MEDATO EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A. - bula do profissional da saúde

Comprimido 10 mg: embalagens com 30 comprimidos

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS

Cada comprimido de 10 mg contém:

Cloridrato de metilfenidato­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......... 10 mg

excipientes* q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.... 1 comprimido

*Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, estearilfumarato de sódio e talco.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

Transtorno de Déficit de Atenção/Hipera­tividade (TDAH)

O TDAH era anteriormente conhecido como distúrbio de déficit de atenção ou disfunção cerebral mínima. Outros termos utilizados para descrever essa síndrome comportamental incluem: distúrbio hipercinético, lesão cerebral mínima, disfunção cerebral mínima, disfunção cerebral menor e síndrome psicorgânica dos pacientes. O cloridrato de metilfenidato é indicado como parte de um programa de tratamento amplo que tipicamente inclui medidas psicológicas, educacionais e sociais, direcionadas a pacientes estáveis com uma síndrome comportamental caracterizada por distractibilidade moderada a grave, déficit de atenção, hiperatividade, labilidade emocional e impulsividade. O diagnóstico deve ser feito de acordo com o critério DSM-IV ou com as normas na CID-10. Os sinais neurológicos não localizáveis (fracos), a deficiência de aprendizado e EEG anormal podem ou não estar presentes e um diagnóstico de disfunção do sistema nervoso central pode ou não ser assegurado.

A etiologia específica dessa síndrome é desconhecida e não há teste diagnóstico específico. O diagnóstico correto requer uma investigação médica, neuropsicológica, educacional e social. As características comumente relatadas incluem: história de déficit de atenção, distractibilidade, labilidade emocional, impulsividade, hiperatividade moderada a grave, sinais neurológicos menores e EEG anormal. O aprendizado pode ou não estar prejudicado. O diagnóstico deve ser baseado na história e avaliação completas da criança e não apenas na presença de uma ou mais dessas características. O tratamento medicamentoso não é indicado para todas as crianças com esta síndrome. Os estimulantes não são indicados a crianças que apresentam sintomas secundários a fatores ambientais (em particular, crianças submetidas a maus tratos) e/ou distúrbios psiquiátricos primários, incluindo-se psicoses. Uma orientação educacional apropriada é essencial e a intervenção psicossocial é geralmente necessária. Nos locais em que medidas corretivas isoladas forem comprovadamente insuficientes, a decisão de se prescrever um estimulante deverá ser baseada na determinação rigorosa da gravidade dos sintomas da criança.

A etiologia específica da síndrome é desconhecida, e não há teste de diagnóstico único. Adultos com TDAH têm padrões de sintomas caracterizados por mudança constante de atividades, tornando-se entediados facilmente, agitação, impaciência e desatenção. Sintomas como hiperatividade tendem a diminuir com o aumento da idade, possivelmente devido à adaptação, neurodesenvol­vimento e automedicação. Sintomas de desatenção são mais importantes e têm um impacto maior em adultos com TDAH. O diagnóstico em adultos deve incluir uma entrevista estruturada do paciente para determinar os sintomas atuais. A preexistência de TDAH na infância deve ser determinada retrospectivamente. O diagnóstico não deve ser feito apenas na presença de um ou mais sintomas. A decisão de usar um estimulante em adultos deve ser baseada em uma avaliação completa da gravidade e cronicidade dos sintomas e seu impacto sobre a rotina do

paciente.

Apenas o cloridrato de metilfenidato é indicado no tratamento da narcolepsia.

Os sintomas incluem sonolência durante o dia, episódios de sono inapropriados e ocorrência súbita de perda do tônus muscular voluntário.

2. resultados de eficácia

O cloridrato de metilfenidato tem sido usado há mais de 50 anos no tratamento de TDAH. A sua eficácia no tratamento do

TDAH está bem estabelecida. Além de melhorar os sintomas principais do TDAH, o metilfenidato também melhora os comportamentos associados com TDAH, tais como desempenho escolar prejudicado e função social [1–5].

Estudos publicados mostram que o cloridrato de metilfenidato melhora significativamente a sonolência diurna e cataplexia [6–10].

O cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada foi avaliado em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo paralelo no qual 134 crianças, com idades entre 6 a 12 anos, com diagnóstico DSM-IV de Transtorno de Déficit de Atenção/Hipera­tividade (TDAH) receberam uma dose única de manhã de cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada no intervalo de 10 a 40 mg/dia, ou placebo, por até 2 semanas. As doses ideais estabelecidas para cada paciente foram determinadas em fase de titulação anterior à randomização [11].

A variável primária de eficácia foi a mudança da linha de base para a classificação final na escala para professores TDAH/DSM-IV (CADS-T). O CADS-T avalia sintomas de hiperatividade e desatenção. A análise da variável de eficácia primária mostrou uma diferença de tratamento significativa em favor do tratamento do cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada (p<0,0001). Um efeito estatisticamente significativo no tratamento para o cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada em relação ao placebo também foi encontrado em todas as análises dos CADS das variáveis de eficácia secundária, bem como em duas análises posthoc para os subtipos de diagnóstico de TDAH (tipo combinado, tipo desatento). Os resultados das análises de eficácia primária e secundária encontram-se resumidos na Tabela a seguir.

Tabela 1: Escala para professores e pais TDAH/DSM-IV, alteração da linha de base (população ITT, análises LOCF)

1 pontuação no final do período placebo-washout menos pontuação final/

2 desvio padrão/

3 dois pacientes (um em cada grupo de tratamento) não tiveram valores basais CADS-T, mas tiveram valores após a randomização. Eles não foram, portanto, incluídos nas descrições estatísticas.

O cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada foi avaliado em um estudo (RIT124D2302) randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multicêntrico, no tratamento de 725 pacientes adultos (395 homens e 330 mulheres) com

diagnóstico de TDAH de acordo com critérios de TDAH do DSM-IV. O estudo foi projetado para [13–14]:

1) Confirmar o intervalo clinicamente eficaz e seguro de dose de cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada para adultos (18 a 60 anos de idade) em um período de grupos paralelos de 9 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, (Período 1), constituído por uma fase de titulação de 3 semanas seguida por uma fase de dose fixa de 6 semanas (40, 60, 80 mg/dia ou placebo). Subsequentemente, os pacientes foram reajustados para sua dose ótima de cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada (40, 60 ou 80 mg /dia) durante um período de 5 semanas (Período 2).

2) Avaliar a manutenção do efeito de cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada em adultos com TDAH em um estudo de retirada de 6 meses, duplo-cego, randomizado (Período 3).

A eficácia foi avaliada usando a escala de avaliação DSM-IV de TDAH (DSM-IV TDAH RS) para o controle sintomático e Escala de Deficiência de Sheehan (SDS) para melhoria funcional como a mudança nas pontuações totais do início até o final do primeiro período, respectivamente. Todas as doses de cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada mostraram significativamente maior controle dos sintomas (p<0,0001 para todas as doses) em relação ao placebo, medido por uma redução na pontuação total no DSM-IV TDAH RS. Todas as doses de cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada mostraram significativa melhoria funcional (p = 0,0003 a 40 mg, p = 0,0176 a 60 mg, p<0,0001 a 80 mg), em comparação com placebo, conforme medido pela redução na pontuação total SDS (vide tabelas abaixo).

Foi demonstrada eficácia clínica significativa em todas as doses de cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada utilizando escalas médicas de classificação [Clinical Impression-Improvement (CGI-I) e Clinical Global Improvement- Severity (CGI-S) (CGI-S)], escalas de autoavaliação [Adult Self-Rating Scale (ASRS)] e escalas de classificação de observação [Conners 'Adult ADHD Rating Scale Observer Short version (CAARS O: S)]. Os resultados foram consistentemente a favor do cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada em relação ao placebo em todas as avaliações no Período 1.

Tabela 2: Análise de melhoria a partir do basal 1 até o fim do Período 1 na pontuação total DSM IV ADHD RS e pontuação total por tratamento / (LOCF ) SDS para o Período 1 

LOCF – última observação realizada na visita final para cada paciente com dados do estudo de 6 semanas de dose fixa do Período 1,

LS médio – Mínimos Quadrados de alterações médias no modelo de Análise de Covariância (ANCOVA) com o grupo de tratamento e centro como fatores e início pontuação total DSM-IV ADHD RS e pontuação total SDS como covariável, nível de significância = o nível final de dois lados de significância (alfa) para o teste seguindo o procedimento gatekeeping estendido.

A manutenção de efeito de cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada foi avaliada pela medição da porcentagem de falha do tratamento com cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada em comparação com o grupo do placebo ao fim de um período de manutenção de 6 meses (vide Tabela abaixo). Uma vez que a dose de cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada foi otimizada no Período 2, cerca de 79% dos pacientes

continuaram a manter o controle da doença por um período de pelo menos 6 meses (p<0,0001 vs placebo). Uma razão de probabilidade de 0,3 sugere que pacientes tratados com placebo tiveram uma chance três vezes maior de apresentar uma falha no tratamento em comparação com cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada.

Tabela 3: Porcentagem de falhas do tratamento durante o Período 3

* Valor-p de dois lados baseado na comparação entre cada grupo cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada e placebo utilizando o modelo de regressão logística.

Nível de significância = o nível final de dois lados de significância (alfa) para o teste seguindo o procedimento gatekeeping estendido.

Pacientes que entraram no Período 3 completaram um total de 5 a 14 semanas de tratamento com cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada nos Períodos 1 e 2. Os pacientes do grupo placebo no Período 3 não apresentaram aumento nos sinais de abstinência e rebote em comparação com pacientes que continuaram o tratamento com cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada.

O estudo realizado em adultos não sugere diferença na eficácia ou segurança entre os subgrupos de gênero (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

A eficácia e segurança de cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada a longo prazo em pacientes adultos foi avaliada em um estudo de extensão aberto, de 26 semanas, com cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada em 298 pacientes adultos com TDAH (RIT124D2302E1). Somando todos os pacientes em ambos os estudos, um total de 354 pacientes receberam cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada continuamente por mais de 6 meses e 136 pacientes, por mais de 12 meses.

O perfil de segurança de cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada não se alterou com a maior duração do tratamento em pacientes adultos com TDAH. O perfil de segurança observado no estudo RIT124D2302E1 foi similar ao observado no estudo RIT124D2302.

Nenhuma reação adversa séria inesperada ou reações adversas foram observadas nesta extensão do estudo, e as reações adversas comumente observadas eram esperadas e impulsionadas pela atividade farmacológica.

Além disso, o tratamento com cloridrato de metilfenidato cápsula de liberação modificada consistentemente demonstrou eficácia clínica durante o estudo, quando utilizado escalas de autoavaliação e escalas de avaliação pelo médico (ou seja, DSM-IV TDAH RS, CGI-I e CGI-S). Os resultados foram consistentemente em favor do tratamento com cloridrato de metilfenidato em todas as avaliações. Os pacientes continuaram a apresentar melhora sintomática e redução no prejuízo funcional ao longo do estudo, demonstradas pela alteração média na pontuação total DSM-IV TDAH de –7,2 pontos e a variação média na pontuação total SDS, de –4,8 pontos, quando avaliado em relação à extensão do basal. [15].

1. Wilens TE & Biederman J (1992). The stimulants. Pediatric Psychopharmacol;15(1):191–222

2. Spencer T, Biderman J, Wilens T et al. (1996). Pharmacotherapy of attention-deficit hyperactivity disorder across the life cycle. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry;35(4):409–432

3. Swanson JM, McBurnett K, Christian DL et al. (1995). Stimulant medications and the treatment of children with ADHD. Advance in Clinical Child Psychology;17:265–322

4. Swanson JM, McBurnett K, Wigal T et al. (1993) Effect of stimulant medication on children with attention deficit disorder: A ”Review of reviews”. Exceptional Children;60(2):154–162

5. Greenhill LI, Halperin JM and Abikofe H (1999). Stimulant medications. Am J Acad Child Adolesc Psychiatry;38(5):503–512

6. Wang R, Qin J, Liu X et al. (2003). Clinical and sleep EEG monitoring characteristics and long-term follow-up study on narcolepsy. Chin J Pediatr;41(1):11–13

7. Francisco GE and Ivanhoe CB (1996). Successful treatment of post-traumatic narcolepsy with methylphenidate. A case report. Am J Phys Med Rehabil;75:63–65

8. Mitler MM, Shafor R, Hajdukovich R et al. (1986) Treatment of narcolepsy: objective studies on methylphenidate, pemoline and protriptyline. Sleep;9(1):260–264

9. Honda Y, Hishikawa Y and Takahashi Y (1979). Long-term treatment of narcolepsy with methyphenidate (Ritalin®). Current Ther Res;26(2):288–298

10. Daly DD and Yoss RE (1956). The treatment of narcolepsy with methyl phenylpiperidy­lacetate: a preliminary report. Staff Meetings of the Mayo Clinic;31(23):620–626

11. Yoss RE and Daly D (1959).Treatment of narcolepsy with Ritalin. Neurology 171–17312. Protocol 07 (2000) A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group, evaluation of the safety and efficacy of a modified-release oral dosage form of methylphenidate-HCl (Ritalin-QD) in children with ADHD. Novartis Pharmaceuticals Corp., East Hanover, USA. 08 Nov 00. (dados em arquivo)

13. Ritalin LA. Clinical Overview for adult ADHD patients. Novartis. 29-Nov-2012 (dados em arquivo)

14. Ritalin LA. Summary of Clinical Efficacy for adult ADHD patients. Novartis. 26-Nov 2012 (dados em arquivo)

15. Ritalin LA. Clinical Overview of long term safety and efficacy in attention-deficit/hyperac­tivity disorder in adults. Novartis. 20-Aug-2013 (dados em arquivo)

3. características farmacológicas

Grupo farmacoterapêu­tico: psicoestimulante. Código ATC: NO6B AO4.

O cloridrato de metilfenidato é um composto racêmico que consiste de uma mistura 1:1 de d-metilfenidato e l-metilfenidato.

O cloridrato de metilfenidato é um fraco estimulante do sistema nervoso central, com efeitos mais evidentes sobre as atividades mentais do que nas ações motoras. Seu mecanismo de ação no homem ainda não foi completamente elucidado, mas acredita-se que seu efeito estimulante seja devido a uma inibição da recaptação de dopamina no estriado, sem disparar a liberação de dopamina.

O mecanismo pelo qual o cloridrato de metilfenidato exerce seus efeitos psíquicos e comportamentais em crianças não está claramente estabelecido, nem há evidência conclusiva que demonstre como esses efeitos se relacionam com a condição do sistema nervoso central.

O l-enantiômero parece ser farmacologicamente inativo.

O efeito do tratamento com 40 mg de cloridrato de dexmetilfenidato, o d-enantiômero farmacologicamente ativo de cloridrato de metilfenidato no intervalo QT/QTc foi avaliado em um estudo com 75 voluntários sadios. O prolongamento máximo significativo dos intervalos QTcF foi < 5 ms, e o limite superior no intervalo de confiança de 90% foi inferior a 10 ms para todas as comparações de tempo versus o placebo. Este é inferior ao limiar de preocupação clínica e nenhuma relação de resposta à exposição foi evidente.

Comprimidos: após administração oral, a substância ativa (cloridrato de metilfenidato) é rápida e quase completamente absorvida. Pelo extenso metabolismo de primeira passagem, sua biodisponibilidade absoluta foi de 22±8% para o d-enantiômero e 5±3% para o l-enantiômero. A ingestão junto com alimentos não tem efeitos relevantes na absorção. Concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 40 nmol/L (11 ng/mL) são obtidas em média 1 a 2 horas após a administração. As concentrações plasmáticas máximas variam acentuadamente entre os pacientes. A área sob a curva de concentração plasmática (ASC) e a concentração plasmática máxima (Cmáx) são proporcionais à dose.

No sangue, o metilfenidato e seus metabólitos são distribuídos entre o plasma (57%) e os eritrócitos (43%). A ligação com as proteínas plasmáticas é baixa (10 a 33%). O volume de distribuição foi 2,65±1,11 L/kg para d-metilfenidato e 1,80±0,91 L/kg para l-metilfenidato.

A excreção de metilfenidato no leite materno foi observada em dois casos relatados onde a dose relativa infantil calculada foi < 0,2% do peso ajustado à dose materna. Eventos adversos não foram observados em crianças (de 6 meses a 11 meses de idade).

A biotransformação do metilfenidato pela carboxilesterase CES1A1 é rápida e extensiva. As concentrações plasmáticas máximas do principal metabólito diesterificado, o ácido alfa-fenil-2-piperidino acético (ácido ritalínico), são atingidas aproximadamente 2 horas após a administração e são 30 a 50 vezes mais altas do que as da substância inalterada. A meia-vida do ácido alfa-fenil-2-piperidino acético é cerca de duas vezes a do metilfenidato e seu clearance (depuração) sistêmico médio é de 0,17 L/h/kg. Apenas pequenas quantidades dos metabólitos hidroxilados (ex.: hidroximetilfe­nidato e ácido hidroxirritalínico) são detectáveis. A atividade terapêutica parece ser exercida principalmente pelo composto precursor.

O metilfenidato é eliminado do plasma com meia-vida média de 2 horas. O clearance (depuração) sistêmico é 0,40±0,12 L/h/kg para d-metilfenidato e 0,73±0,28 L/h/kg para l-metilfenidato. Após a administração oral, 78 a 97% da dose administrada é excretada pela urina e 1 a 3% pelas fezes sob a forma de metabólitos, em 48 a 96 horas. Apenas pequenas quantidades (<1%) de metilfenidato inalterado aparecem na urina. A maior parte da dose é excretada na urina como ácido alfa-fenil-2-piperidino acético (60–86%).

– Efeito da idade: não há diferenças aparentes na farmacocinética do metilfenidato entre crianças hiperativas e voluntários adultos sadios.

– Pacientes com insuficiência renal: dados de eliminação de pacientes com função renal normal sugerem que a excreção renal do metilfenidato inalterado dificilmente seria diminuída na presença de redução da função renal. Entretanto, a excreção renal do metabólito ácido alfa-fenil-2-piperidino acético pode ser reduzida.

Toxicidade reprodutiva

– Fertilidade

O metilfenidato não alterou a fertilidade de camundongos machos ou fêmeas que foram alimentados com dietas contendo o medicamento em um estudo de 18 semanas contínuas de reprodução. O estudo foi conduzido em duas gerações de camundongos que receberam doses de até 160 mg/kg/dia de metilfenidato de forma contínua (cerca de 90 vezes maior do que a MRHD em mg/kg).

– Carcinogenicidade

Em um estudo de carcinogenicidade ao longo da vida realizado em camundongos B6C3F1, o metilfenidato causou um aumento de adenomas hepatocelulares (tumor benigno) e, somente em machos, levou a um aumento de hepatoblastomas (tumor maligno) em doses diárias de aproximadamente 60 mg/kg/dia, cerca de 35 vezes maior do que a dose máxima recomendada a humanos (MRHD) em mg/kg. Hepatoblastoma é um tipo de tumor maligno relativamente raro em roedor. Não houve um aumento generalizado no número de tumores hepáticos malignos. A cepa de camundongo utilizada é particularmente sensível ao desenvolvimento de tumores hepáticos. Pensa-se que os hepatoblastomas podem ser devido a mecanismos não genotóxicos, tais como aumento na proliferação de células hepáticas. Isto é consistente com o aumento do peso do fígado observado neste estudo de carcinogenicidade em ratos.

O metilfenidato não causou qualquer aumento de tumores durante o estudo F344 de carcinogenicidade realizado em ratos; a dose mais elevada utilizada foi de aproximadamente 45 mg/kg/dia (cerca de 26 vezes maior do que a MRHD em mg/kg).

– Genotoxicidade

Em um estudo com metilfenidato in vitro com uma cultura de células ovarianas de hamsters chineses observou-se um aumento nas aberrações cromossômicas e na troca das cromátides-irmãs. No entanto, não se observou efeito de genotoxicidade em vários outros estudos, incluindo efeitos mutagênicos em três testes in vitro (teste de mutação reversa de Ames, teste de mutação progressiva de linfomas de camundongos, teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos) e não houve evidência de efeitos clastogênicos ou aneugênicos em dois estudos in vivo de micronúcleo da medula óssea de camundongo, com doses superiores a 250 mg/kg. Foram usados em um destes estudos ratos B6C3F1 da mesma cepa que apresentou tumores hepáticos no bioensaio de câncer. Além disso, não houve potencial genotóxico como avaliado pela medição de mutações cII no fígado e nos micronúcleos em reticulócitos periféricos em ratos Big Blue , de micronúcleos em reticulócitos sanguíneo periférico, mutações HPRT e aberrações cromossômicas em linfócitos sanguíneos periféricos de macacos rhesus, mutações no locus pig-A em ratos adolescentes, frequência de reticulócitos de micronúcleos no sangue e danos no DNA nas células do sangue, cérebro e fígado de ratos machos adultos tratados durante 28 dias consecutivos, e através da medição de micronúcleos em eritrócitos sanguíneos periféricos de ratos.

– Toxicidade juvenil

Em um estudo convencional conduzido em ratos jovens, o metilfenidato foi administrado por via oral em doses de até 100 mg/kg/dia durante 9 semanas, começando no início do período pós-natal (dia 7 após o nascimento) e continuando até a maturidade sexual (semana 10 pós-natal). Quando os animais foram testados quando adultos (13–14 semanas pós-natal), foi observada uma diminuição da atividade locomotora espontânea em machos e fêmeas tratados previamente com 50 mg/kg/dia ou mais, e um déficit na aquisição de uma tarefa de aprendizagem especifica foi observado em fêmeas expostas a uma dose mais elevada de 100 mg/kg/dia (cerca de 58 vezes maior que a MRHD em mg/kg). A relevância clínica destas descobertas é desconhecida.

4. contra-indicações

O cloridrato de metilfenidato é contraindicado para pacientes com:

insuficiência cardíaca, doença cardíaca congênita hemodinamicamente significativa, cardiomiopatias, infarto do miocárdio, arritmias que potencialmente ameaçam a vida e canalopatias (distúrbios causados por disfunção dos canais iônicos);

5. advertências e precauções

O tratamento com cloridrato de metilfenidato não é indicado em todos os casos de TDAH e deve ser considerado somente após levantamento detalhado da história e avaliação do paciente. A decisão de prescrever cloridrato de metilfenidato deve depender da determinação da gravidade dos sintomas e, em pacientes pediátricos, de sua adequação à idade da criança, não considerando somente a presença de uma ou mais características anormais de comportamento. Onde estes sintomas estiverem associados a reações de estresse agudo, o tratamento com cloridrato de metilfenidato usualmente não é indicado.

- Anormalidades cardíacas estruturais preexistentes ou outros problemas cardíacos graves: morte súbita foi relatada associada ao uso de estimulantes do sistema nervoso central em doses usuais em pacientes com anormalidades estruturais

cardíacas ou outros problemas graves. Uma relação causal com medicamentos estimulantes não foi estabelecida, uma vez que algumas dessas condições por si só podem levar a um maior risco de morte súbita.

Estimulantes, incluindo o cloridrato de metilfenidato geralmente não devem ser usados em pacientes com anormalidades estruturais cardíacas conhecidas ou outros distúrbios cardíacos graves que possam elevar o risco de morte súbita devido aos efeitos simpatomiméticos de um fármaco estimulante. Antes de iniciar o tratamento com o cloridrato de metilfenidato os pacientes devem ser avaliados quanto aos distúrbios cardiovasculares pré-existentes e ao histórico familiar de morte súbita e arritmias ventriculares (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

- Condições cardiovasculares: o cloridrato de metilfenidato é contraindicado em pacientes com hipertensão grave. O cloridrato de metilfenidato aumenta o batimento cardíaco e a pressão sanguínea sistólica e diastólica. Portanto, requer-se cautela no tratamento de pacientes cujas condições médicas submetidas possam estar conciliadas com o aumento da pressão sanguínea ou batimento cardíaco, por exemplo, àqueles com hipertensão preexistente. Distúrbios cardiovasculares graves são contraindicados (vide item 4. CONTRAINDI­CAÇÕES). A pressão sanguínea deve ser monitorada em intervalos apropriados em todos os pacientes que recebem o cloridrato de metilfenidato, especialmente aqueles com hipertensão. Pacientes que desenvolverem sintomas sugestivos de doença cardíaca durante o tratamento com o cloridrato de metilfenidato devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca imediata.

- Abuso e eventos cardiovasculares: o abuso de estimulantes do sistema nervoso central, incluindo o cloridrato de metilfenidato, pode estar associado com morte súbita e outros eventos adversos cardiovasculares sérios.

Comorbidade de distúrbios psiquiátricos em TDAH é comum e deve ser considerada na prescrição de estimulantes.

Antes de iniciar o tratamento com o cloridrato de metilfenidato, os pacientes devem ser avaliados quanto aos distúrbios psiquiátricos preexistentes e ao histórico familiar de distúrbios psiquiátricos (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

O tratamento do TDAH com estimulantes, incluindo o cloridrato de metilfenidato, não deve ser iniciado em pacientes com psicoses agudas, mania aguda ou tendência suicida aguda. Estas condições agudas devem ser tratadas e controladas antes de se considerar o tratamento para TDAH.

Em casos de sintomas psiquiátricos emergentes ou exacerbação dos sintomas psiquiátricos preexistentes, o cloridrato de metilfenidato não deve ser administrado ao paciente a menos que o benefício supere o potencial de risco.

- Sintomas psicóticos: sintomas psicóticos, incluindo alucinações visuais e táteis ou mania foram relatados em pacientes que receberam doses usuais prescritas de estimulantes, incluindo o cloridrato de metilfenidato (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os médicos devem considerar a descontinuação do tratamento.

- Comportamento agressivo: agressividade emergente ou uma exacerbação da agressividade normal foram relatadas durante a terapia com estimulantes, incluindo o cloridrato de metilfenidato. Os médicos devem avaliar a necessidade do ajuste da posologia de tratamento em pacientes que apresentam estas mudanças comportamentais, tendo em mente que titulações de dose para cima ou para baixo podem ser apropriadas. A interrupção do tratamento pode ser considerada.

- Tendência suicida: pacientes e cuidadores devem ser alertados sobre a necessidade de monitorar o agravamento clínico, comportamento ou pensamentos suicidas ou alterações incomuns no comportamento e procurar aconselhamento médico imediatamente se esses sintomas aparecerem. O médico deve iniciar o tratamento apropriado da condição psiquiátrica básica e considerar a possibilidade de descontinuação ou mudança do esquema de tratamento de TDAH.

- Tiques: o cloridrato de metilfenidato está associado ao aparecimento ou exacerbação de tiques motores ou verbais. A

piora da síndrome de Tourette também foi relatada (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Antes do uso de metilfenidato para tratamento da TDAH, deve-se observar o histórico familiar e realizar uma avaliação clínica dos tiques ou síndrome de Tourette em pacientes. O cloridrato de metilfenidato é contraindicado em caso de diagnóstico ou história familiar de síndrome de Tourette (vide item 4. CONTRAINDI­CAÇÕES). Os pacientes devem ser regularmente monitorados em caso de emergência ou piora dos tiques durante o tratamento com o cloridrato de metilfenidato.

Foram notificadas ereções prolongadas e dolorosas, que por vezes requerem intervenções cirúrgicas, com medicamentos contendo metilfenidato tanto em pacientes adultos como pediátricos. O priapismo se desenvolveu geralmente após algum tempo sob a droga, geralmente subsequentes a um aumento de dose. O priapismo também foi relatado durante um período de retirada de dose (férias medicamentosas ou durante descontinuação). Pacientes que desenvolvem ereções anormais ou frequentes e dolorosas, devem procurar atendimento médico imediato.

Tem sido relatada uma moderada redução no ganho de peso e um leve retardo no crescimento com o uso prolongado de estimulantes, incluindo o cloridrato de metilfenidato, em crianças (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). O crescimento deve ser monitorado de acordo com a necessidade clínica durante o tratamento com o cloridrato de metilfenidato e pacientes que não estão crescendo, ganhando altura ou peso como o esperado, podem ter a necessidade de interrupção do tratamento.

O cloridrato de metilfenidato deve ser usado com cautela em pacientes com epilepsia, já que a experiência clínica tem demonstrado que o medicamento pode causar um leve aumento na frequência das crises, em alguns destes pacientes. Se a frequência das crises aumentar, o cloridrato de metilfenidato deve ser descontinuado.

O abuso crônico de cloridrato de metilfenidato pode conduzir à tolerância acentuada e dependência psicológica em graus variados de comportamentos anormais. Episódios de psicose franca podem ocorrer, especialmente com o abuso por via parenteral. Os dados clínicos indicam que as crianças que receberam o cloridrato de metilfenidato não possuem maior probabilidade de dependência de medicamentos em relação aos adolescentes ou adultos.

Recomenda-se cautela em pacientes emocionalmente instáveis, tais como aqueles com história de dependência à drogas ou alcoolismo, pois eles podem aumentar a dose por iniciativa própria.

É necessária supervisão cuidadosa durante a retirada do fármaco, uma vez que isso pode precipitar depressão, assim como consequências de hiperatividade crônica. O acompanhamento a longo prazo pode ser necessário em alguns pacientes.

Os dados de segurança e eficácia a longo prazo do cloridrato de metilfenidato não são completamente conhecidos. Consequentemente, os pacientes que necessitam de terapia a longo prazo devem ser cuidadosamente monitorados e submetidos, periodicamente, à contagem completa e diferencial de células sanguíneas e de plaquetas. No caso de

distúrbios hematológicos, deve-se considerar uma intervenção médica apropriada (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

O cloridrato de metilfenidato não deve ser utilizada em crianças com menos de 6 anos de idade, uma vez que a segurança e a eficácia nessa faixa etária não foram estabelecidas.

Sumário de risco

Não existe experiência suficiente com o uso de metilfenidato em mulheres grávidas. O cloridrato de metilfenidato não deve ser administrado a gestantes, a menos que o benefício potencial supere o risco ao feto. O metilfenidato é potencialmente teratogênico em coelhos.

Este medicamento pertence à categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dados em animais

O metilfenidato é considerado possivelmente teratogênico em coelhos. Espinha bífida com má rotação nos membros posteriores foi observada em duas diferentes ninhadas em que foi administrada dose de 200 mg/kg/dia. A exposição (ASC) nesta dose foi aproximadamente 5,1 vezes maior do que a exposição extrapolada da dose máxima recomendada humana (MRHD). Em exposição a uma dose inferior seguinte, de 0,7 vezes a exposição extrapolada da MRHD, não foi encontrada espinha bífida. Um segundo estudo foi conduzido com uma dose alta de 300 mg/kg, o qual foi considerado maternalmente tóxico. Nenhuma espinha bífida foi verificada em 12 ninhadas (92 fetos) sobreviventes. A exposição (ASC) a 300 mg/kg foi de 7,5 vezes a exposição extrapolada na MRHD.

O metilfenidato não é teratogênico em ratos. Toxicidade no desenvolvimento fetal foi observada em uma dose alta de 75 mg/kg [20,9 vezes maior que a exposição (ASC) na MRHD] e consistiu de um aumento em instância de fetos com ossificação retardada do crânio e do hioide tão bem quanto de fetos com a costela supernumerári­a curta.

Quando o metilfenidato foi administrado em ratos durante a gravidez e lactação, em doses de até 45 mg/kg/dia (cerca de 26 vezes maior do que a MRHD em mg/kg), o ganho de peso corporal da prole foi diminuído com a dose mais elevada, mas não foram observados outros efeitos sobre o desenvolvimento pós-natal.

Sumário de risco

Relatos de casos demonstraram que o metilfenidato foi distribuído no leite materno atingindo uma razão leite/plasma de aproximadamente 2,5 (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Uma decisão deve ser tomada a respeito da interrupção da amamentação ou do tratamento com o cloridrato de metilfenidato levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Não existem dados para apoiar as recomendações especiais para mulheres com potencial para engravidar.

Não existem dados disponíveis sobre o efeito do metilfenidato na fertilidade em humanos. O metilfenidato não alterou a fertilidade em camundongos machos ou fêmeas (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Dados de segurança pré-clínicos).

O cloridrato de metilfenidato pode causar tontura, sonolência, visão embaçada, alucinações ou outros efeitos adversos do SNC (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes que apresentarem esses efeitos devem evitar dirigir, operar máquinas ou envolver-se em outras atividades de risco.

Este medicamento pode causar doping.

6. interações medicamentosas

Interações farmacodinâmicas

- Medicamentos anti-hipertensivos

O cloridrato de metilfenidato pode diminuir a efetividade do medicamento utilizado para o tratamento da hipertensão.

- Uso com medicamentos que elevam a pressão sanguínea

O cloridrato de metilfenidato deve ser utilizado com cautela em pacientes tratados com medicamentos que aumentam a pressão sanguínea (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Condições cerebrovasculares).

Devido à possibilidade de crises hipertensivas, o cloridrato de metilfenidato é contraindicado em pacientes tratados (atualmente ou que já fazem uso há 2 semanas) com inibidores da MAO (vide item 4. CONTRAINDI­CAÇÕES).

- Uso com álcool

O álcool pode exacerbar os efeitos adversos de fármacos psicoativos no SNC, inclusive de cloridrato de metilfenidato. É, portanto, recomendável que os pacientes se abstenham de álcool durante o tratamento.

- Uso com anestésicos

Há o risco de aumento repentino na pressão sanguínea e frequência cardíaca durante cirurgias. Se uma cirurgia está planejada, o cloridrato de metilfenidato não deve ser tomado no dia da cirurgia.

- Uso com agonistas alfa-2 de ação central (ex.: clonidina)

Eventos adversos sérios incluindo morte súbita foram relatados no uso concomitante com clonidina, apesar de não haver relações causais estabelecidas com a combinação.

- Uso com medicamentos dopaminérgicos

Como um inibidor da recaptação da dopamina, o cloridrato de metilfenidato pode estar associado com interações farmacodinâmicas quando coadministrado com agonistas dopaminérgicos diretos e indiretos (incluindo DOPA e antidepressivos tricíclicos) assim como os antagonistas dopaminérgicos (antipsicóticos, por ex.: haloperidol).

- Uso com antipsicóticos

O uso concomitante de Medato com antipsicóticos não é recomendada devido ao seu mecanismo de ação contrário. Se após avaliação médica a combinação for considerada necessária, o monitoramento de sintomas extrapiramidais (SEP) é recomendado, pois o uso concomitante de metilfenidato com antipsicóticos pode aumentar o risco de SEP quando há uma mudança (aumento ou diminuição) na dosagem de um ou ambos medicamentos.

- Uso de fármacos serotoninérgicos

O uso concomitante de metilfenidato e fármacos serotoninérgicos não é recomendado, uma vez que pode levar ao desenvolvimento da síndrome serotoninérgica (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Foi demonstrado que metilfenidato aumenta a serotonina e norepinefrina extracelular e aparenta ter um fraco potencial de ligação em transportadores de serotonina.

O cloridrato de metilfenidato não é metabolizado pelo citocromo P450 em extensão clinicamente relevante. Não se espera que indutores ou inibidores do citocromo P450 tenham qualquer impacto importante na farmacocinética do cloridrato de metilfenidato. Inversamente, o d- e l-enantiômeros do metilfenidato no cloridrato de metilfenidato não inibem de forma relevante o citocromo P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A.

A coadministração de cloridrato de metilfenidato não aumenta a concentração plasmática do substrato da desipramina CYP2D6.

Estudos de caso sugerem um potencial de interação de cloridrato de metilfenidato com anticoagulantes cumarínicos, alguns anticonvulsivantes (ex.: fenobarbital, fenitoína, primidona), fenilbutazona e antidepressivos tricíclicos, mas as interações farmacocinéticas não foram confirmadas quando maiores quantidades de amostras foram analisadas. Pode ser necessária a redução da dose desses medicamentos.

Uma interação com o anticoagulante etilbiscoumacetato em 4 pacientes não foi confirmada em um estudo subsequente com uma amostra maior (n=12).

Não foram realizados outros estudos de interações específicas medicamento-medicamento com o cloridrato de metilfenidato in vivo.

O metilfenidato pode induzir a resultados falso-positivos de testes laboratoriais para anfetaminas, particularmente com testes de imunoensaio por triagem.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Caso seja necessário partir o comprimido para ajuste de dose, as metades não poderão ser consumidas após 24 horas.

Características: comprimido branco a quase branco, circular, com vinco em uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Método de administração

- Recomendações gerais

Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

A dose de cloridrato de metilfenidato deve ser individualizada de acordo com as necessidades e respostas clínicas dos pacientes.

No tratamento do TDAH, procura-se adaptar a administração do medicamento aos períodos de maiores dificuldades escolares, comportamentais ou sociais para o paciente.

O tratamento com cloridrato de metilfenidato deve ser iniciado com doses menores, com incrementos em intervalos semanais.

Doses diárias acima de 60 mg não são recomendadas para o tratamento da narcolepsia ou do TDAH em crianças.

Doses diárias acima de 80 mg não são recomendadas para o tratamento de TDAH em adultos.

Se não for observada melhora dos sintomas posterior à titulação da dose após o período de um mês, o medicamento deve ser descontinuado.

Se os sintomas se agravarem ou ocorrerem outras reações adversas, a dose deverá ser reduzida ou, se necessário, pode-se descontinuar o medicamento.

Se o efeito do medicamento se dissipar muito cedo ao cair da noite, poderá ocorrer um retorno dos distúrbios comportamentais e/ou dificuldade para dormir. Uma pequena dose do comprimido de cloridrato de metilfenidato, ao anoitecer, poderá ajudar a resolver o problema.

Antes de iniciar o tratamento com cloridrato de metilfenidato, os pacientes devem ser avaliados quanto aos distúrbios cardiovasculares e psiquiátricos preexistentes e ao histórico familiar de morte súbita, arritmias ventriculares e distúrbios psiquiátricos.

Peso e altura também devem ser medidos antes de iniciar o tratamento e documentados em um gráfico de crescimento (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES e item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

O tratamento medicamentoso não precisa ser indefinido. O médico deve periodicamente reavaliar o tratamento em períodos sem a medicação para avaliar o funcionamento do paciente sem a farmacoterapia. A melhora pode ser mantida, quando o fármaco é descontinuado temporária ou permanentemente.

Quando usado em crianças com TDAH, o tratamento pode, geralmente, ser descontinuado durante ou após a puberdade.

TDAH:

- Crianças e adolescentes (6 anos de idade ou acima):

Comprimidos: iniciar com 5 mg, 1 ou 2 vezes ao dia (por ex.: no café da manhã e no almoço), com incrementos

semanais de 5 a 10 mg. A dose diária total deve ser administrada em doses divididas.

Uma dose diária máxima de 60 mg não deve ser excedida.

Uma dose diária máxima de 80 mg não deve ser excedida. Não é recomendada nenhuma diferença na dosagem entre pacientes adultos do sexo feminino e masculino (vide item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Apenas cloridrato de metilfenidato comprimido é aprovado no tratamento da narcolepsia em adultos.

A dose média diária é de 20 a 30 mg, administrada em 2 a 3 doses divididas.

Alguns pacientes podem necessitar de 40 a 60 mg diários, enquanto para outros, 10 a 15 mg diários serão adequados.

Em pacientes com dificuldade para dormir, se a medicação for administrada ao final do dia, devem tomar a última dose antes das 18 horas.

Uma dose diária máxima de 60 mg não deve ser excedida.

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência renal (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

• Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

  Não foram realizados estudos em pacientes com mais de 60 anos de idade (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

  Este medicamento não deve ser mastigado.

9. reações adversas

O nervosismo e a insônia são reações adversas muito comuns que ocorrem no início do tratamento com cloridrato de metilfenidato, mas podem usualmente ser controladas pela redução da dose e/ou pela omissão da dose da tarde ou da noite.

A diminuição de apetite é também muito comum, mas geralmente transitória. Dor abdominal, náusea e vômito são comuns a muito comuns, ocorrendo usualmente no início do tratamento e podem ser aliviadas pela alimentação concomitante.

As reações adversas (Tabela 5) estão classificadas pelo sistema de classe de órgão MedDRA. Dentro de cada sistema de classe de órgão as reações adversas estão relacionadas pela frequência, iniciando-se pelas mais frequentes. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente de cada reação adversa está baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comuns > 1/10; comuns > 1/100 a < 1/10; incomuns > 1/1000 a < 1/100; raras >1/10000 a < 1/1000; muito raras < 1/10000.

Há relatos muito raros de síndrome neuroléptica maligna (SNM) fracamente documentada. Na maioria destes relatos, os pacientes estavam também recebendo outros medicamentos. O papel do cloridrato de metilfenidato nestes casos é incerto.

As seguintes reações adversas foram derivadas da experiência pós-comercialização com cloridrato de metilfenidato através de relatos de casos espontâneos e casos publicados na literatura. Uma vez que estas reações são voluntariamente relatadas a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar de uma forma confiável a sua frequência, que é, portanto, classificada como desconhecida. As reações adversas ao medicamento são listadas de acordo com o sistema de classe de órgão no MedDRA. Dentro de cada sistema de classe de órgão, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Priapismo _____________­________________________­________________________­________________________­_____________

Distúrbios psiquiátricos

Disfemia, ideação ou tentativa suicida (incluindo suicídio completo) _____________­________________________­________________

Distúrbios renais e urinários

Enurese

Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade como edema auricular.

Distúrbios psiquiátricos: irritabilidade, instabilidade emocional, comportamento ou pensamento anormais, raiva, humor alterado, flutuações do humor, hipervigilância, mania, desorientação, distúrbios da libido, apatia, comportamentos repetitivos, perda de foco, estado de confusão, dependência, casos de abuso e dependência foram descritos, mais frequentemente com formulações de liberação imediata.

Distúrbios do sistema nervoso: déficit neurológico isquêmico reversível, enxaqueca.

Distúrbios visuais: diplopia, midríase, distúrbios visuais.

Distúrbios cardíacos: parada cardíaca, infarto do miocárdio.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dor faringolaríngea, dispneia.

Distúrbios gastrintestinais: diarreia, constipação.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: edema angioneurótico, eritema, eritema fixo.

Distúrbios musculoesquelé­ticos, do tecido conjuntivo e dos ossos: mialgia, contração muscular esporádica, trismo.

Distúrbios renais e urinários: hematúria.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário: ginecomastia.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: dor no peito, fadiga, morte cardíaca súbita.

Laboratoriais: sopro cardíaco.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Sinais e sintomas

Os sinais e sintomas de superdose aguda, causada principalmente pela superestimulação do sistema nervoso central e simpático, podem incluir: vômitos, agitação, tremores, hiperreflexia, espasmos musculares, convulsões (possivelmente seguidas por coma), euforia, confusão, alucinações, delírio, sudorese, rubor, cefaleia, hipertermia, taquicardia, palpitação, arritmias cardíacas, hipertensão, midríase, secura das membranas mucosas e rabdomiólise.

O procedimento no tratamento consiste na aplicação de medidas de suporte e o tratamento sintomático dos eventos de risco à vida, por ex.: crises hipertensivas, arritmias cardíacas, convulsões. Para a orientação mais atual do tratamento dos sintomas da superdose, o responsável deve consultar um Centro de Controle de Intoxicações certificado ou publicação toxicológica atualizada.

Medidas de suporte incluem prevenir o paciente contra a autoagressão e protegê-lo dos estímulos externos, que poderiam aumentar a hiperestimulação já presente. Se a superdose for oral e o paciente estiver consciente, o conteúdo gástrico deve ser esvaziado por indução de vômito, seguido da administração de carvão ativado. Lavagem gástrica com proteção do canal de ventilação é necessária em pacientes hiperativos ou inconscientes, ou aqueles com a respiração debilitada. Deve ser ministrado cuidado intensivo para manter adequadas a circulação e as trocas respiratórias; procedimentos de resfriamento externo podem ser necessários para reduzir a hipertermia.

Não foi estabelecida a eficácia da diálise peritoneal ou da hemodiálise para se tratar a superdose de cloridrato de metilfenidatoA experiência clínica com superdose aguda é limitada. Os pacientes que receberam doses mais elevadas do que as recomendadas devem ser cuidadosamente monitorados. Em caso de superdose levando à hipocalcemia clinicamente significativa, a reversão pode ser alcançada com a administração oral de suplementos de cálcio e/ou de uma infusão de gluconato de cálcio.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

M.S.: 1.0043.1359

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi CRF-SP 41.116

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