MEALZ TORRENT DO BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

Torrent do Brasil Ltda comprimidos revestidos 10 mg, 20 mg

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE Bula de acordo com a Resolução-RDC n° 47/2009

MEALZ® cloridrato de memantina

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

MEALZ®

cloridrato de memantina

Comprimidos revestidos 10 mg: embalagens com 10, 30, 60 e 120 comprimidos.

Comprimidos revestidos 20 mg: embalagens com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

Cada comprimido revestido de MEALZ® 10 mg contém: cloridrato de memantina....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........10 mg

(equivalente a 8,31 mg de memantina)

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, talco, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de MEALZ® 20 mg contém: cloridrato de memantina....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........20 mg

(equivalente a 16,62 mg de memantina)

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, talco, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

O MEALZ® (cloridrato de memantina) é indicado para o tratamento da doença de Alzheimer moderada a grave.

2. resultados de eficácia

Estudos em animais

Em estudos de curto prazo em ratos a memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, induziu vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) apenas quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos em longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica destas evidências é desconhecida. Foram observadas, inconsistentemente, alterações oculares em estudos de toxicidade repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com a memantina não revelaram alterações oculares. Em roedores foi observada em fosfolipídios e nos macrófagos pulmonares devido à acumulação da memantina nos lisossomas. Este efeito é reconhecido em outras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A relevância clínica destes achados é desconhecida. Nos estudos padronizados com a memantina não foi observada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A memantina não foi teratogênica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do crescimento do feto, com níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.

Num estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia em uma população de pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave (pontuação inicial no mini exame do estado mental (MMSE) compreendida entre 3 e 14) foi incluído um total de 252 pacientes ambulatoriais. O estudo demonstrou efeitos benéficos da memantina em comparação com o placebo após 6 meses (análise dos casos observados pela Impressão de Mudança Baseada Na Entrevista com o Clínico (CIBIC-plus): p=0,025; Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer – Atividades da Vida Diária (ADCS-ADLsev): p=0,003; Bateria de Comprometimento Grave (SIB): p=0,002)1.

Um estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada (pontuação inicial no MMSE entre 10 e 22) incluiu 403 pacientes. Os pacientes tratados com memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativo melhor do que os pacientes que receberam placebo, em relação às medidas primárias: Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) na semana 24 com base na última observação levada adiante (LOCF)2. Num outro estudo em monoterapia na doença de Alzheimer leve a moderada foi randomizado um total de 470 pacientes (pontuação inicial no MMSE de 11 a 23). Na análise primária definida prospectivamente não se observou significado estatístico na medida de eficácia primária na semana 243.

Uma meta-análise de dados de estudos com pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave (pontuação inicial no MMSE abaixo de 20), que incluiu 6 estudos clínicos de fase III, placebo-controlados, de 6 meses de duração (incluiu estudos em monoterapia e estudos nos quais os pacientes recebiam uma dose fixa de um inibidor da acetilcolines­terase) demonstrou a existência de um efeito estatisticamente significativo a favor do tratamento com a memantina nos domínios cognitivo, global e funcional4. Nos casos em que os pacientes apresentavam uma piora simultânea nos três domínios, os resultados mostraram um benefício estatisticamente significativo da memantina na prevenção desta piora uma vez que 2 vezes mais pacientes no grupo placebo apresentaram piora nos três domínios do que no grupo da memantina (21% vs 11%, p<0,0001)5.

Referências bibliográficas

1) Reisberg B, Doody R, Stoffler A, Schmitt F, Ferris S, Mobius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's di­sease. N Engl J Med 2003;348:1333–41.

2) Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, Ott BR, Graham SM, Olin JT, McDonald S. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Aug;14(8):704–15.

3) Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's di­sease: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled 6-month study. J Alzheimers Dis. 2008 Feb;13(1):97–107.

4) Bengt Winblad; Roy W. Jones; Yvonne Wirth; Albrecht Stoffler; Hans Jorg Mobius. Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Di­sease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24:20–27.

5) Wilkinson D, Andersen HF. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's di­sease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;24(2):138–45.

3. características farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação

Existem cada vez mais evidências de que disfunções na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa. A memantina é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA, de afinidade moderada e dependente de voltagem. Modula os efeitos dos níveis tônicos patologicamente elevados do glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.

A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O tmax situa-se entre 3 e 8 horas. Não existem indicações de que os alimentos influenciem a absorção da memantina.

Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/ml (0,5 – 1 ^mol) com grandes variações interindividuais. Quando da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média líquido cefalorraquidiano (LCR) /Soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 l/kg. Cerca de 45% da memantina encontra-se ligada a proteínas plasmáticas.

No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas à memantina circulantes estão presentes na forma do composto original. Os metabólitos principais no ser humano são o N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica de 4– e 6-hidroxi-memantina e o 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum destes metabólitos exibe atividade como antagonista do receptor NMDA. Não foi detectado metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 in vitro. Num estudo com 14C-memantina administrada por via oral, foi recuperada uma média de 84% da dose no intervalo de 20 dias, 99% dos quais por excreção renal.

A memantina é eliminada de forma monoexponencial com t*Á terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, a depuração total (Cltot) tem o valor de 170 ml/min/1,73 m2 e parte da depuração renal total é efetuada por secreção tubular. A passagem renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de depuração renal da memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9 (vide item ADVERTÊNCIAS). A alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana, ou pela ingestão de grande quantidade de tampões gástricos alcalinizantes.

Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.

Para uma dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor ki (ki = constante de inibição) da memantina, o qual é de 0,5 ^mol no córtex frontal humano.

4. contraindicações

O MEALZ®(cloridrato de memantina) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Categoria de risco B: Não existem dados clínicos sobre administração de memantina a grávidas. Estudos em animais indicam potencialidade para a redução do crescimento intrauterino a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos (vide item RESULTADOS DE EFICÁCIA). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. A memantina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessária.

Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano, porém considerando-se a lipofilia da substância, é provável que esta excreção ocorra. Mulheres que tomem memantina não devem amamentar.

Categoria de risco na gravidez: B

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. advertências e precauções

É recomendada precaução em pacientes com epilepsia, com antecedentes de episódios convulsivos ou com fatores predisponentes para epilepsia.

A utilização concomitante de antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como a amantadina, quetamina ou o dextrometorfano, deverá ser evitada. Estas substâncias atuam no mesmo sistema receptor que a memantina e, por essa razão, as reações adversas principalmente relacionadas com o sistema nervoso central (SNC) poderão ser mais frequentes ou mais acentuadas (vide item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Alguns fatores que podem elevar o pH da urina (vide item FARMCOCINÉTICA) demandarão um monitoramento cuidadoso do paciente. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana, ou a tomada em grande quantidade de produtos gástricos tipo tampão, com efeito alcalinizante. Além disso, o pH da urina pode ser elevado por episódios de acidose tubular renal (ATR) ou infecções graves das vias urinárias provocadas por bactérias Proteus.

Na maioria dos estudos clínicos, foram excluídos de participar os pacientes com infarto do miocárdio recente, comprometimento cardíaco congestivo descompensado (NYHA III-IV) ou com hipertensão não controlada. Consequentemente, os dados disponíveis são limitados e os pacientes nestas condições devem ser supervisionados cuidadosamente.

A doença de Alzheimer moderada a grave geralmente provoca perturbações na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os pacientes ambulatoriais devem ser avisados para terem cuidados especiais, pois o MEALZ®(cloridrato de memantina) tem uma influência pequena ou moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Durante o tratamento, o paciente precisa ter especial atenção ao dirigir carros ou operar máquinas, pois a sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Para o uso em idosos, crianças e outros grupos de risco (vide item POSOLOGIA).

6. interações medicamentosas

Interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas

Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações:

– O modo de ação sugere que os efeitos da L-dopa, dos agonistas dopaminérgicos e dos anticolinérgicos poderão ser amplificados pelo tratamento concomitante com antagonistas NMDA, como a memantina. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos poderão ser reduzidos. A administração concomitante de memantina e dos agentes antiespasmódicos, dantroleno ou baclofeno, pode alterar os efeitos destes medicamentos, podendo ser necessário um ajuste da dose.

– A utilização concomitante da memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas as substâncias são, quimicamente, antagonistas NMDA. A mesma recomendação poderá aplicar-se para a quetamina e o dextrometorfano (vide item ADVERTÊNCIAS). Existe um relato de caso clínico publicado sobre um possível risco da combinação da memantina com a fenitoína.

– Outras substâncias ativas como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal de cátions que a amantadina, também poderão interagir com a memantina levando a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos.

– É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT) quando esta, ou qualquer combinação contendo hidroclorotiazida, é administrada concomitantemente com a memantina.

– Na experiência pós-comercialização foram notificados casos isolados de aumento da relação normalizada internacional (RNI) em pacientes tratados concomitantemente com varfarina. Embora não tenha sido comprovada a existência de uma relação causal, aconselha-se uma monitorização rigorosa do tempo de protrombina ou da INR em pacientes que estejam em uso simultâneo de anticoagulantes o­rais.

Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação relevante à substância ativa da memantina com gliburida/met­formina ou com donepezila.

Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética da galantamina.

A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A , flavina contendo monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro.

Nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética é esperada entre o MEALZ® (cloridrato de memantina) e o álcool. Entretanto, assim como os outros medicamentos que agem no Sistema Nervoso Central, a combinação com álcool não é recomendada.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

MEALZ® 10 mg: comprimido revestido branco a quase branco de formato oval, biconvexo, com bordas chanfradas, gravado “10” em um lado e sulcado do outro lado.

MEALZ® 20 mg: comprimido revestido vermelho claro a vermelho acinzentado, de formato oval, biconvexo, com bordas chanfradas, gravado “20” em um lado e plano do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

O MEALZ®(cloridrato de memantina) deve ser administrado por via oral, preferencialmente com água. Para obter o maior benefício do seu medicamento, deve tomá-lo todos os dias, à mesma hora do dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos não devem ser mastigados. O comprimido de MEALZ®(cloridrato de memantina) 10 mg pode ser partido.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. A terapêutica só deve ser iniciada se estiver disponível um cuidador para monitorizar regularmente a tomada do medicamento pelo paciente. O diagnóstico deve ser realizado de acordo com as diretrizes atuais.

A tolerância e a dosagem da memantina devem ser reavaliadas regularmente. Inicialmente, avaliar após os 3 primeiros meses de tratamento. Depois disso, os benefícios clínicos e a tolerância do paciente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente de acordo com as diretrizes clínicas atuais. O tratamento deve ser continuado enquanto o benefício terapêutico for favorável e o paciente mantiver a tolerância à memantina. A descontinuação do tratamento com a memantina deve ser considerada quando o paciente não mais apresentar evidências do benefício terapêutico ou não tolerar o tratamento.

A dose máxima diária é de 20 mg/dia. Para minimizar o risco de efeitos adversos indesejáveis, a dose de manutenção é atingida através de uma titulação de dose. A dose inicial recomendada é de 5 mg/dia, que deverá ser aumentada em 5 mg por semana nas 3 semanas subsequentes, seguindo o esquema abaixo:

O tratamento deve ser iniciado com 5 mg diários (meio comprimido, uma vez ao dia) durante a primeira semana. Na segunda semana, 10 mg por dia (um comprimido, uma vez por dia) e na terceira semana é recomendada a dose de 15 mg por dia (um comprimido e meio, uma vez ao dia). A partir da quarta semana, o tratamento pode ser continuado com a dose de manutenção recomendada de 20 mg por dia (um comprimido, uma vez por dia).

A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.

Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para pacientes de idade superior a 65 anos é de 20 mg por dia, tal como descrito anteriormente.

Crianças e adolescentes (<18 anos)

Não é recomendada a utilização do MEALZ® (cloridrato de memantina) em crianças e adolescentes com menos de 18 anos devido à inexistência de dados de segurança e eficácia nesta população.

Em pacientes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina 50–80 ml/min) não é necessário ajuste de dose. Em pacientes com comprometimento renal moderado (depuração da creatinina de 30–49 ml/min) a dose diária deverá ser 10 mg por dia. Se bem tolerada após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose poderá ser aumentada até 20 mg/dia de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com comprometimento renal grave (depuração da creatinina 5–29 ml/min) a dose diária deverá ser de 10 mg por dia.

Em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado (Child-Pugh A e Child-Pugh B) não há necessidade de ajuste de dose. Não estão disponíveis dados de utilização da memantina em pacientes com comprometimento hepático grave. A administração do MEALZ (cloridrato de memantina) não é recomendada a pacientes com comprometimento hepático grave.

O comprimido de MEALZ ®10 mg pode ser partido e não deve ser mastigado.

O comprimido de MEALZ ®20 mg não pode ser partido e mastigado.

9. reações adversas

Nos estudos clínicos sobre demência leve a grave, envolvendo 1784 pacientes tratados com cloridrato de memantina e 1595 pacientes tratados com placebo, os índices globais de incidência de reações adversas com cloridrato de memantina não foram diferentes dos do tratamento com placebo; as reações adversas foram normalmente de intensidade leve a moderada. As reações adversas mais frequentes e que registraram uma maior incidência no grupo do cloridrato de memantina do que no grupo placebo foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respectivamente), cefaleias (5,2% vs 3,9%), constipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%).

A tabela seguinte lista todas as reações adversas registradas durante os estudos clínicos com cloridrato de memantina e desde que foi introduzido no mercado. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

As reações adversas são classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos, usando a seguinte convenção: muito comum (>1/10), comum (>1/100 a <1/10), incomum (>1/1000 e <1/100), raro (>1/10000 e <1/1000), muito raro (<1/10000), desconhecido (não pode ser estimado com os dados atuais).

1

As alucinações foram essencialmente observadas em pacientes com doença de Alzheimer grave.

2 Casos isolados notificados no âmbito da experiência pós-comercialização.

A doença de Alzheimer tem sido associada à depressão, pensamentos suicidas e suicídio. Na fase de experiência pós-comercialização estes efeitos foram notificados em pacientes tratados com o cloridrato de memantina.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

A experiência com superdose obtida a partir dos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização é limitada.

Sintomas: superdoses com valores relativamente grandes (200 mg e 105 mg/dia durante 3 dias, respectivamente) têm sido associadas a sintomas de cansaço, fraqueza e/ou diarreia ou a nenhum sintoma. Em casos de superdose abaixo dos 140 mg ou de dose desconhecida, os pacientes apresentaram sintomas de origem no sistema nervoso central (confusão, torpor, sonolência, vertigens, agitação, agressão, alucinações e distúrbios da marcha) e/ou de origem gastrointestinal (vômitos e diarreia).

No caso mais extremo de superdose, o paciente sobreviveu a uma ingestão de 2000 mg da memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma durante 10 dias, seguido de diplopia e agitação). O paciente recebeu tratamento sintomático e plasmaforese. O paciente foi recuperado sem sequelas permanentes.

Num outro caso de superdose com valor grande, o paciente também sobreviveu e foi recuperado. O paciente havia recebido 400 mg da memantina por via oral. O paciente apresentou sintomas relacionados ao sistema nervoso central, tais como inquietude, psicose, alucinações visuais, pró-convulsões, sonolência, estupor e perda de consciência.

© ~ íorreni~

PHRRÍTIR

Tratamento: em caso de superdose, o tratamento deverá ser sintomático. Não está disponível nenhum antídoto específico para intoxicações e superdoses. Devem ser utilizados, sempre que apropriado, os procedimentos clínicos padrão para a remoção da substância ativa, como por exemplo lavagem gástrica, utilização de carvão ativo (interrupção da recirculação entero-hepática potencial), acidificação da urina ou diurese forçada.

Em caso de sinais e sintomas de super estimulação geral do sistema nervoso central (SNC), deverá ser considerado um tratamento clínico sintomático cuidadoso.

MS – 1.0525.0086

Farmacêutica Responsável: Dra. Ana Carolina P. Forti – CRF-SP n° 47.244

Fabricado por:

Baddi- Índia

Importado por:

Av. Tamboré, 1180 – Módulos A3, A4, A5 e A6

Barueri – SP

CNPJ 33.078.528/0001–32