Mesotem CRISTÁLIA PRODUTOS QUÍMICOS FARMACÊUTICOS LTDA. - bula do profissional da saúde

Embalagens contendo 5 ou 1 frascos-ampola de 100 mg ou 500 mg de pó liofilizado para solução injetável.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

Cada frasco-ampola de 100 mg contém: pemetrexede dissódico hemipentaidra­tado.........­...........120,823 mg

(equivalente a 100 mg de pemetrexede) excipientes..­.............­.............­.............­.............­.............­... q.s.p. 1 frasco-ampola

Excipientes: manitol, hidróxido de sódio* e ácido clorídrico* * para ajuste de pH

Cada frasco-ampola de 500 mg contém: pemetrexede dissódico hemipentaidra­tado.........­...........604,115 mg

(equivalente a 500 mg de pemetrexede) excipientes..­.............­.............­.............­.............­.............­... q.s.p. 1 frasco-ampola

Excipientes: manitol, hidróxido de sódio* e ácido clorídrico* *para ajuste de pH

Mesotem (pemetrexede dissódico hemipentaidratado), em combinação com a cisplatina, é indicado para o tratamento de pacientes com mesotelioma pleural maligno irressecável ou não passível de cirurgia curativa.

Mesotem , em combinação com cisplatina, como quimioterapia inicial, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas, localmente avançado ou metastático.

Mesotem , como agente isolado, é indicado para o tratamento de manutenção em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina.

Mesotem , como agente isolado, após quimioterapia prévia, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas, localmente avançado ou metastático.

Mesotem, em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina, é indicado para o tratamento de primeira linha em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas não escamoso, metastático e que não possuam mutação EGFR sensibilizante ou translocação ALK.

2. resultados de eficácia

a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço pemetrexede dissódico do que no braço docetaxel. Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço docetaxel do que no braço pemetrexede dissódico.

b Não ajustado para múltiplas comparações.

c HRs ajustados por Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS), tempo desde a primeira quimioterapia, estadio da doença e sexo.

d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com o tipo células escamosas.

e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes.

Pemetrexede dissódico em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina no tratamento de CPCNP não escamoso metastático em pacientes não tratados previamente : A eficácia de pembrolizumabe em combinação com pemetrexede dissódico e quimioterapia com platina foi investigada em um estudo multicêntrico, randomizado, controlado e duplo cego – KEYNOTE-189. O critério de elegibilidade chave era o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso, metastático sem tratamento sistêmico prévio para CPCNP metastático e sem aberrações gênomicas tumorais EGFR e ALK. Pacientes com doença auto-imune que necessitaram de terapia sistêmica dentro de dois anos de tratamento, condição médica que necessitasse de imunossupressão, ou que receberam mais do que 30Gy de radiação no tórax dentro de 26 semanas eram inelegíveis. Os pacientes foram randomizados (2:1) para receber um dos seguintes regimes de tratamento:

O tratamento com pembrolizumabe continuou até a progressão da doença definida no RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador, toxicidade inaceitável, ou máximo de 24 meses. A administração de pembrolizumabe foi permitida além da progressão da doença definida no RECIST pelo BICR ou além da descontinuação do pemetrexede se o paciente estivesse clinicamente estável e obtendo benefício clínico conforme determinado pelo investigador. Para os pacientes que completaram 24 meses de terapia ou resposta completa, o tratamento com pembrolizumabe poderia ser reiniciado na progressão da doença e administrado por até 1 ano adicional. A avaliação do status do tumor era realizada na semana 6 e semana 12 e, na sequencia, a cada 9 semanas. Pembrolizumabe em monoterapia foi oferecido aos pacientes recebendo placebo mais quimioterapia que tiveram progressão da doença independentemente verificada.

Entre os 616 pacientes no KEYNOTE-189 (410 pacientes no braço da combinação com pembrolizumabe e 206 no braço placebo mais quimioterapia), as características basais eram: idade mediana 64 anos (49% com 65 anos ou mais); 59% homens, 94% brancos e 3% asiáticos; 43% e 56% ECOG performance status de 0 e 1, respectivamente: 31% com PD-L1 PPT <1; e 18% com metástase cerebral tratada ou não tratada na linha de base. Um total de 67 pacientes no braço placebo mais quimioterapia fizeram o cross over para receber pembrolizumabe em monoterapia no momento da progressão da doença e 18 pacientes adicionais receberam um inibidor de checkpoint como terapia subsequente.

As medidas de desfecho primárias de eficácia foram SG e SLP (conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1). As medidas de desfecho secundárias de eficácia foram TRO e duração da resposta, conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1. A mediana de tempo de acompanhamento foi 10,5 meses (faixa: 0,2 – 20,4 meses). A tabela 12 resume as medidas chave de eficácia.

a

Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado b

Baseado no teste log-rank estratificado c

Baseado nos pacientes com a melhor resposta geral confirmada completa ou parcial d

Baseado no método de Miettinen e Nuriminen estratificado por status de PD-L1, quimioterapia com platina e status de tabagismo e

Baseado na estimativa de Kaplan-Meier

ND = Não disponível

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-189 (população intenção de tratar)

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-189 (população intenção de tratar)

Os desfechos reportados pelos pacientes eram avaliados utilizando o EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-LC13. Análises exploratórias dos pacientes recebendo a terapia de combinação com pembrolizumabe demonstraram status de saúde global estável pelo EORTC QLQ-C30 na semana 12 e semana 21 versus declínio nos pacientes recebendo placebo mais quimioterapia. Houve uma tendência no tempo prolongado para deterioração no EORTC QLQ-LC13/QLQ C30 desfecho de tosse, dispneia ou dores no peito observado em pacientes recebendo terapia combinada com pembrolizumabe.

3. características farmacológicas

Descrição: O pemetrexede dissódico é um agente antineoplásico antifolato que exerce sua ação através do rompimento de processos metabólicos folato-dependentes, essenciais para a replicação da célula. O pemetrexede dissódico hemipentaidratado tem a denominação química de Disodium (2S)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-5-yl)ethyl]benzo­yl]amino]penta­nedioate hemi(pentahydrate). É um pó cristalino branco ou quase branco, com fórmula molecular C20H19NNa2O6* 2,5 H20 e peso molecular de 516,41g.

Propriedades farmacodinâmicas: estudos in vitro demonstraram que pemetrexede atua como um antifolato de múltiplos alvos, através da inibição da timidilato sintetase (TS), da diidrofolato redutase (DHFR) e da ribonucleotídeo glicinamida foniltransferase (GARFT), que são enzimas-chave folato-dependentes para a biossíntese de novo dos nucleotídeos de timidina e purina. Após a administração intravenosa, pemetrexede é transportado para dentro das células por ambos os sistemas de transporte de folato, ligado às proteínas de membrana e de carreadores de folato reduzidos. Uma vez na célula, pemetrexede é convertido nas formas de poliglutamato pela enzima folil poliglutamato sintetase. Baseado em dados in vitro , a ação farmacológica é esperada iniciar dentro de horas após a aplicação, entretanto a eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo. As formas de poliglutamato são retidas nas células e são inibidoras ainda mais potentes de TS e GARFT. A poliglutamação é um processo dependente do tempo e da concentração e ocorre nas células tumorais e, em menor extensão, nos tecidos normais. Os metabólitos poliglutamatados têm maior meia-vida intracelular, resultando na ação prolongada da droga nas células malignas.

Estudos com linhagem de células MST0–211H de mesotelioma mostraram efeitos sinérgicos quando pemetrexede foi combinado com a cisplatina.

Propriedades farmacocinéticas: o pemetrexede dissódico deve ser administrado somente por via intravenosa, tendo um volume de distribuição no estado de equilíbrio de 16,1 litros. Estudos in vitro indicam que pemetrexede está aproximadamente 81% ligado às proteínas plasmáticas. A ligação não é afetada pelo grau de insuficiência renal. O pemetrexede tem metabolismo hepático limitado.

O pemetrexede é eliminado primariamente na urina, com 70% a 90% da dose recuperada inalterada dentro das primeiras 24 horas após a administração. O clearance plasmático total de pemetrexede é de 92 mL/min e a meia-vida de eliminação no plasma é de 3,5 horas em pacientes com função renal normal (clearance de creatinina de 90 mL/min).

A exposição sistêmica total de pemetrexede (AUC) e a concentração plasmática máxima (Cmáx) aumentam proporcionalmente com a dose. A farmacocinética do pemetrexede é consistente por múltiplos ciclos de tratamento.

Idade: não foi observado nenhum efeito da idade sobre a farmacocinética de pemetrexede no intervalo de 26 a 80 anos.

Sexo: a farmacocinética de pemetrexede não foi diferente em homens e mulheres.

Raça: a farmacocinética de pemetrexede foi semelhante em caucasianos e em descendentes de africanos. Não existem dados para comparar a farmacocinética com outros grupos étnicos.

Pediátrico: pacientes pediátricos não foram incluídos nos estudos clínicos.

Insuficiência hepática: não foi observado nenhum efeito da elevação da transaminase oxalacética (TGO/AST), da transaminase glutâmico-pirúvica (TGP/ALT) ou da bilirrubina total na farmacocinética de pemetrexede. Entretanto, estudos específicos em pacientes com insuficiência hepática não foram conduzidos.

Insuficiência renal: o clearance plasmático de pemetrexede na presença de cisplatina diminui, conforme a função renal diminui, com o aumento da exposição sistêmica. Pacientes com clearance de creatinina de 45, 50 e 80 mL/min tiveram aumentos de 65%, 54% e 13%, respectivamente, na exposição sistêmica total (AUC) de pemetrexede, comparado a pacientes com clearance de creatinina de 100 mL/min.

4. contraindicações

Mesotem é contraindicado para pacientes que tenham história de reação de hipersensibilidade grave ao pemetrexede ou a qualquer outro ingrediente usado na formulação.

5. advertências e precauções

O pemetrexede dissódico pode suprimir a função da medula óssea, podendo ocorrer neutropenia, trombocitopenia e anemia (ou pancitopenia); a mielossupressão é normalmente a toxicidade dose-limitante.

No estudo de registro de Fase 3 em mesotelioma, foram relatadas menor toxicidade geral e reduções das toxicidades não hematológicas e hematológicas Graus 3 e 4, como neutropenia, neutropenia febril e neutropenia Graus 3 e 4 com infecção, quando o pré-tratamento com ácido fólico e vitamina B 12 foi administrado. Portanto, os pacientes devem receber ácido fólico e vitamina B12 concomitantemente ao tratamento com pemetrexede dissódico como medida para reduzir a toxicidade relacionada ao tratamento (ver

O pemetrexede dissódico é eliminado primariamente sem alteração através da excreção renal. Há experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina abaixo de 45 mL/min. Portanto, pacientes cujo clearance de creatinina seja < 45 mL/min não devem receber o pemetrexede dissódico.

O efeito da presença de líquido no terceiro espaço (como derrame pleural e ascite) com o uso de pemetrexede dissódico é desconhecido. Um estudo Fase 2 de pemetrexede dissódico em 31 pacientes com tumor sólido e presença estável de líquido no terceiro espaço não demonstrou diferença no clearance ou nas concentrações plasmáticas normalizadas pela dose, comparado aos pacientes sem acúmulo de líquido no terceiro espaço. Portanto, a drenagem do líquido acumulado no terceiro espaço antes do tratamento com pemetrexede deve ser considerada, mas não deve ser imprescindível.

Exames laboratoriais: hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas e bioquímicos periódicos devem ser realizados em todos os pacientes recebendo pemetrexede dissódico. Os pacientes devem ser monitorados no nadir e na recuperação; nos estudos clínicos os exames foram feitos antes de cada dose e nos dias 8 e 15 de cada ciclo. Os pacientes não devem iniciar um novo ciclo de tratamento a menos que a CAN (Contagem absoluta de neutrófilos) seja > 1.500 células/mm3, a contagem de plaquetas seja > 100.000 células/mm3 e o clearance de creatinina seja > 45 mL/ min.

Carcinogênese. mutagênese e danos à fertilidade: não foram conduzidos estudos para avaliar o potencial carcinogênico de pemetrexede dissódico. O pemetrexede dissódico mostrou ser clastogênico no ensaio in vivo com micronúcleo em camundongo, mas não foi mutagênico em múltiplos testes in vitro (ensaio de aberração cromossômica nas células de ovário de hamster chinês, ensaio de ames).

A administração de pemetrexede dissódico a camundongos prenhes resultou na diminuição do peso fetal, ossificação incompleta de algumas estruturas esqueléticas e palato em fenda. A administração de pemetrexede dissódico intravenoso na dose > 0,1 mg/Kg/dia a camundongos machos (cerca de 1/1.666 da dose em mg/m2 recomendada para humanos) resultou na diminuição da fertilidade, hipoespennia e atrofia testicular.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas: não foram realizados estudos para avaliar o efeito do pemetrexede na capacidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, foi reportado que pemetrexede d i s s ó d i c o pode causar fadiga. Portanto, pacientes que estiverem sob o tratamento com pemetrexede devem ter cuidado ao operar máquinas perigosas, incluindo automóveis.

Pacientes pediátricos: O pemetrexede dissódico não é recomendado para uso em crianças, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas para esse grupo de pacientes.

Uso durante a gravidez e amamentação: gravidez categoria D – o uso de pemetrexede dissódico deve ser evitado em mulheres grávidas devido ao risco potencial ao feto. Estudos experimentais em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, tais como defeitos congênitos e outros efeitos sobre o desenvolvimento fetal, período de gestação ou desenvolvimento peri e pós-natal.

Não é conhecido se o pemetrexede dissódico ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Devido a algumas drogas serem excretadas no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves de pemetrexede em lactentes, é recomendado que a amamentação seja descontinuada se a mãe estiver sendo tratada com pemetrexede dissódico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

6. interações medicamentosas

O pemetrexede dissódico é eliminado primariamente pelos rins na forma inalterada, como resultado da filtração glomerular e secreção tubular. Estudos in vitro indicam que pemetrexede é ativamente secretado pela OAT3 (transportador de ânion orgânico 3). A administração concomitante de drogas e/ou substâncias nefrotóxicas secretadas pelos túbulos poderia resultar no retardo do clearance de pemetrexede.

Os resultados de estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos sugerem que pemetrexede dissódico não causaria interações clinicamente significantes com drogas metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.

A farmacocinética de pemetrexede não é influenciada pela suplementação de ácido fólico oral ou vitamina B 12 intramuscular ou pela administração concomitante de cisplatina. O clearance total de platina não é afetado pela administração de pemetrexede dissódico.

Embora anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) em doses moderadas possam ser administrados concomitantemente com pemetrexede dissódico em pacientes com função renal normal (clearance de creatinina > 80 mL/min), deve-se ter cuidado quando se administrar AINES concomitantemente com pemetrexede dissódico em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina de 45 a 79 mL/min). Recomenda-se que pacientes com insuficiência renal leve a moderada evitem tomar AINES com meia-vida de eliminação curta por um período de 2 dias anteriores, no dia e 2 dias seguintes à administração de pemetrexede dissódico.

Na ausência de dados sobre a potencial interação entre pemetrexede dissódico e AINES com meia-vida longa, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, pacientes com este tipo de insuficiência e que estiverem sob o tratamento com AINES, devem interromper a dose por pelo menos 5 dias anteriores ao tratamento, no dia, e 2 dias após a administração de pemetrexede dissódico. Se a administração concomitante de AINES for necessária, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade, especialmente mielossupressão e toxicidade gastrointestinal.

O ácido acetilsalicílico administrado em doses baixas a moderadas (325 mg a cada 6 horas) não afeta a farmacocinética de pemetrexede. O efeito de doses maiores de ácido acetilsalicílico, sobre a farmacocinética de pemetrexede é desconhecido.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre pemetrexede dissódico e álcool, nicotina, exames laboratoriais e não laboratoriais.

Uma vez que pemetrexede dissódico é de administração intravenosa, a interação com alimento é improvável.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Mesotem deve ser armazenado em temperatura ambiente de 15 a 30°C.

Mesotem não é sensível à luz. O prazo de validade do Mesotem 100 mg e 500 mg nessas condições de armazenagem é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, a solução deve ser utilizada por até 24 horas e mantida em temperatura ambiente entre 15 e 30°C.

Mesotem é apresentado em frasco-ampola, contendo pemetrexede dissódico hemipentaidratado equivalente a 100 mg e a 500 mg de pemetrexede.

Mesotem é um pó estéril liofilizado, de cor branca ou quase branca, que pode estar intacto ou fragmentado.

Após reconstituição, a solução é incolor a amarelada. Pode apresentar cor verde-amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

POSOLOGIA

Mesotelioma Pleural Maligno

Uso combinado com cisplatina: a dose recomendada de pemetrexede é de 500 mglm2, administrada por infusão intravenosa em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m2 por infusão intravenosa em 2 horas, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o final da administração de pemetrexede no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. Os pacientes devem receber hidratação apropriada antes e/ou após receberem cisplatina. O tratamento com Mesotem deve ser continuado até a progressão da doença de base.

Uso combinado com cisplatina: a dose recomendada de Mesotem é de 500 mg/m2 administrada por, infusão intravenosa em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m2 por infusão, iniciando aproximadamente 30 minutos após o final de administração de Mesotem no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. Pacientes devem receber hidratação apropriada antes e/ou após receberem cisplatina. O tratamento com Mesotem deve ser continuado até a progressão da doença de base.

Uso combinado com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina : a dose recomendada de Mesotem , quando administrada com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina para o tratamento inicial de CPCNP não escamoso, metastático em pacientes com clearance de creatinina (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) de 45 mL/min ou mais, é de 500 mg/m2 administrada por infusão intravenosa em 10 minutos, depois de pembrolizumabe e antes da carboplatina ou cisplatina, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias por 4 ciclos. Após completar a terapia à base de platina, o tratamento com Mesotem , com ou sem pembrolizumabe, deve ser administrado até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Veja também as bulas de pembrolizumabe e da carboplatina ou cisplatina

Agente isolado: a dose recomendada de Mesotem é de 500 mg/m2, administrada por infusão intravenosa em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. O tratamento com Mesotem deve ser continuado até a progressão da doença de base.. Regime pré-medicação

Corticosteroides: erupção cutânea foi relatada em pacientes que não receberam corticosteroide previamente. O pré-tratamento com dexametasona (ou equivalente) reduz a incidência e intensidade das reações cutâneas. Nos estudos clínicos, 4 mg de dexametasona foram administrados por via oral, duas vezes ao dia (8 mg ao dia), no dia anterior, no dia da administração e no dia seguinte à dose de pemetrexede dissódico.

Suplementação vitamínica: para reduzir a toxicidade, pacientes tratados com Mesotem devem ser instruídos a tomar diariamente uma dose oral baixa de ácido fólico ou polivitamínico com ácido fólico. Pelo menos 5 doses de ácido fólico (uma dose ao dia por 5 dias) devem ter sido administradas durante o período de 7 dias antes da primeira dose de Mesotem , e a dose de ácido fólico deve ser administrada diariamente durante todo o tratamento, devendo ser interrompida quando se completarem 21 dias após a última dose do tratamento com Mesotem. Os pacientes também devem receber uma injeção intramuscular de vitamina B12 uma semana antes da primeira dose de Mesotem e, então, a cada 3 ciclos (ou a cada 9 semanas). As injeções subsequentes de vitamina B12 podem coincidir com o dia da administração de Mesotem. Nos estudos clínicos, a dose de ácido fólico utilizada variou de 350 a 1.000 mcg (0,35 a 1 mg) e a dose de vitamina B12 foi de 1.000 mcg. A dose oral de ácido fólico mais comumente usado nos estudos clínicos foi de 400 mcg (0,4 mg).

Monitoramento: é recomendado que os pacientes sejam monitorados com hemograma completo, incluindo contagem diferencial e de plaquetas, antes de cada dose de Mesotem. Os exames bioquímicos periódicos devem ser feitos para avaliar as funções hepática e renal.

A contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser >1.500 células/mm3 e de plaquetas >100.000 célu­las/mm3 antes da administração de cada ciclo.

Recomendações para redução da dose: o ajuste da dose no início de cada ciclo subsequente ao primeiro deve ser baseado no nadir da contagem hematológica ou na toxicidade não hematológica máxima no ciclo anterior. O tratamento pode ser adiado para permitir a recuperação. A recuperação, os pacientes devem continuar o tratamento, usando as diretrizes das Tabelas 13 a 15 para o uso de Mesotem como agente isolado ou em combinação com a cisplatina.

a Estes critérios atendem a definição da versão 2.0 do CTC (NCI 1998) do > sangramento Grau 2 do CTC.

Se os pacientes desenvolverem toxicidades não hematológicas (excluindo neurotoxicidade) Grau > 3, o tratamento deve ser suspenso até a resolução da toxicidade ou até que se retome ao valor basal do paciente, quando do início do tratamento. O tratamento deve ser retomado de acordo com as diretrizes da Tabela 14.

Tabela 14: Alteração da dose de pemetrexede dissódico (agente isolado ou em combinação) e cisplatina -Toxicidades Não Hematológicasa,b

a Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI).

b Excluindo neurotoxicidade.

No caso de neurotoxicidade, o ajuste de dose recomendado para pemetrexede dissódico e cisplatina está descrito na Tabela 15. Os pacientes devem descontinuar a terapia se ocorrer neurotoxicidade Graus 3 ou 4.

Tabela 15: Modificação da dose de pemetrexede (agente isolado ou em combinação) e cisplatina -

Neurotoxicidade

A terapia com Mesotem deve ser descontinuada se o paciente apresentar qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica Graus 3 ou 4 após 2 reduções de dose ou imediatamente, caso ocorra neurotoxicidade Graus 3 ou 4.

Pacientes geriátricos : nos estudos clínicos, não houve indícios de que pacientes com 65 anos de idade ou mais tivessem risco aumentado de eventos adversos quando comparados a pacientes mais jovens. Nenhuma redução de dose, diferente daquelas recomendadas para todos os pacientes adultos, é especialmente recomendada para essa população de pacientes.

Pacientes com insuficiência renal: nos estudos clínicos, os pacientes com clearance de creatinina de pelo menos 45 mL/min não necessitaram de ajuste de dose diferente daqueles recomendados para todos os pacientes. Um número insuficiente de pacientes com clearance de creatinina abaixo de 45 mL/min foi tratado, dificultando a recomendação de dose para esse grupo de pacientes. Portanto, pacientes cujo clearance de creatinina seja < 45 mL/min não devem receber pemetrexede [usar a fórmula padrão de Crockcroft e Gault ou a taxa de filtração glomerular (TFG) medida pelo método de clearance sérico Tc99m -DPTA].

Homens: [140-Idade em anos] x Peso corporal (Kg) = mL/min 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Mulheres: Clearance de creatinina estimada para homens x 0,85

Pacientes com insuficiência hepática : O pemetrexede dissódico não é amplamente metabolizado pelo fígado. Entretanto, pacientes com insuficiência hepática com bilirrubina > 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) ou aminotransferase > 3 vezes o LSN (sem metástase hepática) ou > 5 vezes o LSN (com metástases hepáticas) não foram especificamente estudados.

Considerações importantes: Mesotem deve ser administrado mediante a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes antineoplásicos. Como com outros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, o manuseio e preparação das soluções para infusão de Mesotem devem ser feitos com precaução, na capela de fluxo laminar. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de Mesotem entrar em contato com a pele, lavar o local imediatamente e completamente com água e sabão. Se o Mesotem entrar em contato com mucosas, enxaguá-las abundantemente com água. Várias diretrizes publicadas estão disponíveis sobre o manuseio e classificação de agentes antineoplásicos. Não há um consenso se todos os procedimentos descritos nos diferentes guias são necessários ou recomendados.

O pemetrexede não é vesicante. Não há um antídoto específico para o extravasamento de pemetrexede. Até o momento, houve alguns relatos de extravasamento de pemetrexede, que não foram avaliados como graves. O extravasamento de pemetrexede deve ser tratado conforme a prática padrão local para extravasamento de agentes não vesicantes.

1. Usar técnica asséptica durante a reconstituição e posterior diluição de Mesotem para administração intravenosa.

2. Calcular a dose e o número de frascos necessários de Mesotem. Cada frasco contém 100 mg ou 500 mg de pemetrexede, , além de um excesso de pemetrexede para possibilitar a obtenção mais exata da quantidade declarada no rótulo.

3. Antes da administração, reconstituir o frasco de 500 mg de Mesotem com 20 mL de cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante), o que resulta numa solução contendo 25 mg/mL de Mesotem. Reconstituir cada frasco de 100 mg com 4,2 mL de cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante), o que resulta numa solução contendo 25 mg/mL de Mesotem. Girar suavemente cada frasco até que o pó esteja completamente dissolvido. A solução resultante é límpida e praticamente isenta de partículas, incolor a amarelada, podendo apresentar cor verde-amarelada. O pH da solução reconstituída de pemetrexede está entre 6,6 e 7,8.

4. O volume adequado da solução reconstituída de Mesotem deve ser diluído posteriormente para 100 mL com cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante) e administrado como infusão intravenosa em 10 minutos.

5. Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração. Se forem observadas partículas, não administrar.

6. Mesotem , bem como o diluente recomendado, não contêm agentes antimicrobianos. Por esse motivo, recomenda-se que as soluções reconstituídas e de infusão sejam utilizadas imediatamente após o preparo. A estabilidade química e física das soluções reconstituídas e de infusão de pemetrexede foi demonstrada por até 24 horas após a reconstituição inicial quando armazenadas à temperatura ambiente (15 a 30°C). Descartar qualquer porção não usada.

A reconstituição e posterior diluição antes da infusão intravenosa somente é recomendado com cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante). O pemetrexede é fisicamente incompatível com diluentes que contenham cálcio, incluindo Ringer Lactato e Ringer, que não devem ser, portanto, usados. A coadministração de pemetrexede com outras drogas e diluentes não foi estudada e, portanto, não é recomendada.

9. REAÇÕES ADVERSAS

A tabela abaixo fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis que foram relatados em > 5% dos 168 pacientes com mesotelioma randomicamente designados para receber cisplatina e pemetrexede dissódico e 163 pacientes com mesotelioma randomicamente designados para receber cisplatina como agente isolado. Em ambos os braços de tratamento, estes pacientes virgens de quimioterapia receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) versão 2.0, do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade, exceto o termo diminuição do clearance de creatinina.

* * Derivado do termo “renal/genitu­rinário – outro” do CTC.

* ** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), disgeusia e alopecia devem ser somente relatadas como Grau 1 ou 2.

Muito comum: > 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação causal com pemetrexede dissódico e cisplatina).

A toxicidade clinicamente relevante relatada em > 1% e < 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico e cisplatina inclui: aumento da AST (TGO), ALT (TGP) e Gama GT, infecção, neutropenia febril, insuficiência renal, dor no peito, pirexia e urticária.

A toxicidade clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede e cisplatina inclui arritmia e neuropatia motora.

A tabela abaixo fornece a: frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis considerados possivelmente relacionados à droga em estudo relatados em > 5% dos 839 pacientes com CPCNP randomizados para o estudo e que receberam cisplatina e pemetrexede, e 830 pacientes com CPCNP randomizados para o estudo e que receberam cisplatina e gencitabina. Todos os pacientes receberam a terapia do estudo como tratamento inicial de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático e pacientes de ambos os grupos de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade (versão 2.0).

* * Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), disgeusia e alopecia devem ser somente relatados como Grau 1 ou 2.

Muito comum: > 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação com pemetrexede dissódico e cisplatina).

A toxicidade clinicamente relevante que foi relatada em > 1% e < 5% (comum) dos pacientes que foram randomicamente designados para receber cisplatina e pemetrexede inclui: aumento da AST (TGO), aumento da ALT (TGP), infecção, neutropenia febril, insuficiência renal, pirexia, desidratação, conjuntivite e diminuição do clearance de creatinina.

A toxicidade clinicamente relevante que foi relatada em <1% (incomum) dos pacientes que foram randomicamente designados para receber cisplatina e pemetrexede inclui: aumento de Gama GT, dor no peito, arritmia e neuropatia motora.

O pemetrexede dissódico no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina

A tabela a seguir fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis considerados possivelmente relacionados à droga em estudo relatados em > 5% dos 441 pacientes randomizados para receber apenas pemetrexede e 222 pacientes randomizados para receber placebo. Todos os pacientes foram diagnosticados com CPCNP estadio IIIb ou N e receberam quimioterapia prévia a base de platina. Os pacientes de ambos os braços do estudo de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B 12 durante todo o tratamento.

Referente aos critérios CTCAE versão 3.0 do National Cancer lnstitute (NCI) para cada Grau de toxicidade.

Muito comum: > 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação com pemetrexede dissódico).

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante de qualquer grau relatada em > 1% e <5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico inclui: diminuição das plaquetas, diminuição do clearance de creatinina, constipação, edema, alopecia, aumento da creatinina, prurido/coceira, febre (na ausência de neutropenia), lesão da superfície ocular (incluindo conjuntivite), aumento da lacrimação e diminuição da taxa do: filtrado glomerular.

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico inclui: neutropenia febril, reação alérgica/hiper­sensibilidade, neuropatia motora, eritema multiforme, insuficiência renal e arritmia supraventricular.

O pemetrexede dissódico como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático

A tabela seguinte fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis relatados em > 5% dos 265 pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico como agente isolado, com suplementação de ácido fólico e vitamina B 12 e dos 276 pacientes randomicamente designados para receber docetaxel como agente isolado. Todos os pacientes que foram diagnosticados com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático haviam recebido um esquema prévio de tratamento.

*Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI) para valores laboratoriais para cada Grau de toxicidade (versão 2.0).

** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer lnstitute (NCI), alopecia deve ser somente relatada como Grau 1ou 2.

Muito comum: 10%; comum > 5% e < 10%(para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação causal com pemetrexede dissódico).

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em >1% e <5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com pemetrexede dissódico inclui: neuropatia sensorial, neuropatia motora, dor abdominal, creatinina aumentada, neutropenia febril, infecção sem neutropenia, reação alérgica/hiper­sensibilidade e eritema multiforme.

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com pemetrexede inclui arritmias supraventriculares.

As toxicidades laboratoriais Graus 3 e 4 clinicamente relevantes foram semelhantes entre os resultados integrados de três estudos de fase 2 com pemetrexede dissódico como agente isolado (N=l64) e o estudo de fase 3 com pemetrexede dissódico como agente isolado, com exceção da neutropenia (12,8% versus 5,3%, respectivamente) e elevação da alanina aminotransferase (15,2% versus 1,9%, respectivamente). Provavelmente, essas diferenças ocorreram por diferenças na população de pacientes, uma vez que os estudos de fase 2 incluíram pacientes que receberam múltiplos tratamentos para o câncer de mama e também pacientes com câncer de mama virgem de quimioterapia, as quais tinham metástase hepática e/ou testes de função hepática basal anormais.

A tabela seguinte fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis, considerando a possibilidade de estarem relacionados com a medicação em estudo foram relatados em > 5% dos 800 pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico na manutenção como agente isolado e 402 pacientes randomicamente designados para receber placebo. Todos os pacientes que foram diagnosticados com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas em estadio IIIB ou IV, receberam terapia de manutenção imediatamente após 4 ciclos de tratamento a base de platina. Os pacientes de ambos os braços do estudo de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer lnstitute (NCI) para valores laboratoriais para cada Grau de toxicidade (versão 3.0).

* Integrada as tabelas de reações adversas combinando os resultados dos estudos de manutenção com pemetrexede dissódico (N=663) e os estudos de continuação e manutenção com pemetrexede (N=539).

* **Nenhum dos efeitos indesejáveis acima foi grau 5.

Muito comum > 100%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação para pemetrexede. A única exceção foram os leucócitos, que foi mantido um perfil hematológico mais completo).

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em >1% e <5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com pemetrexede dissódico inclui: edema, diarreia, infecção, diminuição das plaquetas, constipação, febre (na ausência de neutropenia), creatinina aumentada, aumento da lacrimação, alopecia, prurido/coceira, diminuição do clearance de creatinina, redução da taxa de filtração glomerular, tontura, doença da superfície ocular (incluindo conjuntivite), neutropenia febril e neuropatia motora.

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com pemetrexede d i s s ó d i c o inclui: falência renal, reação alérgica/hiper­sensibilidade, eritema multiforme, embolismo pulmonar e arritmias supraventriculares.

A segurança de pembrolizumabe em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina foi avaliada em 488 pacientes com CPCNP não-escamoso recebendo 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumabe a cada 3 semanas em dois estudos clínicos. Nessa população de pacientes, as reações adversas mais frequentes foram náusea (47%), anemia (37%), fadiga (38%), neutropenia (22%), perda de apetite (21%), diarreia (20%) e vômitos (19%). As incidências de reações adversas de grau 3–5 foram 47% para a terapia com pembrolizumabe em combinação e 37% para quimioterapia em monoterapia. A maioria dos eventos adversos reportados para a terapia em combinação foram de gravidade grau 1 ou 2.

Em estudos clínicos, ocorreu sepse em aproximadamente 1% dos pacientes e em alguns casos foi fatal.

Nos estudos clínicos com pemetrexede foram relatados casos incomuns de esofagite.

Sistemas sanguíneo e linfático: raros casos de anemia hemolítica autoimune têm sido relatados em pacientes tratados com pemetrexede dissódico.

Gastrointestinal: raros casos de colite têm sido relatados em pacientes tratados com o pemetrexede dissódico. Transtorno em geral e condições do local de administração: raros casos de edema foram relatados em pacientes tratados com pemetrexede dissódico.

Ferimento, envenenamento e complicações do procedimento: raros casos de retomo de radiação foram relatados em pacientes que receberam previamente radioterapia.

Respiratório: raros casos de pneumonite intersticial foram relatados em pacientes tratados com pemetrexede dissódico.

Pele: raros casos de condições bolhosas foram relatados, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidermal tóxica, sendo alguns casos fatais.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Sintomas: a toxicidade relacionada à superdose de pemetrexede dissódico inclui neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite e erupção cutânea. As complicações possíveis envolvem supressão da medula óssea, manifestada por neutropenia, trombocitopenia e anemia. Além disso, pode ocorrer infecção com ou sem febre, diarreia emucosite.

Tratamento: caso ocorra a administração de superdose de pemetrexede dissódico, medidas gerais de suporte devem ser instituídas, a critério médico. O tratamento deve levar em consideração o uso de leucovorin (esquemas de doses intravenosas: uma dose de 100 mg/m2 seguida por doses de 50 mg/m2 a cada 6 horas por 8 dias) ou timidina. A possibilidade de o pemetrexede ser dialisado é desconhecida.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

III – DIZERES LEGAIS

Reg. MS N° 1.0298.0498

Farmacêutico Responsável: Dr. José Carlos Módolo – CRF-SP n° 10.446

Rod. Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira – SP

CNPJ 44.734.671/0001–51

Indústria Brasileira

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente): 0800 701 19 18