classe de sistema de órgãos	Reação adversa
Infecções e infestações
Raras	Sepse
Desconheci das	Infecç ões (incluindo se pse fatal); pneu monia; pneumon ia por Pneumoc y stis carinii ; nocardiose; histop lasmose; criptoc ocose; Herpes-zoster; hepatite por Herpes si m plex ; Herpes simplex dissem inada; infecção por citomegalovírus (incluindo pn eumonia citome galoviral); reativ ação de infecç ão por hepatite B ; piora da infecção por hepatite C
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)
Incomuns	Linfom a (incluindo lin foma reversível)
Muito raras	Síndro me de lise tumor al*
Distúrbios do sistema linfático e sangue
Incomuns	Insuficiência da medul a óssea; anemia; trombocitopenia
Muito raras	Anem ia aplástica; distú rbios linfoproliferativos

Classe de sistema de órgãos	Reação adversa
Desconheci das	Agran ulocitose; panci topenia; leucop enia; neutropen ia; linfadenopat ia; eosinofilia; anemia megal oblástica
Distúrbios do Sistema Imune
Incomuns	Reaçõ es anafiláticas
Muito raras	Hipogamaglobu­linemia
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Raras	Diabe tes
Distúrbios psiquiátricos
Raras	Humo r alterado; disfun ção cognitiva tem porária
Distúrbios do sistema nervoso
Comuns	Parest esia
Incomuns	Hemip aresia; encefalop atia/leucoencefa lopatia*; convulsões*; cefaleias
Raras	Paresi a; disartria; afasi a; sonolência
Muito raras	Distúr bios dos nervos c ranianos; hipoestesia
Desconheci das	Pressã o de LCR aumen tada; neurotoxicidade, aracnoidite; paraplegia; es tupor; ataxia; demência; tontur a
Transtornos oculares
Raras	Visão turva; alterações vi­suais graves
Muito raras	Cegue ira/perda de visã o temporária; conjuntivite
Transtornos cardíacos
Raras	Hipotensão
Muito raras	Efusão pericárdica, per icardite
Distúrbios vasculares
Raras	Event os tromboemból icos (incluindo t rombose cerebra l, trombose arte rial, embolia pu lmonar, tromb ose de veia profu nda, tromboflebite, trombose de v eia da retina)
Muito raras	Vascu lite
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Incomuns	Pneum onite intersticial (incluindo fatali dades); efusão pleural
Raras	Fibros e respiratória; fa ringite
Desconheci das	Doenç a pulmonar inter sticial crônica; a lveolite, dispneia ; dor torácica; hip óxia; tosse; hem orragia alveolar pulmonar
Distúrbios gastrintestinais
Incomuns	Pancreatite; apetite red uzido; vômito; d iarreia; estomatit e
Raras	Ulcera ção e sangramen to gastrintestinal; melena; enterite; gengivite
Muito raras	Hema têmese
Desconheci das	Perfur ação intestinal; p eritonite não infe cciosa; glossite;náusea
Distúrbios hepatobiliares
Incomuns	Elevações das enzimas hepáticas
Raras	Fibros e crônica e cirrose; hepatite agud a; hepatotoxicida de
Muito raras	Dimin uição da albumin a sérica
Desconheci das	Insuficiência hepática
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Incomuns	Necró lise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell); Síndro me de Stevens-J ohnson; alopecia
Raras	Eritem a multiforme; erupções erit ematosas; eros ão dolorosa d e placas psoriáticas; fotoss ensibi­lidade; ulce ração cutânea; u rticária; acne; eq uimose; distúrbio s pig­mentares; p rurido
Muito raras	Furun culose, telangiec tasia
Desconheci das	Reaçã o medicamentos a com eosinofilia e sintomas sist êmicos; dermatit e, petéquias; esfoliação da pel e / dermatite esfo liativa
Distúrbios musculoesquelé­ticos, dos tecidos conjuntivo e ósseo
Raras	Artral gia/mialgia; oste oporose, fraturas por estresse
Desconheci das	Osteonecrose da mand íbula (secundária a doenças linfop roliferativas)
Distúrbios renais e urinários
Incomuns	Insuficiência renal, nef ropatia
Raras	Disúri a
Muito raras	Hema túria; azotemia; c istite
Desconheci das	Protei núria
Afecções da gravidez, do puerpério e perinatais
Incomuns	Defeit os fetais
Raras	Abort o
Desconheci das	Óbito fetal
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas
Raras	Disfun ção menstrual
Muito raras	Oogên ese/espermatogê nese comprom etida; impotência; infertilidad e; perda da libido; oligos permia temporár ia; corrimento va ginal
Desconheci das	Disfun ção urogenital
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Raras	Nódul o
Muito raras	Morte súbita
Desconheci das	Pirexi a; calafrios; indis posição; fadiga; edema

*Apenas parenteral

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

10. superdose

Na experiência após venda, a superdosagem com metotrexa to geralmente oc orreu com admi nistração intrate cal, embora a su perdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.

Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sint omas do sistema nervoso central (SNC), incluind o cefaleia, náusea e vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, não foram relat ados sintomas. E xistem relatos d e óbito após su perdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação cerebe lar associada com a pressão intracraniana aumen tada e a encefal opatia tóxica ag uda também foram relata das.

Tratamento recomendado

O ácido folínico é indicado para diminuir a toxicidade e a reagir contra o efeito das s uperdosagens de metotrexato administradas inadvertidam ente. A administração de ácid o folínico deve começar o mais rápido possível. Conforme o intervalo de tem po entre a administração de metotrexato e a iniciação do ácido folínico a umenta, a efetivi dade do ácido fol ínico em contrap or a toxicidade d iminui.

O monitora mento da concentração sérica de metotrexato é es sencial na determinação da dose ideal e da duraç ão do tratament o com ácido folínico.

Nos casos d e superdosagem em massa, a hidr atação e a alcalin ização urinária p odem ser necessárias para evitar a precipitação do metotrexato e/ou de seu s metabólitos nos túbulos renais. Nem a hemodiál ise padrão tampouco a diálise pe ritoneal mostrara m melhorar a el iminação de metotrexato. Entretanto, a depuração eficaz d o metotrexato fo i relatada com h emodiálise agud a e intermitente com uso de um d ialisador de alto fluxo.

A superdosagem intratecal acidental pode e xigir suporte sis têmico intensivo , alta dose de ác ido folínico sist êmico (intraveno so), diurese alcalina, dre nagem rápida de LCR e perfusão ventrí­culo-lomb ar.

Há relatos de caso publicados do tratamento c om carboxipepti dase G2 intravenoso e intratecal p ara antecipar a d epuração do met otrexato nos casos de sup erdosagem.

Superdosagem aguda com metotrexato pode a carretar em miel ossupressão grav e e toxicidade ga strintestinal, com anorexia, perda progressiva de peso e d iarreia sanguinolenta. O ácido fol ínico (folinato de cálcio) é um agente potente de n eutralização dos efeitos tóxicos imediatos de superdosage ns de metotrexato administradas i­nadvertidamen te. A administração de ácido fol ínico deve ser in iciada o mais precocemente possível, de preferência dentro da primeira h ora, administrado por infusão IV em doses de até 75 mg por 12 ho ras, seguido de quatro doses de 12 mg IM, a cada 6 horas. Diante de efeito adverso com do ses médias de metotrexato, o ácid o folínico poderá ser administrad o na dose de 6 a 12 mg via IM, a cada 6 horas (quatro dos es). De uma form a geral, diante d e suspeita de sup erdosagem, a do se do antídoto deve ser igual ou maior que a dose deletéria de metotrexat o e deverá ser in jetada em até 1 hora após a adm inistração do qu imioterápico. Ev entualmente podem ser n ecessários outros meios terapêuti cos de suporte ta is como transfusã o sanguínea e diálise renal.

Em caso de superdosagem maciça, pode ser necessária hidra tação e alcalinização urinária par a prevenir a prec ipitação do fárm aco e/ou de seus metab ólitos nos túbulos renais. A sup erdosagem intra tecal inadvertida pode ser tratad a através de ou tra punção lomb ar realizada imediatamente após o reconhecimento da sup erdosagem para p ermitir que o líq uido cefalorraqu i­diano drene por gravidade. Se a d ose exceder 100 mg, deve ser considerada a realização de intervenção neu rocirúrgica imediata, com perfusão ventriculo-lom bar após drenag em imediata do líquido cefalorraquidiano; a drenagem contínua ou tro cas múltiplas do líquido cefalor raquidiano tamb ém podem ser levadas em consideração, mas provavelmente não serão t ão eficazes.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. II) DIZERES LEGAIS

Farm. Resp.: Eliza Yukie Saito – CRF-SP n° 10.878

Reg. MS n° 1.1637.0142

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Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica			Dados da petição/notificação que altera bula				Dados das alterações de bulas
Data do expediente	N° do expediente	Assunto	Data do expediente	N° do expediente	Assunto	Data de aprovação	Itens de bula	Versões (VP/VPS)	Apresentações relacionadas
14/04/2022	–	10452 -GENÉRICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -publicação no Bulário RDC 60/12	–	–	10452 -GENÉRICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -publicação no Bulário RDC 60/12	–	4. CONTRAINDICAÇÕES 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

9. reações adversas

9. reações adversas

VPS

25 mg/mL x 1 frasco-ampola com 2 mL (50 mg) – solução injetável.

25 mg/mL x 1 frasco-ampola com 20 mL (500 mg) – solução injetável.

100 mg/mL x 1 frasco-ampola com 10 mL (1 g) – solução injetável.

20/05/2021

1953489/21–2

10459 -GENÉRICO -Inclusão Inicial de Texto de Bula- RDC 60/12

20/05/2022

1953489/21–2

10459 -GENÉRICO -Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12

20/05/2022

Todos

VPS

25 mg/mL x 1 frasco-ampola com 2 mL (50 mg) – solução injetável.

25 mg/mL x 1 frasco-ampola com 20 mL (500 mg) – solução injetável.

100 mg/mL x 1 frasco-ampola com 10 mL (1 g) – solução injetável.