MEDTRIM MEDQUIMICA INDUSTRIA FARMACEUTICA LTDA. - bula do profissional da saúde

sulfametoxazol (SMZ) – trimetoprima (TMP).

Agente quimioterápico com duplo mecanismo de ação e propriedades bactericidas. Antibacteriano para uso sistêmico.

Suspensão oral de 200mg + 40 mg/5 mL em frasco de plástico de 100 mL + 1 copo-medida.

Suspensão oral de 200mg + 40 mg/5 mL em embalagem hospitalar contendo 50 frascos de plástico 100 mL + 50 copos-medida.

Suspensão oral de 200mg + 40 mg/5 mL em embalagem hospitalar contendo 80 frascos de plástico 50 mL + 80 copos-medida.

VIA ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 6 SEMANAS DE VIDA

(álcool etílico, ciclamato de sódio, sorbitol, celulose microcristalina, carmelose sódica, aroma artificial de framboesa, metilparabeno, propilparabeno, sacarina sódica, polissorbato 80, dióxido de silício e água purificada).

Medtrim® somente deve ser usado quando o benefício do tratamento superar qualquer risco possível; considerações devem ser feitas quanto ao agente bacteriano efetivo. Deve-se considerar a orientação oficial sobre o uso adequado de agentes antibacterianos e a prevalência local de resistência.

Medtrim® só deve ser utilizado para tratar ou prevenir infecções comprovadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por bactérias ou outros microrganismos susceptíveis. Na ausência de tais dados, a epidemiologia local e os padrões de suscetibilidade podem contribuir para a seleção empírica de antibioticoterapia apropriada.

Este medicamento é indicado para o tratamento das infecções causadas por microrganismos sensíveis à associação trimetoprima + sulfametoxazol, tais como:

– infecções do trato respiratório e otites: exacerbações agudas de quadros crônicos de bronquite, sinusite, tratamento e profilaxia (primária e secundária) da pneumonia por Pnemocystisji­rovecii em adultos e crianças. Otite média em crianças, quando há boas razões para se preferir essa combinação a um antibiótico simples;

– infecções do trato urinário e renais: cistites agudas e crônicas, pielonefrites, uretrites, prostatites e cancroides;

– infecções genitais em homens e mulheres, inclusive uretrite gonocócica;

– infecções gastrintestinais, incluindo febre tifoide e paratifoide, e tratamento dos portadores, cólera (como medida conjunta à reposição de líquidos e eletrólitos), diarreia dos viajantes causada pela Escherichia coli enterotoxicogênica, shiguelose (cepas sensíveis de Shigella flexneri e Shigella sonnei, quando o tratamento antibacteriano for indicado);

– infecções da pele e tecidos moles: piodermite, furúnculos, abscessos e feridas infectadas;

– outras infecções causadas por uma grande variedade de microrganismos (tratamento possivelmente em combinação com outros antibióticos): osteomielite aguda e crônica, brucelose aguda, nocardiose, blastomicose sul-americana, actonomicetoma.

2- resultados de eficácia

Medtrim® mostra-se eficaz no tratamento de inúmeras infecções. Nas infecções respiratórias superiores e inferiores, em crianças e adultos, com eficácia comparável à eritromicina e amoxicilina (Bottone et al., 1982; Davies et al.,1983).

Na otite média aguda sua eficácia é similar à amoxicilina, cefaclor e ceftriaxona (Feldman et al., 1988; Blumer et al., 1984; Shurin et al., 1980; Barnett et al., 1997), e é opção nas infecções causadas por H. influenzae resistente à ampicilina ou em pacientes com hipersensibilidade à penicilina (Shurin et al., 1980). Pode ser usado na profilaxia da otite média recorrente e otite média crônica (Gaskins et al., 1982; Krause et al., 1982). Na sinusite aguda, pode ser considerado agente de primeira linha (Fagnan, 1998).

No tratamento das pneumonias mostra eficácia similar ao cefadroxil, à penicilina G procaína e cefalexina

(Phadtare & Rangnekar, 1988; Castro, 1986; Keeley et al.,1990) e pode ser uma opção em casos leves a moderados; contudo, deve-se sempre considerar a resistência local (Nierdman et al., 1993). Medtrim® também se mostra eficaz na bronquite crônica agudizada (Pines et al., 1969).

Medtrim® é considerado medicamento de escolha na profilaxia e no tratamento da pneumonia por P. jirovecii em adultos e crianças HIV positivo (Anon, 1992; Schneider et al., 1992). Nesses pacientes, seu uso mostra-se também eficaz na profilaxia primária da toxoplasmose cerebral (Carr et al., 1992).

Nas infecções agudas, não complicadas, do trato urinário inferior, Medtrim® tem eficácia similar a ofloxacino e a ciprofloxacino no tratamento com duração de três dias (McCarty et al., 1999), similar a norfloxacino e nitrofurantoína em estudos que avaliaram o tratamento por sete dias (Anon,1987; Spencer et al., 1994) e, similar a ciprofloxacino, no tratamento por dez dias (Henry et al., 1986). Também é efetivo na profilaxia de infecções recorrentes do trato urinário (Anon, 1987; Stamm et al., 1980). No tratamento da pielonefrite aguda não complicada, Medtrim® tem eficácia similar a cefaclor e à ofloxacina (Trager et al., 1980; Cox et al., 1986) e, quando usado em associação com gentamicina, apresenta menor resistência antimicrobiana significativa, quando comparada à associação ampicilina com gentamicina, além de oferecer menor custo (Johnson et al., 1991).

Nas prostatites agudas e crônicas, mostra-se eficaz devido à sua alta concentração no tecido prostático (Lipsky et al., 1999).

Medtrim® demonstrou ser tão eficaz quanto à estreptomicina e, provavelmente, superior à tetraciclina no tratamento do cancroide (Fitzpatrick et al., 1981). Na uretrite gonocócica e não gonocócica (por clamídias) é um tratamento alternativo. Verifica-se a eliminação do gonococo em dois dias de tratamento e da clamídia em cinco a dez dias de tratamento com Medtrim® (Tavares W, 1996).

Medtrim® é efetivo no tratamento das infecções gastrintestinais por Salmonella, Shigella e E. coli enteropatogênica (Ansdell et al., 1999; Du Pont et al., 1993; Thisyakorn & Mansuwan, 1992). Na diarreia dos viajantes, estudos mostram eficácia similar ao ciprofloxacino, com o tratamento de cinco dias (Ericson et al., 1987).

Em adultos, Medtrim®, por sete dias, mostrou-se tão eficaz quanto à amoxicilina/ácido clavulânico em infecções de pele e do subcutâneo (Davies et al., 1983).

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3- características farmacológicas

As propriedades farmacocinéticas da trimetoprima (TMP) e do sulfametoxazol (SMZ) são muito semelhantes.

Após administração oral, a TMP e o SMZ são rapidamente e completamente absorvidos na porção superior do trato gastrointestinal. Após dose única de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ, são obtidas concentrações plasmáticas máximas de 1,5 – 3 |ig/mL para TMP e 40 – 80 |ig/mL para SMZ, dentro de uma a quatro horas. Se a administração for repetida a cada 12 horas, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, atingidas em dois ou três dias, variam entre 1,3 e 2,8 |ig/mL para o TMP e entre 32 e 63 |ig/mL para o SMZ.

A absorção de TMP e SMZ é completa conforme demonstrado pela biodisponibilidade oral absoluta chegando a 100% para ambas as drogas.

O volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para TMP e 0,2 L/kg para SMZ, enquanto a ligação às proteínas plasmáticas atinge 37% para TMP e 62% para SMZ.

O TMP em relação ao SMZ penetra melhor em tecido prostático não inflamado, fluido seminal, fluido vaginal, saliva, tecido pulmonar normal inflamado e fluido biliar; a penetração no liquor e humor aquoso é similar para ambos componentes.

Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMZ passam da corrente sanguínea para os líquidos intersticiais e para outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as concentrações de TMP e SMZ são superiores às concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a maioria dos microrganismos suscetíveis.

Em seres humanos, TMP e SMZ são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado, pulmão), no sangue do cordão umbilical e líquido amniótico, indicando a transferência placentária dos dois fármacos. Em geral, concentrações fetais de TMP são similares às concentrações maternas, e as de SMZ do feto, menores que as da mãe.

Tanto TMP quando SMZ são excretados pelo leite materno. Concentrações no leite materno são similares à concentração do plasma materno para TMP e mais baixas para SMZ. (vide item Advertências e precauções – subitem Gravidez e lactação)

Cerca de 30% da dose de TMP é metabolizada. Com base nos resultados de um estudo in vitro com microssomas de fígado humanos, o envolvimento de CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9 no metabolismo oxidativo de TMP não pode ser excluído.

Os principais metabólitos de TMP são os derivados óxido 1 e 3 e hidroxi 3' e 4'; alguns metabólitos são microbiologicamente ativos. Cerca de 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado, predominantemente para derivados N4 acetil (~ 40% da dose) e, em uma menor extensão, por conjugação glicuronídica; seus metabólitos são inativos. SMZ também sofre metabolismo oxidativo. O primeiro passo da via oxidativa conduz à formação do derivado de hidroxilamina, o qual é catalisada pelo CYP2C9.

As meias-vidas dos dois componentes são muito semelhantes (em média de dez horas para TMP e onze horas para SMZ).

Os dois fármacos, assim como seus metabólitos, são eliminados quase exclusivamente por via renal por meio de filtração glomerular e secreção tubular, o que determina concentrações urinárias das substâncias ativas consideravelmente mais altas que as concentrações no sangue. Cerca de dois terços da dose de TMP e um quinto da dose SMZ são excretados inalterados na urina. A depuração plasmática total de TMP é igual a 1,9 mL/min/kg. A depuração plasmática total de SMZ é igual a 0,32 mL/min/kg. Apenas uma pequena parte dos fármacos é eliminada por via fecal.

Idosos

Com base na importância da depuração renal no processo de eliminação de TMP e levando em conta que a depuração de creatinina diminui fisiologicamente com o aumento da idade, uma diminuição de depuração renal e depuração total do corpo de TMP com a idade podem ser antecipados. A farmacocinética de SMZ deve ser menos afetada pelo aumento da idade uma vez que a depuração renal de SMZ corresponde apenas a 20% da depuração total de SMZ.

Insuficiência renal

Em pacientes com comprometimento da função renal (depuração de creatinina de 15 –30 mL/min), as meias-vidas dos dois componentes podem estar aumentadas, exigindo ajustes dos regimes de doses. Diálise peritoneal ambulatorial contínua ou intermitente não contribuem significativamente para a eliminação de TMP-SMZ.

TMP e SMZ são removidos de forma significativa durante a hemodiálise e hemofiltração. Sugere-se aumentar em 50% a dose de TMP-SMZ depois de cada sessão de hemodiálise. Em crianças com insuficiência renal (depuração de creatinina < 30 mL / min), a depuração da TMP é reduzida, e sua meia-vida de eliminação prolongada. Portanto, a dose de TMP-SMZ deve ser reduzida proporcionalmente à diminuição da taxa de filtração glomerular nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da TMP e SMZ em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não é significativamente diferente daquela observada em indivíduos saudáveis.

Pacientes com fibrose cística

A depuração renal da TMP e a depuração metabólica de SMZ são aumentadas em pacientes com fibrose cística. Consequentemente, a depuração total no plasma é aumentada e a meia-vida de eliminação é reduzida para ambos os fármacos.

Crianças

Os resultados dos diferentes estudos clínicos de farmacocinética na população pediátrica com função renal normal confirmaram que a farmacocinética dos dois componentes do Bactrim®, TMP e SMZ são idade-dependente nessa população. Enquanto a eliminação de SMZ-TMP é reduzida em recém-nascidos, durante os primeiros dois meses de vida, daí em diante, tanto TMP como SMZ mostram uma maior eliminação com uma maior depuração corporal e uma meia-vida de eliminação mais curta. As diferenças são mais proeminentes em lactentes jovens (> 1,7 meses até 24 meses) e diminui com o aumento da idade, em comparação com crianças pequenas (1 ano até 3,6 anos), crianças (7,5 anos e < 10 anos) e adultos (vide item Posologia e modo de usar e Posologias especiais).

4- contraindicações

Medtrim® está contraindicado nos casos de lesões graves do parênquima hepático e em pacientes com insuficiência renal grave, caracterizada pela depuração de creatinina <15 mL/min (vide item Posologia e

Modo de Usar).

Da mesma forma, Medtrim® está contraindicado a pacientes com história de hipersensibilidade à sulfonamida ou trimetoprima ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Medtrim® não deve ser utilizado em combinação com dofetilida (vide item Interações medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por prematuros e recém-nascidos durante as primeiras seis semanas de vida.

5- advertências e precauções

Para diminuir o risco de reações indesejáveis, a duração do tratamento com Medtrim® deve ser a menor

possível, especialmente em pacientes idosos.

Reações adversas graves

Embora raro, já foi descrito caso fatal relacionado com reações graves, tais como: discrasias sanguíneas, reações cutâneas graves adversas a drogas (RCGAD) – como eritema exsudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), pustulose exantemática generalizada aguda e necrose hepática fulminante.

Hipersensibilidade e reações alérgicas

O tratamento deve ser descontinuado imediatamente ao primeiro sinal de aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outra reação adversa grave.

Medtrim® deve ser administrado com cautela a pacientes com história de alergia grave e asma brônquica.

Infiltrações pulmonares relatadas no contexto de alveolite eosinofílica ou alérgica podem se manifestar através de sintomas como tosse ou falta de ar. Caso esses sintomas apareçam ou se agravem inesperadamente, o paciente deve ser reavaliado e a descontinuação da terapia com Medtrim® deve ser considerada.

Efeitos renais

Sulfonamidas, incluindo Medtrim®, podem induzir aumento da diurese, particularmente em pacientes com edema de origem cardíaca.

Uma monitorização do potássio sérico e da função renal é necessária em pacientes que recebem altas doses de Medtrim®, como é usado em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii, ou em pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio ou insuficiência renal e que receberam a dose padrão de Medtrim® ou que estão recebendo medicações que induzem hipercalemia (vide item Interações medicamentosas).

Populações especiais

Existe maior risco de reações adversas graves em pacientes idosos ou em pacientes que apresentem as seguintes condições: insuficiência hepática, insuficiência renal ou uso concomitante de outros fármacos (nesse caso, o risco pode ser relacionado à dosagem ou duração do tratamento).

Em caso de comprometimento renal, a dose deve ser ajustada (vide item Posologia e modo de usar – Posologias especiais). Pacientes com insuficiência renal grave (ou seja, com depuração da creatinina 15–30 mL/min) que estão recebendo SMZ-TMP devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de toxicidade, tais como náuseas, vômitos e hipercalemia.

A não ser em casos excepcionais, Medtrim® não deve ser administrado a pacientes com alterações hematológicas graves.

Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes que receberam a combinação trimetoprima com

metotrexato (vide item Interações medicamentosas).

Em pacientes idosos ou em pacientes com história de deficiência de ácido fólico ou insuficiência renal, podem ocorrer alterações hematológicas indicativas de deficiência de ácido fólico. Essas alterações são reversíveis administrando-se ácido folínico.

Devido à possibilidade de hemólise, Medtrim® não deve ser administrado a pacientes portadores de deficiência de G6PD (desidrogenase de glicose-6-fosfato), a não ser em casos de absoluta necessidade e em doses mínimas.

Como com todos os fármacos com sulfonamidas, é aconselhável ter cuidado com pacientes com porfiria ou disfunção da tireoide.

Pacientes que são acetiladores lentos podem ser mais suscetíveis a reações idiossincráticas às sulfonamidas.

Tratamento de uso prolongado

Pacientes em uso prolongado de Medtrim® devem fazer controle regular de hemograma. Caso surja redução significativa de qualquer elemento figurado do sangue, o tratamento com Medtrim® deve ser descontinuado.

Pacientes em uso prolongado de Medtrim® devem fazer exame de urina e avaliação da função renal (em

particular, pacientes com insuficiência renal) regularmente. É necessário o monitoramento da ingestão

adequada de líquidos e diurese durante o tratamento, para evitar cristalúria. Notou-se que o TMP prejudica o metabolismo da fenilalanina, mas isso não é significativo em pacientes fenilcetonúricos com restrição dietética apropriada.

Gravidez e lactação.

Categoria de risco na gravidez: C.

O risco de malformações no nascimento não foi consistentemente demonstrado com terapia com cotrimoxazol (componente do Medtrim®) em mulheres durante o começo da gravidez. Dois grandes estudos observacionais sugeriram um aumento de 2 a 3,5 vezes do risco de aborto espontâneo em mulheres tratadas apenas com TMP e em combinação com SMZ durante o primeiro trimestre em comparação com nenhuma exposição a antibióticos ou exposição a penicilinas.

Estudos em animais mostraram que doses muito elevadas de cotrimoxazol produziram malformações fetais típicas de antagonismo de ácido fólico.

Uma vez que tanto TMP como SMZ atravessam a barreira placentária e podem, portanto, interferir no metabolismo do ácido fólico, Medtrim® somente deverá ser utilizado durante a gravidez se os possíveis riscos para o feto justificarem os benefícios terapêuticos esperados. Recomenda-se que todas as gestantes, ou mulheres que pretendem engravidar recebam concomitantemente 5 mg de ácido fólico diariamente durante o tratamento com Medtrim®. Deve-se evitar o uso de Medtrim® durante o último estágio da gravidez, tanto quanto possível, devido ao risco de kernicterus no neonato.

Tanto TMP como SMZ são excretados no leite materno. Embora a quantidade ingerida pelo lactente seja pequena, possíveis riscos para o lactente (kernicterus, hipersensibilidade) devem ser ponderados frente aos benefícios terapêuticos esperados para a mãe.

Até o momento, não há informações de que Medtrim® (sulfametoxazol e trimetoprima) possa causar doping.

6- interações medicamentosas

Trimetoprima é um inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), e um inibidor fraco do CYP2C8. Sulfametoxazol é um inibidor fraco do CYP2C9.

A exposição sistêmica aos medicamentos transportados por OCT2 pode aumentar quando administrados com TMP-SMZ. Exemplos incluem a dofetilida, amantadina,me­mantina, e lamivudina.

Dofetilida: trimetoprima e sulfametoxazol não devem ser administrados em combinação com dofetilida (vide item Contraindicações).

Há evidências de que trimetoprima inibe a excreção renal de dofetilida. Trimetoprima 160 mg em combinação com sulfametoxazol 800 mg, duas vezes ao dia, coadministrado com dofetilida 500 ug. duas vezes ao dia, durante quatro dias, resultou em 103% de aumento na área sob a curva concentração-tempo (ASC) de dofetilida e 93% de aumento na concentração plasmática máxima (Cmáx). Dofetilida pode causar arritmias ventriculares sérias associadas com prolongamento do intervalo QT, incluindo torsades de pointes, que são diretamente relacionadas com a concentração plasmática de dofetilida.

Amantadina: delírio tóxico tem sido relatado após ingestão concomitante de SMZ-TMP e amantadina.

Os pacientes que receberam a amantadina ou memantina podem ter risco aumentado de efeitos adversos

neurológicos, como delírios e mioclonia.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 pode aumentar quando administrado com TMP e SMZ. Exemplos incluem paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona e pioglitazona.

concomitante com TMP-SMZ não é recomendada. Tanto dapsona como TMP-SMZ podem causar metahemoglobinemia, e, portanto há potencial para interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os pacientes que recebem tanto dapsona quanto TMP-SMZ devem ser monitorados quanto à ocorrência de meta-hemoglobinemia. Outras opções terapêuticas devem ser consideradas, se possível.

Os pacientes que receberam repaglinida, rosiglitazona ou pioglitazona devem ser monitorados regularmente em relação à ocorrência de hipoglicemia.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C9 pode aumentar quando administrados em conjunto com TMP-SMZ. Exemplos incluem:

Cumarinas: varfarina, acenocoumarol, femprocumona, fenitoína. Os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes que recebem cumarinas.

Fenitoína: aumento de 39% na meia-vida e diminuição de 27% na taxa de depuração da fenitoína foram

observados, após a administração da dose padrão de TMP-SMZ. Os pacientes que recebem fenitoína devem ser monitorados em relação à toxicidade da fenitoína

Derivados de sulfonilureia : glibenclamida, gliclazida, glipizida, clorpropamida e tolbutamida. Pacientes que recebem derivados de sulfonilureia devem ser monitorados regularmente devido ao risco de hipoglicemia. Medtrim® , assim como outras sulfonamidas, potencializa o efeito dos hipoglicemian­tes orais.

Digoxina: níveis sanguíneos elevados de digoxina podem ocorrer com terapia concomitante com Medtrim®, especialmente em pacientes idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorados.

A taxa de incidência e a gravidade das reações adversas mielotóxicas e nefrotóxicas podem aumentar quando TMP-SMZ é administrado concomitantemente com outros medicamentos mielosupressores ou associados à disfunção renal, como análogos de nucleosídeos, tacrolimus, azatioprina ou mercaptopurina. Pacientes que recebem TMP-SMZ concomitantemente com tais medicamentos devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica e/ou renal.

A administração em conjunto com a clozapina, uma substância conhecida por ter um grande potencial para causar agranulocitose, deve ser evitada.

Diuréticos: aumento da incidência de trombocitopenia foi observado em pacientes idosos que recebiam concomitantemente certos diuréticos, principalmente tiazídicos. Nesses pacientes, as plaquetas devem ser monitoradas regularmente.

Metotrexato: as sulfonamidas, incluindo SMZ, podem competir com a ligação proteica e também com o transporte renal de metotrexato, aumentando, portanto, a fração do metotrexato livre e sua exposição sistêmica. Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes tratados com a combinação de trimetoprima com metotrexato (vide item Advertências e precauções).A tri­metoprima apresenta baixa afinidade para a deidrofolato-redutase humana, mas pode aumentar a toxicidade do metotrexato, especialmente na presença de fatores de risco, tais como idade avançada, hipoalbuminemia, insuficiência renal e reserva da medula óssea diminuída, e em pacientes que receberam altas doses de metotrexato. Pacientes de risco devem ser tratados com ácido fólico ou folinato de cálcio, para contrabalançar os efeitos do metotrexato sobre a hematopoiese.

Antidepressivos: a eficácia dos antidepressivos tricíclicos pode diminuir quando coadministrados com TMP-SMZ.

Pirimetamina: relatos ocasionais sugerem que os pacientes recebendo pirimetamina, como na profilaxia da malária, em doses que excedam 25 mg semanalmente podem desenvolver anemia megaloblástica, se TMP-SMZ for prescrito concomitantemente.

Devido aos efeitos poupadores de potássio de TMP-SMZ, cuidado deve ser tomado quando TMP-SMZ é

coadministrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina, diuréticos poupadores de potássio e prednisolona.

Ciclosporina: deterioração reversível da função renal foi observada em pacientes tratados com TMP-SMZ e ciclosporina após transplante renal.

TMP-SMZ, especialmente o componente trimetoprima, pode interferir na determinação sérica do metotrexato, utilizando a técnica de ligação proteica competitiva, quando a diidrofolato redutase bacteriana for utilizada como proteína de ligação. Não ocorre nenhuma interferência, entretanto, se o metotrexato for dosado por radioimunoensaio. A presença de TMP e SMZ também pode interferir na reação de picrato alacalino de Jaffé, usada na determinação de creatinina, que resultam em aumento dos valores normais em cerca de 10%.

7- CUIDADOS DE ARMAZENAGEM

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30 °C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Suspensão uniforme, de coloração branca, com odor de framboesa, isenta de material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8- posologia e modo de usar

As doses de Medtrim® devem ser administradas por via oral, pela manhã e à noite, de preferência após uma refeição, e com quantidade suficiente de líquido.

Os frascos da suspensão de Medtrim® devem ser agitados antes da administração.

Posologia padrão

Crianças até 12 anos: Os esquemas abaixo para crianças são aproximadamente equivalentes à dose diária de 6 mg de trimetoprima e 30 mg sulfametoxazol por kg de peso.

Para infecções graves, a dose apresentada para crianças pode aumentar em até 50%.

Tabela 2. D ose normal para crianças até 12 anos de idade ______________

Crianças – profilaxia de pneumonia causada por Pneumocystis jirovecii.

Para crianças a dose recomendada é de 150 mg/m2/dia TMP com 750 mg/m2/dia SMZ administrada por via oral em doses iguais divididas em duas vezes ao dia, durante três dias consecutivos por semana. A dose diária total não deve exceder 320 mg dia TMP e 1600 mg SMZ.

A tabela seguinte fornece orientação relativa à dose recomendada de acordo com a superfície corpórea, em crianças, para a profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis jirovecii:

Tabela 3. Orientação relativa à dose recomendada para crianças para profilaxia da p neumonia causada por Pneumocystis jirovecii _____________­_____________

Dose máxima (casos especialmente graves): 30 mL de Medtrim® suspensão a cada 12 horas.

Em infecções agudas, Medtrim® deve ser administrado por pelo menos cinco dias, ou até que o paciente esteja assintomático por pelo menos dois dias. Se a melhora clínica não for evidente após sete dias de tratamento, o paciente deve ser reavaliado.

a. Pneumonia por Pneumocystis jirovecii:

Recomenda-se até 20 mg/kg de trimetoprima e 100 mg/kg de sulfametoxazol nas 24 horas (doses iguais,

fracionadas a cada seis horas), durante 14 dias.

A tabela seguinte fornece a orientação relativa ao limite superior de dosagem, por peso corpóreo, para

pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis jirovecii.

Tabela 4. Orientação relativa ao limite superior de dose para pacientes com

pneumonia causada pelo Pneumocystis ji

Pacientes idosos: pacientes idosos com função renal normal devem receber as mesmas doses que um adulto mais jovem.

A tabela a seguir apresenta o esquema de dose recomendada para pacientes com insuficiência re­nal.

menos de 15 mL/min Contraindicações)

Medtrim® não deve ser usado (vide item

Inicialmente, os pacientes em hemodiálise devem receber uma dose normal de TMP-SMZ, seguido de meia dose adicional após cada sessão de hemodiálise.

Diálise peritoneal resulta em depuração mínima do TMP e SMZ administrados. O uso de SMZ-TMP em pacientes recebendo diálise peritoneal não é recomendado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Nas doses recomendadas, Medtrim® é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns são as erupções cutâneas e os distúrbios gastrointestinais.

As categorias utilizadas como padrões de frequência são as seguintes:

Muito comum > 1/10; comum > 1/100 e < 1/10; incomum > 1/1.000 e < 1/100; raro > 1/10.000 e < 1/1.000 e muito raro < 1/10.000. Des­conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Efeitos adversos relatados nos pacientes tratados com trimetoprima + sulfametoxazol

A maioria das alterações hematológicas observadas tem sido leve, assintomática e reversível na retirada da terapia. Como com qualquer outro medicamento, reações alérgicas podem ocorrer em pacientes com hipersensibilidade aos componentes do medicamento. As reações de pele mais comuns observadas com Medtrim® foram geralmente leves e rapidamente reversíveis após a retirada da medicação.

Infiltrações pulmonares relatadas no contexto da alveolite alérgica ou eosinofílica podem se manifestar através de sintomas como tosse ou falta de ar (vide item Advertências e Precauções).

Altas doses de TMP, como usado em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii, induzem a um progressivo, mas reversível, aumento de concentração sérica de potássio em um número substancial de pacientes. Mesmo em doses recomendadas, TMP pode causar hipercalemia quando administradas a pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio ou insuficiência renal, ou que estão recebendo medicamentos que induzem hipercalemia (vide item Advertências e Precauções).

Foram notificados casos de hipoglicemia em pacientes não diabéticos tratados com SMZ-TMP, geralmente após alguns dias de terapia (vide item Interações Medicamentosas). Pacientes com deficiência de função renal, doença hepática ou desnutrição ou recebendo altas doses de TMP-SMZ estão particularmente em risco.

Vários dos pacientes com pancreatite aguda tinham doenças graves, incluindo a AIDS (síndrome de imunodeficiência adquirida).

Os pacientes portadores de HIV têm o espectro de possíveis eventos adversos similar ao espectro dos pacientes não infectados. Entretanto, alguns eventos adversos podem ocorrer com frequência maior e com quadros clínicos diferenciados.

Essas diferenças relacionam-se aos seguintes sistemas:

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VIGIMED, disponível no Portal da Anvisa.

10- SUPERDOSE

Sintomas da superdose aguda podem incluir náusea, vômito, diarreia, cefaleia, vertigens, tontura e distúrbios mentais e visuais; cristalúria, hematúria e anemia podem ocorrer em casos severos. Em superdose crônica, depressão da medula óssea, manifestada como trombocitopenia ou leucopenia e outras discrasias sanguíneas, devida à deficiência de ácido folínico, pode ocorrer.

Dependendo dos sintomas, recomendam-se as seguintes medidas terapêuticas: impedir absorção adicional, promoção da excreção renal por meio de diurese forçada (alcalinização da urina aumenta a eliminação de SMZ), hemodiálise (nota: diálise peritoneal não é eficaz), monitoramento hematológico e dos eletrólitos. Se ocorrer significativa discrasia sanguínea ou icterícia, deve-se instituir tratamento específico para essas condições. A administração de folinato de cálcio, por via intramuscular, de 3 a 6 mg, durante cinco a sete dias, pode contrabalançar os efeitos da TMP na hematopoiese.

M.S. n° 1.0917.0040

Farm. Resp.: Dr. Jadir Vieira Junior – CRF – MG n° 10.681

MEDQUÍMICA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.

Rua Fernando Lamarca, 255, sala 201 – Distrito Industrial

CEP: 36.092–030 – Juiz de Fora (MG)

CNPJ: 17.875.154/0001–20

MEDQUÍMICA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.

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CNPJ: 17.875.154/0003–91

Indústria Brasileira

SAC: 0800 032 4087

Histórico de Alteração da Bula

VP/VPS

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML +01 CP MED –

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 100 FR VD AMB X 100 ML (EMB HOSP) + 100 CP MED

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR VD AMB X

60 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR VD AMB X

50 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 50 FR VD AMB X 100 ML + 50 CP MED

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT FR PLAS AMB X 100 ML + 01 CP MED – –

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 50 FR PLAS AMB X 100 ML + 50 CP MED (EMB HOSP) –

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR PLAS AMB X

50 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

20/02/2015

0155680/15–1

(10756) -SIMILAR -Notificação de Alteração de texto de bula para adequação à

NA

NA

NA

NA

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

VP / VPS

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS

OR CT FR VD AMB X 100

ML + 01 CP MED-

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 100 FR VD AMB X 100 ML (EMB HOSP) + 100

6. interações medicamentosas

8. Posologia E Modo

De Usar

9. reações adversas

OR CT 80 FR VD AMB X 50 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 50 FR VD AMB X 100 ML + 50 CP MED

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT FR PLAS AMB X 100 ML +01 CP MED – –

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 50 FR PLAS AMB X 100 ML + 50 CP MED (EMB HOSP) –

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR PLAS AMB X

50 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

12/12/2016

2591259/16–3

(10450)

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de Texto de Bula -RDC 60/12

NA

NA

NA

NA

III- DIZERES LEGAIS

VP / VPS

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML + 01 CP MED-

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 100 FR VD AMB X 100 ML (EMB HOSP) + 100 CP MED

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR VD AMB X

60 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR VD AMB X

50 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 50 FR VD AMB X 100 ML + 50 CP MED

9. reações adversas

VP/VPS

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML +01 CP MED-

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 100 FR VD AMB X 100 ML (EMB HOSP) + 100 CP MED

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR VD AMB X

60 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR VD AMB X

50 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 50 FR VD AMB X 100 ML + 50 CP MED

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT FR PLAS AMB X 100 ML + 01 CP MED – –

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 50 FR PLAS AMB X 100 ML + 50 CP MED (EMB HOSP) –

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR PLAS AMB X

50 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

03/05/2019

0397116/19–3

(10450) SIMILAR -Notificação de Alteração de Texto de Bula -RDC 60/12

NA

NA

NA

NA

III- DIZERES LEGAIS

9. REAÇÕES ADVERSAS

III- DIZERES LEGAIS

VP/VPS

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS

OR CT FR VD AMB X 100

ML + 01 CP MED-

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 100 FR VD AMB X 100 ML (EMB HOSP) + 100

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 9.REAÇÕES ADVERSAS

VP/VPS

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML + 01 CP MED-

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 100 FR VD AMB X 100 ML (EMB HOSP) + 100 CP MED

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR VD AMB X

60 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS

8- POSOLOGIA E MODO DE USAR

VP/VPS

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML + 01 CP MED-

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 100 FR VD AMB X 100 ML (EMB HOSP) + 100 CP MED

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR VD AMB X

60 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR VD AMB X

50 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 50 FR VD AMB X 100 ML + 50 CP MED

5- advertências e precauções

III- DIZERES LEGAIS

VP/VPS

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML + 01 CP MED-

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 100 FR VD AMB X 100 ML (EMB HOSP) + 100 CP MED

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR VD AMB X

60 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 80 FR VD AMB X

50 ML + 80 CP MED (EMB HOSP)

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 50 FR VD AMB X 100 ML + 50 CP MED

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT FR PLAS AMB X 100 ML + 01 CP MED – –

40 MG/ML + 8 MG/ML SUS OR CT 50 FR PLAS AMB X 100 ML + 50 CP MED (EMB