Lynparza comprimidos ASTRAZENECA DO BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

LYNPARZA® COMPRIMIDOS olaparibe

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 100 mg em embalagens com 56 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 150 mg em embalagens com 56 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de LYNPARZA COMPRIMIDOS contém 100 mg ou 150 mg de olaparibe.

Excipientes: copovidona, dióxido de silicone coloidal, manitol, fumarato de estearil sódico, hipromelose, macrogol 400, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto (apenas comprimido de 150 mg).

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Câncer de ovário

LYNPARZA COMPRIMIDOS é indicado como monoterapia para:

tratamento de manutenção de pacientes adultas com carcinoma de ovário (incluindo trompa de Falópio ou peritoneal primário), recentemente diagnosticado, de alto grau (grau 2 ou maior), avançado, com mutação BRCA, que respondem (resposta completa ou parcial) à quimioterapia em primeira linha, baseada em platina. tratamento de manutenção de pacientes adultas com carcinoma de ovário seroso (incluindo trompa de Falópio ou peritoneal primário) ou endometrioide, de alto grau (grau 2 ou maior), recidivado, sensível à platina e que respondem (resposta completa ou parcial) à quimioterapia baseada em platina.

LYNPARZA COMPRIMIDOS é indicado em combinação com bevacizumabe para:

tratamento de manutenção de pacientes adultas com carcinoma epitelial avançado (estágio FIGO III-IV) de ovário (incluindo trompa de Falópio ou peritoneal primário) e que respondem (resposta completa ou parcial) à quimioterapia em primeira linha, baseada em platina, em combinação com bevacizumabe.

As pacientes devem ter recebido no mínimo 2 ciclos de bevacizumabe (nos casos de cirurgia de debulking de intervalo) ou 3 ciclos de bevacizumabe em combinação com os últimos 3 ciclos de quimioterapia baseada em platina.

Câncer de mama

LYNPARZA COMPRIMIDOS é indicado como monoterapia para:

tratamento de pacientes adultos com câncer de mama metastático HER2 negativo, com mutação germinativa no gene BRCA (patogênica ou suspeitamente patogênica), previamente tratados

com quimioterapia. Estes pacientes podem ter recebido quimioterapia em um cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático. Pacientes com câncer de mama receptor hormonal positivo, devem ter sido tratados com uma terapia endócrina prévia ou serem considerados inadequados para terapia endócrina.

Adenocarcinoma de pâncreas

LYNPARZA COMPRIMIDOS é indicado como monoterapia para:

tratamento de manutenção de pacientes adultos com adenocarcinoma de pâncreas metastático com mutação germinativa no gene BRCA, cuja doença não progrediu com quimioterapia em primeira linha baseada em platina.

Câncer de próstata

LYNPARZA COMPRIMIDOS é indicado como monoterapia para:

tratamento de pacientes adultos com câncer de próstata metastático resistente à castração e com mutação de genes BRCA1/2 e/ou ATM envolvidos na recombinação homóloga (germinativa e/ou somática), cuja doença progrediu após tratamento prévio com novo agente hormonal.

2. resultados de eficácia

Tratamento de manutenção de carcinoma de ovário avançado recentemente diagnosticado

O SOLO1 foi um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, placebo controlado, multicêntrico, que comparou a eficácia de LYNPARZA COMPRIMIDOS (300 mg [2 comprimidos x 150 mg], duas vezes ao dia) com placebo no tratamento de manutenção de câncer de ovário avançado (estágio FIGO III-IV), seroso ou endometrioide, de alto grau, com mutação BRCA (BRCAm ). O estudo randomizou 391 pacientes (randomização 2:1: 260 olaparibe e 131 placebo) que estavam em resposta (RC [resposta completa] ou RP [resposta parcial]) após o término da primeira linha de quimioterapia contendo platina. As pacientes foram estratificadas pela resposta à primeira linha de quimioterapia com platina (RC ou RP). O tratamento foi mantido por 2 anos ou até a progressão da doença de base. Para pacientes que

permaneceram em resposta clínica completa (isto é, sem evidência radiológica da doença), a duração máxima do tratamento foi de 2 anos, no entanto, as pacientes que continuavam sem evidência de progressão da doença, isto é, a doença se mantinha estável, puderam continuar a receber LYNPARZA além dos 2 anos.

Pacientes com mutações BRCA foram identificadas tanto por meio de teste germinativo no sangue, via teste local ou central (isto é, testes Myriad Integrated BRACAnalysis ®, Myriad BRACAnalysis CDx®, China BGI) ou por meio de teste em amostras do tumor usando um teste local. O status BRACm de todas as pacientes foi confirmado, quando possível, usando o teste Myriad Integrated BRACAnalysis ®, o teste Myriad BRACAnalysis CDx® ou o teste do Estudo Clínico da Foundation Medicine, FoundationOne CDxTM.

No SOLO1, 389 pacientes eram BRACm germinativo e 2 pacientes BRACm somático.

Características demográficas e de base foram geralmente bem balanceadas entre os braços de tratamento com olaparibe e placebo. A idade mediana foi de 53 anos em ambos os braços. Câncer de ovário foi o tumor primário em 85% das pacientes. O tipo histológico mais comum foi seroso (96%) e a histologia endometrioide foi reportada em 2% das pacientes. A maioria das pacientes apresentavam status de desempenho ECOG 0 (78%). Todas as pacientes tinham recebido terapia baseada em platina em primeira linha; resposta a quimioterapia prévia com platina foi completa em 82% e parcial em 18% das pacientes. 93% das pacientes foram randomizadas dentro de 8 semanas após a última dose de quimioterapia com base em platina.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS), definida como o tempo desde a randomização até a progressão, determinada pela avaliação do investigador usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. ou morte. Desfechos secundários de eficácia incluíram tempo da randomização até segunda progressão ou morte (PFS2); sobrevida global (OS), tempo da randomização até primeira terapia antineoplásica subsequente ou morte (TFST) e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL). As pacientes tiveram avaliação do tumor no início e a cada 12 semanas por 3 anos e então, a cada 24 semanas em relação à data de randomização, até a progressão radiológica objetiva da doença.

O estudo demonstrou uma melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na PFS avaliada pelo investigador para o olaparibe comparado ao placebo, com uma razão de risco (HR) de 0,30 (95% IC 0,23 – 0,41; p< 0,0001; a mediana não foi alcançada para olaparibe vs. 13,8 meses para placebo). Com base nas estimativas Kaplan-Meier, a proporção de pacientes que estavam livres de

progressão aos 12, 24 e 36 meses foram 88%, 74% e 60% para olaparibe vs. 51%, 35% e 27% para placebo; a mediana do tempo de acompanhamento foi de 41 meses para ambos os braços de tratamento. A avaliação da PFS pelo investigador foi suportada por uma revisão radiológica cega central e independente (BIRC) da PFS (HR 0,28; 95% IC 0,20–0,39; p< 0,0001; mediana não alcançada para olaparibe vs. 14,1 meses para placebo). Uma melhora clinicamente e estatisticamente significativa na PFS2 foi também observada com uma HR de 0,50 (95% IC 0,35–0,72; p=0,0002; mediana não alcançada para olaparibe vs. 41,9 meses para placebo), indicando que o benefício observado com o olaparibe continuou a ser evidente mesmo com o uso de terapias subsequentes (veja Tabela 1).

No momento da análise de PFS, dados interinos de OS eram imaturos com eventos em 82/391 (21%) das pacientes (HR 0,95; 95% IC 0,60–1,53; p=0,8903; medianas não alcançadas). Uma melhora clinicamente e estatisticamente significativa no TFST foi observado nas pacientes tratadas com olaparibe (Tabela 1).

Tabela 1 Resumo dos principais achados de eficácia para pacientes com câncer de ovário

avançado, BRCA mutado, recentemente diagnosticado no SOLO1

Olaparibe 300 mg 2×/d Placebo
PFS (51% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	102:260 (39)	96:131 (73)
Tempo mediano (meses)	NR	13,8
Livre de progressão aos 12 meses (%)a	88	51
Livre de progressão aos 24 meses (%)a	74	35
Livre de progressão aos 36 meses (%)a	60	27
HR (IC 95%)b	0,30 (0,23–0,41)
Valor de p (bilateral)	p<0,0001
PFS2 (31% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	69:260 (27)	52:131 (40)
Tempo mediano (meses)	NR	41,9
HR (IC 95%)b	0,50 (0,35–0,72)
Valor de p (bilateral)	p=0,0002
OS interina (21% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	55:260 (21)	27:131 (21)c
Tempo mediano (meses)	NR	NR
HR (IC 95%)b	0,95 (0,60–1,53)
Valor de p (bilateral)	p=0,8903

	Olaparibe 300 mg 2×/d	Placebo
TFST
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	99:260 (38)	94:131 (72)
Tempo mediano (meses)	51,8	15,1
HR (IC 95%)b	0,30 (0,22–0,40)
Valor de p (bilateral)	p<0,0001

a

b

Estimativas Kaplan-Meier.

Valor <1 é favorável ao olaparibe. A análise foi realizada usando modelo de riscos proporcionais de Cox, incluindo resposta (RC ou RP) à quimioterapia prévia com platina como uma covariante.

De 94 pacientes no braço placebo que receberam terapia subsequente, 49 (52%) receberam um inibidor da PARP Não controladopara multiplicidade.

2×/d Duas vezes ao dia; NR não alcançado; IC Intervalo de confiança

Figura 1 SOLO1: Gráfico de Kaplan-Meier de PFS em pacientes com câncer de ovário avançado,

BRCA mutado, recentemente diagnosticado (51% maturidade – avaliação pelo

investigador)

Não houve diminuição na HRQoL em relação ao início, para as pacientes tratadas com olaparibe durante o período de tratamento de 24 meses, e não houve diferenças clinicamente relevantes na HRQoL comparado com as pacientes tratadas com placebo, conforme avaliado pela alteração do basal no Trial Outcome Index (TOI) do Functional Assessment of Cancer Therapy – Ovarian (FACT-O).

Carcinoma de ovário recidivado sensível à platina (PSR)

A eficácia de LYNPARZA no contexto do tratamento de manutenção em carcinoma de ovário recidivado, de trompa de Falópio ou peritoneal primário, sensível à platina (PSR) é corroborada por 2 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, em pacientes com carcinoma PSR e BRCA -mutadas (SOLO2) e em pacientes com carcinoma PSR, mutadas e não mutadas para BRCA (Estudo 19). Em ambos os estudos, foram recrutadas pacientes PSR que demonstravam resposta após o término da quimioterapia à base de platina, e cuja doença recidivou > 6 meses após o término da penúltima quimioterapia à base de platina. As pacientes não poderiam ter recebido tratamento anterior com olaparibe ou outro inibidor da PARP. Pacientes poderiam ter recebido bevacizumabe anteriormente, exceto em regimes que imediatamente antecederam à randomização. Pacientes com mutações BRCA foram identificadas por teste germinativo em sangue via teste local, ou pelo teste Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis ®, ou por teste de uma amostra tumoral usando um teste local ou um teste realizado pela Foundation Medicine.

Além disso, a eficácia de LYNPARZA no tratamento de manutenção em câncer de ovário PSR não-gBRCAm, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário também foi avaliada em um estudo multicêntrico de braço único (OPINION).

Estudo SOLO2 em pacientes PSR com mutação no BRCA

O estudo comparou a eficácia do tratamento de manutenção de LYNPARZA COMPRIMIDOS (300 mg [2comprimidos de 150 mg] duas vezes ao dia), versus o tratamento com placebo administrado até a progressão, em 295 pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau ou endometrioide e PSR (randomização 2:1: 196 olaparibe e 99 placebo) que demonstravam resposta (RC ou RP ) após o término da quimioterapia contendo platina. Todas as pacientes tinham evidência de mutação BRCA germinativa (gBRCAm ) no basal.

O desfecho primário foi a PFS determinada pela avaliação do investigador usando RECIST 1.1. Desfechos secundários de eficácia incluíram PFS2; OS; tempo da randomização até descontinuação do tratamento ou morte (TDT); TFST; tempo da randomização até o início da segunda terapia antineoplásica subsequente ou morte (TSST); e HRQoL.

O estudo atingiu o objetivo primário, demonstrando uma melhora clinicamente e estatisticamente significativa na PFS avaliada pelo investigador para olaparibe em comparação com placebo com uma HR de 0,30 (IC 95% 0,220,41; p<0,0001; mediana de 19,1 meses para olaparibe vs. 5,5 meses para placebo). A avaliação pelo investigador de PFS foi corroborada com uma revisão radiológica cega central e independente de PFS (HR 0,25; IC 95% 0,180,35; p<0,0001; mediana de 30,2 meses para olaparibe vs. 5,5 meses para placebo). Em 2 anos, 43% das pacientes tratadas com olaparibe permaneceram livres de progressão em comparação com apenas 15% das pacientes tratadas com placebo. Uma melhora clinicamente e estatisticamente significativa na PFS2 também foi observada com um HR de 0,50 (IC 95% 0,34–0,72; p=0,0002; mediana não atingida para olaparibe vs. 18,4 meses para placebo), indicando que o benefício observado continuou a ser evidente mesmo com o uso de terapias subsequentes. Na análise final da OS (61% de maturidade), a HR foi de 0,74 (IC 95% 0,54–1,00; p=0,0537; mediana de 51,7 meses para o olaparibe vs 38,8 meses para o placebo), a qual não atingiu significância estatística. Melhoras clinicamente e estatisticamente significativas na TDT, TFST e TSST também foram observadas em pacientes tratadas com olaparibe (Tabela 2).

Um resumo dos principais achados de eficácia para pacientes com câncer de ovário PSR gBRCAm no SOLO2 é apresentado na Tabela 2.

Tabela 2 Resumo dos principais achados de eficácia para pacientes com câncer de ovário PSR

g BRCAm no SOLO2

Olaparibe 300 mg comprimido Placebo 2×/d

PFS (63% maturidade)

Número de eventos: Número total de pacientes (%) Tempo mediano (meses) HR (IC 95%)a Valor de p (bilateral)

107:196 (55) 80:99 (81) 19,1 5,5 0,30 (0,22–0,41) p<0,0001

PFS2 (40% maturidade)

Número de eventos: Número total	70:196 (36)	49:99 (50)
de pacientes (%) Tempo mediano (meses)	NA	18,4
HR (IC 95%)a		0,50 (0,34–0,72)
Valor de p (bilateral)		p=0,0002
OS (61% maturidade)
Número de eventos: Número total	116:196 (59)	65:99 (66)b
de pacientes (%) Tempo mediano (IC 95%), meses	51,7 (41,5; 59,1)	38,8 (31,4; 48,6)
HR (IC 95%)a		0,74 (0,54–1,00)
Valor de p (bilateral)		p=0,0537
TFST
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	92:196 (47)	79:99 (80)
Tempo mediano (meses)	27,9	7,1
HR (IC 95%)a		0,28 (0,21–0,38)
Valor de p* (bilateral)		p<0,0001
TDT
Número de eventos: Número total	112:196 (57)	86:99 (87)
de pacientes (%) Tempo mediano (meses)	19,4	5,6
HR (IC 95%)a		0,31 (0,23–0,42)
Valor de p* (bilateral)		p<0,0001
TSST
Número de eventos: Número total	68:196 (35)	60:99 (61)
de pacientes (%) Tempo mediano (meses)	NA	18,2
HR (IC 95%)a		0,37 (0,26–0,53)
Valor de p* (bilateral)		p<0,0001

a

Não controlado para multiplicidade

Valor <1 é favorável ao olaparibe. A análise foi realizada usando um modelo de riscos proporcionais de Cox incluindo resposta à quimioterapia prévia contendo platina (RC ou RP) e o tempo para progressão da doença (>6–12 meses e >12 meses) na penúltima quimioterapia à base de platina como covariantes.

Aproximadamente um terço das pacientes tratadas com placebo (28/99; 28,3%) recebeu um inibidor de PARP subsequente.

Duas vezes ao dia; NA= Não atingido; OS= sobrevida geral; PFS= sobrevida livre de progressão; IC= intervalo de confiança; TDT= Tempo da randomização até descontinuação do tratamento ou morte; TFST=Tempo da randomização até início da primeira terapia subsequente ou morte; PFS2= tempo da randomização até segunda progressão; TSST=Tempo da randomização até início da segunda terapia subsequente ou morte.

Figura 2 SOLO2: Gráfico de Kaplan-Meier de PFS em pacientes com câncer de ovário PSR

g BRCAm (63% maturidade – avaliação pelo investigador)

Proporção de pacientes livres de evento

------ Placebo 2×/d -------- Olaparibe 300 mg 2×/d

Número de pacientes em risco:

196 182 156 1­34 118 104 89 82 32 29 3 O 0 Olaparibe 300 mg 2×/d

'=9 70 37 22 18 17 14 12 P 6 P P 0 Placebo 2×/d

2×/d= Duas vezes ao dia; PFS= Sobrevida livre de progressão

2×/d

Figura 3 SOLO2: Gráfico de Kaplan-Meier de OS em pacientes com câncer de ovário PSR

gBRCAm (61% de maturidade)

Olaparibe 300 mg 2 vezes ao dia Placebo 2 vezes ao dia

99

99

93

79

Número de pacientes em risco:

Olaparibe 300 mg 2 vezes ao dia

196 192' 187 ' 172

Placebo 2 vezes ao dia

Não houve diferença na HRQoL entre os grupos tratados

com

olaparibe

placebo, conforme avaliado pela

alteração do basal no Trial Outcome Index (TOI) do Functional Assessment of Cancer Therapy – Ovarian (FACT-

O) ao longo de 12 meses (diferença estimada – 0,03; IC 95%: –2,191; 2,2126; p= 0,9765).

Estudo 19 em pacientes PSR

O estudo comparou a eficácia do tratamento de manutenção com LYNPARZA cápsulas (400 mg [8 cápsulas de 50 mg] duas vezes ao dia), versus tratamento com placebo administrados até a progressão em 265 pacientes (136 olaparibe e 129 placebo) PSR, que demonstraram resposta (RC ou RP) após o término da quimioterapia contendo platina. O desfecho primário foi PFS com base na avaliação pelo investigador usando RECIST 1.0. Os desfechos secundários de eficácia incluíram OS, taxa de controle da doença (DCR), HRQoL e sintomas relacionados à doença. Análises exploratórias TFST e TSST também foram realizadas.

O estudo atingiu o objetivo primário, demonstrando uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente relevante em PFS para olaparibe em comparação com placebo com um HR de 0,35 (IC 95% 0,25–0,49; p<0,00001; mediana de 8,4 meses para olaparibe vs. 4,8 meses para placebo). Na análise final [data cut off (DCO) 9 de maio de 2016] para OS com 79% de maturidade, a HR comparando o olaparibe com placebo foi 0,73 (95% IC 0,550,95; p = 0,02138 (não atingiu o nível pré-estabelecido de significância de <0,0095); mediana de 29,8 meses com olaparibe versus 27,8 meses com placebo. TFST e TSST também foram mais longos para pacientes tratadas com olaparibe (Tabela 3).

Uma análise de subgrupo pré-planejada identificou as pacientes com carcinoma de ovário com mutação no gene BRCA (N=136; 51,3%), como o subgrupo de pacientes que apresentou maior benefício clínico com o tratamento de manutenção em monoterapia com olaparibe. Não foram aplicadas abordagens de multiplicidade para as análises de subgrupos. Em pacientes BRCAm, a HR para a melhora em PFS foi 0,18 (IC 95% 0,10–0,31; p<0,00001; mediana de 11,2 meses para olaparibe vs. 4,3 meses para placebo). Para desfecho secundário de OS, a HR para olaparibe vs. placebo foi 0,62 (IC 95% 0,42–0,93; p=0,02140; mediana de 34,9 meses para olaparibe vs. 30,2 meses para placebo). No grupo tratado com olaparibe, 28,4% das pacientes permaneceram no tratamento durante >2 anos e 14,9% durante >5 anos. No grupo tratado com placebo, 8,1% das pacientes permaneceram no tratamento durante >2 anos e 1,6% durante >5 anos. TFST e TSST também foram mais longos para pacientes tratadas com olaparibe (Tabela 3).

Um resumo dos principais achados de eficácia no Estudo 19 para todas as pacientes e pacientes com câncer de ovário PSR BRCAm é apresentado na Tabela 3.

Tabela 3 Resumo dos principais achados de eficácia no Estudo 19 para todas as pacientes e

pacientes com câncer de ovário PSR BRCAm

Todas as pacientes		BRCA -mutada
Olaparibe 400 mg comprimido 2×/d	Placebo	Olaparibe 400 mg comprimido 2×/d	Placebo

PFS – DCO 30 de junho de 2010

Todas as pacientes		BRCA -mutada Olaparibe Placebo 400 mg comprimido 2×/d
	Olaparibe Placebo 400 mg comprimido 2×/d
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	60:136 (44) 94:129 (73)	26:74 (35)	46:62 (74)
Tempo mediano (meses)	8,4 4,8	11.2	4.3
HR (IC 95%)a	0,35 (0,25–0,49)		0,18 (0,10–0,31)
Valor de p (bilateral)	p<0,00001		p<0,00001
OS – DCO 09 de maio de 2016
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	98:136 (72) 112:129 (87)	49:74 (66)	50:62 (81)b
Tempo mediano (meses)	29,8 27,8	34,9	30,2
HR (IC 95%)a	0,73 (0,55–0,95)		0,62 (0,42–0,93)
Valor de p* (bilateral)	p=0,02138		p=0,02140
TFST – DCO 09 de maio de 2016
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	106:136 (78) 124:128 (97)	55:74 (74;	59:62 (95)
Tempo mediano (meses)	13,3 6,7	15,6	6,2
HR (IC 95%)a	0,39 (0,30–0,52)		0,33 (0,22–0,49)
Valor de p* (bilateral)	p<0,00001		p<0,00001
TSST – DCO 09 de maio de 2016
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	104:136 (77) 119:128 (93)	53:74 (72)	56:62 (90)
Tempo mediano (meses)	19,1 14,8	21,4	15,3
HR (IC 95%)a	0,53 (0,40–0,69)		0,43 (0,29–0,64)
Valor de p* (bilateral)	p<0,00001		p= 0,00003
* Não foram aplicadas estratégias de multiplicidade para análises de subgrupo ou para Todas as pacientes TFST e TSST. a HR= razão de risco. Valor <1 é favorável ao olaparibe. A análise foi realizada utilizando um modelo de riscos proporcionais de Cox com fatores para o tratamento, descendência étnica, sensibilidade à platina e resposta à terapia final de platina como covariantes.

bAproximadamente um quarto das pacientes tratadas com placebo do subgrupo BRCA -mutado (14/62; 22,6%) recebeu um inibidor da PARP subsequente.

2×/d Duas vezes ao dia; OS= Sobrevida global; PFS= Sobrevida livre de progressão; DCO= Corte de dados; IC= Intervalo de confiança; TFST=Tempo da randomização até início da primeira terapia subsequente ou morte; TSST= Tempo da randomização até início da segunda terapia subsequente ou morte.

Na população geral, a DCR em 24 semanas foi de 53% e 25% para pacientes nos grupos olaparibe e placebo, respectivamente e na população BRCAm foi de 57% e 24% para pacientes nos grupos olaparibe e placebo, respectivamente.

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas de sintomas relatados por pacientes ou qualidade de vida entre os grupos de tratamento.

Estudo OPINION em pacientes com câncer de ovário PSR não-gBRCAm

OPINION foi um estudo multicêntrico de braço único que investigou o olaparibe [300 mg (2 × 150 mg comprimidos) duas vezes ao dia] como tratamento de manutenção em pacientes com câncer de ovário seroso ou endometrioide de alto grau PSR após 2 ou mais linhas de quimioterapia à base de platina e que não tinha uma mutação gBRCA deletéria conhecida ou suspeita de ser deletéria. Pacientes cuja doença estava em resposta (CR ou PR) após a conclusão da quimioterapia à base de platina foram incluídos. Um total de 279 pacientes foram incluídos e receberam tratamento com olaparibe até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O desfecho primário foi PFS avaliado pelo investigador de acordo com RECIST v1.1 modificado. Os desfechos secundários incluíam OS.

O olaparibe, quando usado como terapia de manutenção, demonstrou atividade clínica em pacientes com câncer de ovário PSR não-gBRCAm. No momento da análise de PFS primária, os dados de OS estavam 30% maduros. Um resumo dos principais achados de eficácia em pacientes com câncer de ovário PSR não-gBRCAm no OPINION é apresentado na Tabela 4.

Tabela 4 – Resumo dos principais achados de eficácia para pacientes não-gBRCAm com câncer de ovário PSR no OPINION

	Olaparibe 300 mg 2×/d
PFS (75% de maturidade) (DCO 2 de outubro de 2020)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	210: 279 (75,3)

PFS mediano (95% IC), mêsaaCalculado pela técnica de Kaplan-Meier.

9,2 (7,6, 10,9)

Os intervalos de confiança para PFS mediano foram derivados com base no método Brookmeyer Crowley.

2×/d: Duas vezes ao dia; PFS: Sobrevivência livre de progressão; DCO: Corte de dados; IC: Intervalo de confiança.

Tratamento de manutenção de câncer de ovário avançado em primeira linha

O PAOLA-1 foi um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase III que comparou a eficácia de LYNPARZA COMPRIMIDOS (300 mg [2 comprimidos de 150 mg] duas vezes ao dia) em combinação com bevacizumabe (15 mg/kg por peso corpóreo administrado uma vez a cada 3 semanas por infusão intravenosa) comparado com placebo e bevacizumabe para o tratamento de manutenção do carcinoma de ovário avançado (estágio FIGO III-IV) de alto grau (incluindo trompa de Falópio ou peritoneal primário) recentemente diagnosticado.

As pacientes deviam ter recebido no mínimo 2 ciclos de bevacizumabe (nos casos de cirurgia de debulking de intervalo) ou 3 ciclos de bevacizumabe em combinação com os últimos 3 ciclos de quimioterapia baseada em platina.

O estudo randomizou 806 pacientes (randomização 2:1: 537 olaparibe/be­vacizumabe: 269 placebo/be­vacizumabe) sem evidência de doença (SED) devido a ressecção cirúrgica completa, ou que estavam em resposta completa ou parcial a partir da quimioterapia de primeira linha com platina e bevacizumabe. As pacientes deviam ter as funções dos órgãos (fígado, rim, pressão arterial, coagulação) e de medula óssea normais. As pacientes foram estratificadas pelo resultado do tratamento de primeira linha (tempo e resultado de cirurgia citorredutora e resposta à quimioterapia baseada em platina) e status da mutação BRCA avaliada no tumor, determinada pelo teste local prospectivo. As pacientes continuaram o bevacizumabe como tratamento de manutenção e iniciaram o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS após pelo menos 3 semanas e no máximo de 9 semanas a partir da última dose de quimioterapia. O tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS foi continuado por até 2 anos ou até progressão da doença subjacente. As pacientes, as quais na opinião do médico responsável pelo tratamento podem obter mais benefícios com o tratamento contínuo, podem ser tratadas além dos 2 anos. O tratamento total com bevacizumabe foi até 15 meses, incluindo o período em que foi administrado com quimioterapia e administrado como tratamento de manutenção.

Características demográficas e de base foram bem balanceadas entre os dois braços. Em geral, a idade mediana das pacientes era de 61 anos. A maioria das pacientes em ambos os braços apresentavam status de desempenho ECOG 0 (70%). Câncer de ovário era o tumor primário em 86% das pacientes. O tipo histológico mais comum foi o seroso (96%) e a histologia endometrioide foi reportada em 2% das pacientes. A maioria das pacientes foi diagnosticada no estágio IIIC da FIGO (63%). Todas as pacientes tinham recebido terapia de primeira linha baseada em platina e bevacizumabe. As pacientes não foram restringidas pelo resultado cirúrgico, sendo que 65% tinha no início citorredução completa ou cirurgia de debulking de intervalo e 35% tinha doença macroscópica residual.

A duração mediana do tratamento foi de 17,3 meses com LYNPARZA COMPRIMIDOS e de 15,6 meses com placebo. A duração mediana de bevacizumabe pós-randomização foi de 11 meses no braço de LYNPARZA COMPRIMIDOS e de 10,4 meses no braço de placebo.

Tabela 5 Características demográficas e de base das pacientes no PAOLA-1

	Olaparibe/beva­cizumabe (n=537)	Placebo/bevaci­zumabe (n=269)
Características do tumor
Localização do tumor primário, n (%)
Ovário	456 (85)	238 (88)
Trompa de Falópio	39 (7)	11 (4)
Peritoneal primário	42 (8)	20 (7)
Estágio FIGO, n (%)
III	378 (70)	186 (69)
IV	159 (30)	83 (31)
Tipo histológico, n (n%)
Seroso	519 (97)	253 (94)
Endometrioide	12 (2)	8 (3)
Células claras	2 (0,4)	0
Indiferenciável	1 (0,2)	6 (2)
Outros	3 (0,6)	2 (0,7)
Desfecho de primeira linha de tratamento na triagem (obtido no agendamento da randomização)
SED com ressecção macroscópica completa na cirurgia inicial de debulking	170 (32)	86 (32)

SED/RC com ressecção macroscópica completa na cirurgia inicial de debulking	166 (31)	84 (31)
SED/RC na triagem, em paciente com ressecção incompleta (cirurgia de início ou cirurgia de debulking no intervalo) ou sem cirurgia de debulking	82 (15)	40 (15)
Resposta parcial	119 (22)	59 (22)
Status da triagem de tBRCA laboratorial (obtido no agendamento da randomização)
Mutação deletéria	161 (30)	80 (30)
Ausência de mutação deletériaa	376 (70)	189 (70)

a inclui testes cancelados ou que falharam em pacientes.

RC: Resposta completa; SED: Sem evidência de doença

O desfecho primário foi Sobrevida Livre de Progressão (PFS), definida como o tempo da randomização até a progressão, determinada pela avaliação do investigador usando os Critérios de Avaliação em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 ou morte. Desfechos secundários de eficácia incluíram o tempo da randomização até segunda progressão ou morte (PFS2); sobrevida global (OS), tempo da randomização até primeira terapia antineoplásica subsequente ou morte (TFST) e qualidade de vida relacionada a saúde (HRQoL). As pacientes tiveram avaliação de tumor por RECIST 1.1 no início e a cada 24 semanas (CT/MRI em 12 semanas se progressão clínica ou do CA 125) até 42 meses ou até progressão objetiva radiológica da doença.

O estudo demonstrou uma melhora clinicamente e estatisticamente significante na avaliação do investigador na PFS para olaparibe/beva­cizumabe comparada ao placebo/bevaci­zumabe. A avaliação de PFS pelo investigador foi suportada pela avaliação de PFS pelo BIRC (HR 0,63%; 95% IC 0,51–0,77, p<0,0001 com a mediana de 26,1 meses para olaparibe/beva­cizumabe vs 18,3 meses para placebo/bevaci­zumabe).

A análise final da PFS2 foi estatisticamente significativa. Embora não controlada por multiplicidade, houve um atraso clinicamente significativo na TFST observada para as pacientes tratadas com olaparibe. No momento da análise final da PFS2, os dados interinos de OS eram imaturos (38%).

Tabela 6 Resumo dos principais achados de eficácia para pacientes com câncer de ovário avançado recentemente diagnosticados no PAOLA-1

	Olaparibe/beva­cizumabe	Placebo/bevaci­zumabe
PFS (59% de maturidade)

Número de eventos: Número total de pacientes (%)	280:537 (52)	194:269 (72)
Tempo mediano (meses)	22,1	16,6
Livre de progressão em 12 meses (%)a	78	66
Livre de progressão em 24 meses (%)a	46	28
HR (95% IC)b	0,59 (0,49–0,72)
Valor de P (bilateral)	p<0,0001
PFS2 (53% de maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	260:537 (48)	164:269 (61)
Tempo mediano (meses)	36,5	32,6
HR (95% IC)b	0,78 (0,64–0,95)
Valor de P (bilateral)	p=0,0125
OS interino (38% de maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	195:537 (36)	108:269 (40)b
Tempo mediano (meses)	NR	45,8
HR (95% IC)b	0,93 (0,74–1,18)
TFST
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	338:537 (63)	209:269 (78)
Tempo mediano (meses)	24,8	18,5
HR (95% IC)b	0,63 (0,53–0,75)
Valor de P* (bilateral)	p<0,0001

a Estimativa Kaplan-Meier

b Um valor < 1 favorece olaparibe. A análise foi feita usando o modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado pelo desfecho da primeira linha de tratamento na triagem e na triagem do status laboratorial de BRCA.

* Não controlado por multiplicidade.

IC: Intervalo de confiança; HR: Razão de Risco; NC: Não calculado

Figura 4 PAOLA-1: Gráfico de Kaplan-Meier de PFS em pacientes com câncer avançado de ovário

recém diagnosticado (59% de maturidade – avaliação pelo investigador)

No geral, a HRQoL se manteve estável durante o período do tratamento de 24 meses em pacientes recebendo olaparibe ou placebo em combinação com bevacizumabe. Não houve diferença clinicamente significativa na mudança média do começo do status global de saúde EORTC QLQ-C30/pontuação QoL para pacientes tratadas com olaparibe/beva­cizumabe comparado com pacientes tratadas com placebo/bevaci­zumabe (diferença estimada 0,59, 95% IC – 1,40 – 2,57, p=0,5626).

Câncer de mama metastático HER2 negativo com mutação germinativa no gene BRCA

Estudo OlympiAD em pacientes com câncer de mama metastático HER2 negativo com mutação gBRCA

O estudo Fase III randomizado, aberto, controlado, comparou a eficácia de olaparibe (300 mg [2 comprimidos de 150 mg] duas vezes ao dia), administrado até a progressão, com um braço comparador de quimioterapia à escolha

do médico (capecitabina, eribulina ou vinorelbina). No estudo, 302 pacientes com câncer de mama metastático HER2 negativo com gBRCAm , que receberam previamente até duas linhas de tratamento da doença metastática foram randomizados (randomização 2:1; 205 olaparibe e 97 comparador). Os pacientes foram estratificados com base no recebimento de regimes prévios de quimioterapia para o câncer de mama metastático, receptor de estrogênio (ER) e/ou receptor de progesterona (PgR) positivos vs ER e PgR negativos, platina prévia para câncer de mama. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS), avaliada pelo BICR utilizando RECIST 1.1. Desfechos secundários incluíram PFS2, sobrevida global (OS), taxa de resposta objetiva (ORR) e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL).

Todos os pacientes tinham recebido tratamento prévio com antraciclina (exceto quando contraindicado) e um taxano nos cenários neoadjuvante, adjuvante ou metastático. Terapia prévia com platina para câncer de mama metastático foi permitida desde que não houvesse evidência de progressão da doença durante o tratamento com platina. Terapia prévia com platina no grupo neoadjuvante foi permitida desde que a última dose tivesse sido recebida pelo menos 12 meses antes da randomização. Pacientes não deveriam ter recebido olaparibe prévio ou outro tratamento com inibidor da PARP. Pacientes com tumor positivo ao ER e/ou PgR deveriam ter recebido e progredido em pelo menos uma terapia endócrina (adjuvante ou metastática), ou ter tido doença para a qual o médico acreditava não ser apropriada a terapia endócrina. Pacientes tinham avaliações do tumor inicial e a cada 6 semanas pelas primeiras 24 semanas e então, a cada 12 semanas em relação à data de randomização, até a progressão objetiva radiológica da doença.

O estudo alcançou seu objetivo primário, demonstrando uma melhora estatística e clinicamente significativa em PFS para os pacientes tratados com olaparibe, em relação àqueles no braço comparador, com HR de 0,58 (IC 95% 0,43–0,80; p=0,0009; mediana 7 meses para olaparibe vs. 4,2 meses para comparador) (Tabela 7).

Uma melhora estatística e clinicamente significativa em PFS2 também foi observada com HR de 0,57 (IC 95% 0,40–0,83; p=0,0033; mediana 13,2 meses para olaparibe vs. 9,3 meses para comparador), indicando que o benefício observado com olaparibe continua a ser evidente, mesmo com o uso de terapias subsequentes. Na população de pacientes com doença mensurável (77%), a ORR nos pacientes tratados com olaparibe foi 60% (95% IC 52,0–67,4) e nos pacientes que receberam comparador, 29% (95% IC 18,3–41,3). O tempo mediano para início da resposta foi de 47 dias para olaparibe e 45 dias para o comparador. A duração mediana da resposta foi 6,4 meses para olaparibe e 7,1 meses para o comparador. A sobrevida global tinha 64% de maturidade no momento da análise final de OS (DCO 25 setembro 2017). A HR da OS que comparou olaparibe ao comparador foi 0,90 (IC 95% 0,66–

1,23; p=0,5131; mediana 19,3 meses para olaparibe vs. 17,1 meses para o comparador). A mediana do tempo de acompanhamento nos pacientes censurados foi de 25,3 meses para olaparibe vs. 26,3 meses para o comparador. Resultados consistentes foram observados entre os subgrupos de pacientes.

Tabela 7 Resumo dos principais achados de eficácia no Estudo OlympiAD para pacientes com

câncer de mama metastático HER2 negativo com gBRCAm

	Olaparibe 300 mg 2×/d	Quimioterapia à escolha do médico
PFS (77% maturidade) – DCO 09 dezembro 2016
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	163:205 (80)	71:97 (73)
Tempo mediano (meses)	7,0	4,2
HR (IC 95%)a		0,58 (0,43–0,80)
Valor de p* (bilateral)		P=0,0009
PFS2 (52% maturidade) - DCO 09 dezembro 2016
Número de eventos: Número total	104:205 (51)	53:97 (55)
de pacientes (%) Tempo mediano (meses)	13,2	9,3
HR (IC 95%)a		0,57 (0,40–0,83)
Valor de p* (bilateral)		P=0,0033
OS (64% maturidade) - DCO 25 setembro 2017
Número de eventos: Número total	130:205 (63)	62:97 (64)b
de pacientes (%) Tempo mediano (meses)	19,3	17,1
HR (IC 95%)a		0,90 (0,66–1,23)
Valor de p* (bilateral)		p=0,5131
ORR - DCO 09 dezembro 2016
Número de pacientes que apresentaram resposta objetiva: Número total de paciente com doença mensurável (%)	100/167 (60)	19/66 (29)
IC 95%	52,0 to 67,4	18,3 to 41,3
Resposta completa (%)	15:167 (9)	1:66 (2)
Resposta parcial (%)	85:167 (51)	18:66 (27)

A quimioterapia de escolha do médico consistia em qualquer uma entre capecitabina, eribulina ou vinorelbina.

b Aproximadamente um décimo dos pacientes no grupo de escolha do médico (8/97; 8,2%) recebeu um inibidor da PARP subsequente.

2×/d Duas vezes ao dia; IC= Intervalo de confiança; DCO= Corte de dados; HR=Razão de risco; ORR=Taxa de resposta objetiva; OS= Sobrevida global; PFS=Sobrevida livre de progressão; PFS2= Tempo até segunda progressão ou morte.

Figura 5 OlympiAD: Gráfico de Kaplan-Meier de PFS em pacientes com câncer de mama

metastático HER2 negativo com gBRCAm (77% maturidade)

Uma diferença significante no estado de saúde global/QoL (avaliado por meio do questionário EORTC QLQ-C30, o qual utiliza uma escala de pontos de 0–100) a favor de olaparibe foi observada (diferença média ajustada na variação em relação à pontuação inicial foi 7,5 pontos (IC 95%: 2,48–12,44; p=0,0035]). Tempo para deterioração (diminuição de >10 pontos do início) na pontuação do estado de saúde global/QoL foi estatística e significativamente mais longo no braço do olaparibe (HR 0,44; IC 95%: 0,25–0,77, p=0,0043; mediana não alcançada para olaparibe vs 15,3 meses para o braço comparador). Durante o período de tratamento, a proporção de pacientes com melhora clinicamente significativa (aumento de >10 pontos do início) na pontuação do estado de saúde global/QoL foi de 33,7% (n=69) no braço de olaparibe e 13,4% (n=13) no braço comparador.

Manutenção após tratamento em primeira linha de adenocarcinoma de pâncreas metastático com mutação germinativa no gene BRCA

POLO foi um estudo multicêntrico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que comparou a eficácia do tratamento de manutenção com LYNPARZA COMPRIMIDOS (300 mg [2 comprimidos de 150 mg] duas vezes por dia) com placebo em adenocarcinoma de pâncreas metastático com mutação gBRCA. O estudo randomizou 154 pacientes (randomização na proporção 3:2: 92 pacientes no braço olaparibe e 62 no braço placebo), cuja doença não tinha progredido após pelo menos 16 semanas de quimioterapia em primeira linha baseada em platina. Não houve limite máximo para a duração da quimioterapia recebida. Após 16 semanas de quimioterapia contínua baseada em platina, esta poderia ser descontinuada a qualquer momento devido à toxicidade e os outros agentes mantidos; os pacientes eram elegíveis para randomização, desde que não houvesse evidência de progressão a qualquer momento durante o tratamento quimioterápico. Todas as toxicidades da terapia antineoplásica anterior deveriam ter sido resolvidas para grau CTCAE 1, exceto para alopecia, neuropatia periférica de grau 3 e Hgb > 9 g/dL. O tratamento com olaparibe foi mantido até a progressão da doença subjacente.

Os pacientes com mutações germinativa no BRCA foram identificados a partir de resultados de testes locais anteriores ou por testes centrais usando o teste Myriad BRACAnalysis ® ou Myriad BRACAnalysis CDx®. O status BRCAm de todos os pacientes identificados usando resultados de testes locais anteriores foi confirmado, quando enviado, usando o teste Myriad BRACAnalysis ® ou Myriad BRACAnalysis CDx®.

As características demográficas e de baseforam geralmente bem equilibradas entre os braços olaparibe e placebo. A idade mediana foi de 57 anos em ambos os braços; 30% dos pacientes no braço olaparibe tinham > 65 anos, em comparação com 21% no braço placebo. Cinquenta e oito por cento (58%) dos pacientes eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes apresentava status de desempenho ECOG 0 (67%). Noventa e seis por cento (96%) dos pacientes foram randomizados dentro de 8 semanas de sua última dose de quimioterapia baseada em platina. O tempo mediano desde o início da quimioterapia em primeira linha baseada em platina até a randomização foi de 5,8 meses (variação de 3,4 a 33,4 meses) e 49% dos pacientes estavam em resposta completa ou parcial ao seu regime mais recente baseado em platina.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS), definida como tempo de randomização para progressão determinada pelo BICR usando Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, ou morte. Os desfechos secundários de eficácia incluíram a sobrevida global (OS), tempo desde a

randomização até a segunda progressão ou morte (PFS2), tempo desde a randomização até a primeira terapia antineoplásica subsequente ou morte (TFST), tempo desde a randomização até a interrupção do tratamento ou morte (TDT) , taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta (DoR), taxa de resposta, tempo até a resposta e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL). Os pacientes tinham avaliações de tumores no início e a cada 8 semanas por 40 semanas, e depois a cada 12 semanas em relação à data de randomização, até a progressão da doença radiológica objetiva. No caso da PFS, o tempo mediano de acompanhamento para pacientes censurados foi de 9,1 meses no braço olaparibe e de 3,8 meses no braço placebo. No caso da OS, o tempo mediano de acompanhamento para pacientes censurados foi de 31,3 meses no braço olaparibe e de 23,9 meses no braço placebo.

O estudo demonstrou uma melhoria clinicamente significativa e estatisticamente significativa na PFS do olaparibe em comparação com o placebo, com uma HR de 0,53 (IC 95% 0,35–0,82; p = 0,0038; a mediana foi de 7,4 meses para olaparibe vs 3,8 meses para placebo). A análise de sensibilidade da PFS pela avaliação do investigador (HR 0,51; 95% IC 0,34 a 0,78; p = 0,0017; mediana 6,3 meses vs 3,7 meses para olaparibe versus placebo, respectivamente) foi consistente com a análise da PFS pelo BICR. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, a proporção de pacientes que estavam vivos e livres de progressão em 12, 24 e 36 meses foi de 34%, 28% e 22% para o olaparibe versus 15%, 10% e 10% para o placebo.

No momento da análise da PFS, a mediana da DoR foi maior no braço olaparibe (24,9 meses) em comparação com o braço placebo (3,7 meses), com uma mediana mais longa do início da resposta (5,4 meses para o olaparibe versus 3,6 meses para o placebo).

Na análise final de OS (70% de maturidade), o HR para OS foi de 0,83 (IC de 95% 0,56 a 1,22; p = 0,3487; mediana de 19,0 meses para olaparibe vs 19,2 meses para placebo) que não atingiu significância estatística. A porcentagem de pacientes que estavam vivos e em acompanhamento foi de 28% no braço do olaparibe e 18% no braço do placebo.

No momento da análise final de OS, o HR para PFS2 (60% de maturidade, não controlado para multiplicidade) foi de 0,66 (IC de 95% 0,42 – 1,02; p = 0,0613) com uma diferença na mediana de 7,6 meses em favor de olaparibe (mediana 16,9 meses para o olaparibe vs 9,3 meses para o placebo). Uma melhora clinicamente significativa e estatisticamente significativa na TFST e TDT foi observada para os pacientes tratados com olaparibe.

Tabela 8

Resumo dos principais achados de eficácia para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático gBRCAm no estudo POLO

Olaparibe 300 mg 2×/d Placebo

PFS (68% maturidade)

Número de eventos: Número total de pacientes (%)	60:92 (65)	44:62 (71)
Tempo mediano (meses)	7,4	3,8
HR (IC 95%)a,b		0,53 (0,35–0,82)
Valor de p (bilateral)		P=0,0038

OS (70% maturidade)

Número de eventos: Número total de pacientes (%)	61:92 (66)	47:62 (76)c
Tempo mediano (meses)	19,0	19,2
HR (IC 95%)b,c		0,83 (0,56–1,22)
Valor de p (bilateral)		p=0,3487

PFS2 (60% maturidade)

Número de eventos: Número total de pacientes (%)	52:92 (57)	40:62 (65)
Tempo mediano (meses)	16,9	9,3
HR (IC 95%)a,b		0,66 (0,43–1,02)
Valor de p* (bilateral)b		p=0,0613

TFST (82% maturidade)

Número de eventos: Número total de pacientes (%)	72:92 (78)	55:62 (89)
Tempo mediano (meses)	9,0	5,4
HR (IC 95%)b,c		0,44 (0,30–0,66)
Valor de p* (bilateral)		p<0,0001

TDT (88% maturidade)

Número de eventos: Número total de pacientes (%) Tempo mediano (meses) HR (IC 95%)b Valor de p* (bilateral)	77:92 (84) 7,5 0,43 (0,29–0,63) P<0,0001	59:62 (95) 3,8
ORR
Número de respostas objetivas: Número total de	18:78 (23,1)	6:52 (11,5)
pacientes com doença mensurável basal (%)
Resposta completa (%)	2 (2,6)	0
Resposta parcial (%)	16 (20,5)	6 (11,5)
Razão de possibilidades (IC 95%)	2,30 (0,89; 6,76)
Valor de p* (bilateral)	p=0,1028

DoR

Tempo mediano (meses) (IC 95%) 24,9 (14,75; NC) 3,7 (2,10; NC)

a Um valor <1 é favorável ao olaparibe

b A análise foi realizada usando um teste de log-rank.

c Seis (6,5%) pacientes no braço de olaparibe receberam inibidor de PARP subsequente e 16 (26%) pacientes no braço de placebo receberam um inibidor de PARP em qualquer linha subsequente.

* Não controlado para multiplicidade.

2×/d Duas vezes ao dia; IC= Intervalo de confiança; HR=Razão de risco; NC= Não calculável; ORR=Taxa de resposta objetiva; OS= Sobrevida global; PFS=Sobrevida livre de progressão; PFS2= Tempo até segunda progressão ou morte; TDT= Tempo desde a randomização até à descontinuação do tratamento ou morte; TFST= Tempo da randomização até o início da primeira terapia subsequente ou morte.

Figura 6 POLO: Gráfico de Kaplan-Meier de PFS em pacientes com adenocarcinoma de

pâncreas metastático gBRCAm (68% maturidade – BICR)

Olaparibe 300 mg 2×/d (N=92)

Placebo 2×/d (N=62)

Tempo da Randomização (meses)

Número de pacientes em risco

--- Olaparibe 300 mg 2×/d (N=92) — – Placebo 2×/d (N=62)

Figura 7 POLO: gráfico de Kaplan-Meier de OS para pacientes com adenocarcinoma metastático gBRCAm do pâncreas (maturidade de 70%)

Olaparibe 300 mg duas vezes ao dia

92 88 84 79 72 66 61 58 52 48 43 38 34 31 23 22 19 17 15 12 11 10 7 6 5 4 3 3 3 2 1 1 0

Placebo duas vezes ao dia

62 62 60 57 53 44 43 40 34 32 28 21 17 16 11 10 8 8 7 6 6 5 5 4 4 1 0 0 0 0 0 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 Tempo após randomização (meses)

Número de pacientes em risco

bt>

1.0–

0.9–

0.8–

0.7–

0.6–

0.5–

0.4–

0.3–

0.2–

0.1–

0.0–

Olapanbe 300 mg duas vezes ao dia (N=92) Placebo duas vezes ao dia (N=62)

A HRQoL relatada pelos pacientes foi avaliada usando o EORTC QLQ-C30 e seu módulo de câncer pancreático (EORTC QLQ-PAN26). Uma mudança de 10 pontos foi pré-definida como clinicamente significativa em uma escala global de HRQoL de 0 a 100 pontos. A variação média ajustada desde a avaliação inicial na pontuação global de HRQoL em todos os períodos até 6 meses foi de –1,20 ± 1,42 no grupo olaparibe (n = 84) e 1,27 ± 1,95 no grupo placebo (n = 54), com uma diferença estimada correspondente a –2,47 pontos (IC 95%, –7,27 a 2,33), demonstrando ausência de piora nos pacientes tratados com olaparibe e sem diferenças clinicamente significativas na HRQoL global ao longo do período de tratamento entre os grupos. A mediana do tempo para deterioração clinicamente significativa (>10 pontos decrescentes da avaliação inicial mantida no próximo momento de avaliação) no escore global de HRQoL foi numericamente mais longa no braço olaparibe em comparação ao placebo (HR 0,72; IC 95%: 0,41–1,27; medianas: 21,2 meses olaparibe versus 6,0 meses de placebo). Durante o período de tratamento, a proporção de pacientes com melhora clinicamente significativa (aumento de > 10 pontos

em relação ao valor basal) no escore global de HRQoL foi de 29,2% no braço do olaparibe e de 22,4% no braço do placebo.

Câncer de próstata metastático resistente à castração e com mutação em genes envolvidos na via de recombinação homóloga

O PROfound foi um estudo de Fase III, randomizado, aberto, multicêntrico que avaliou a eficácia de LYNPARZA COMPRIMIDOS (300 mg [2 comprimidos de 150 mg] duas vezes por dia) com um comparador de escolha do investigador pertencente à classe dos NHA (novos agentes hormonais), dentre eles, a enzalutamida ou acetato de abiraterona, em homens com câncer de próstata metastático resistentes à castração (CRPCm). Todos os pacientes receberam concomitantemente um análogo ao hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) ou tinham cirurgia prévia de orquiectomia bilateral. Os pacientes deveriam apresentar progressão do câncer de próstata metastático e/ou CRPC após tratamento com algum NHA e apresentar mutação em um dos 15 genes envolvidos na via de reparação por recombinação homóloga (HRR).

Os pacientes foram divididos em duas coortes baseados no status de mutação de genes HRR. Os pacientes com mutação nos genes BRCA1, BRCA2 ou ATM foram randomizados na Coorte A; pacientes com mutação nos outros 12 genes envolvidos na via da HRR (BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou RAD54L) foram randomizados na Coorte B. Pacientes com comutação (mutação nos genes BRCA1, BRCA2 ou ATM e também nos genes da Coorte B) foram randomizados na Coorte A. O estudo randomizou 387 pacientes na proporção 2:1 (256 no grupo olaparibe e 131 no grupo comparador); a Coorte A teve 245 pacientes (162 do grupo olaparibe e 83 do grupo comparador), e a Coorte B teve 142 pacientes (94 do grupo olaparibe e 48 do grupo comparador). Os pacientes foram estratificados com base no uso prévio de taxano e evidência de doença mensurável. O tratamento continuou até progressão da doença. Os pacientes randomizados no grupo do comparador puderam escolher trocar para o grupo olaparibe após confirmação radiológica de progressão pelo BICR.

Os pacientes com mutação nos genes HRR foram identificados com base no teste de amostras de tecido de câncer de próstata, através de ensaio clínico de HRR feito pela Foundation Medicine FoundationOne ®, conduzido em laboratório certificado (CLIA HRR Clinical Trial Assay ). Os pacientes incluídos com base no resultado prévio do teste FoundationOne ®, tiveram o resultado confirmado através de ensaio clínico (CTA) ou por uma reanálise dos dados existentes usando o algoritmo de classificação de mutação do ensaio clínico.

As características demográficas e basais foram geralmente bem balanceadas entre os grupos olaparibe e comparador na Coorte A. A idade média foi 68 anos no grupo olaparibe e 67 anos no grupo comparador na Coorte A. As terapias prévias no grupo olaparibe foram taxano (65%), enzalutamida (41%), acetato de abiraterona (38%) e combinação de enzalutamida com acetato de abiraterona (20%). As terapias prévias no grupo comparador foram taxano (63%), enzalutamida (48%), acetato de abiraterona (35%) e combinação de enzalutamida com acetato de abiraterona (17%). 59% dos pacientes do grupo olaparibe e 55% do grupo comparador apresentavam doença mensurável ao entrarem no estudo. A proporção de pacientes com metástase nos ossos, nos linfonodos distantes, nos linfonodos locorregionais, no fígado e no trato respiratório foram respectivamente 86%, 36%, 22%, 11% e 19% no grupo olaparibe e 88%, 42%, 21%, 16% e 13% no grupo comparador. A maioria dos pacientes em ambos grupos tinham ECOG de 0 ou 1 (93% no grupo olaparibe e 96% no grupo comparador). A pontuação de dor basal (BPI-SF da pior dor) foi de 0-<2 (51%), 2–3 (11%) ou >3 (35%) no grupo olaparibe e 0-<2 (45%), 2–3 (11%) ou >3 (41%) no grupo comparador. A dosagem do PSA basal média foi 62,18 ^g/L no grupo olaparibe e 112,92 ^g/L no grupo comparador

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão radiológica (PFSr) na Coorte A, determinada pelo BICR usando RECIST 1.1 (tecidos moles) e o Prostate Cancer Working Group – PCWG3 (ossos). O desfecho secundário incluiu a taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada pelo BICR (Coorte A), PFSr pelo BICR (Coorte A+B), tempo de progressão da dor (TTPP) (Coorte A) e sobrevida global (OS) (Coorte A).

Outros desfechos secundários nas Coortes A e Coortes A+B incluíram o tempo para o primeiro evento esquelético sintomático (SSRE), duração da resposta (DoR), tempo para o uso de opioides para dor decorrente do câncer, ORR confirmada no tecido, resposta do antígeno específico da próstata (PSA50), taxa de conversão das células tumorais circulantes (CTC), tempo de segunda progressão ou morte (PFS2), e sintomas relacionados à doença e qualidade de vida relacionada à saúde ([HRQoL] progressão da dor, progressão da dor severa, interferência da dor e paliação da dor). Outros desfechos secundários na Coorte B incluíram PFSr pelo BICR. Adicionalmente, outros desfechos secundários na Coorte B e Coorte A+B incluíram ORR pelo BICR, OS e tempo para progressão da dor.

O estudo demonstrou uma melhora clinicamente e estatisticamente significativa da PFSr avaliada pelo BIRC para o olaparibe em relação ao comparador na Coorte A.

Na Coorte A houve melhora estatisticamente e clinicamente significativa na ORR radiológica confirmada pelo BICR em pacientes com doença mensurável basal no grupo olaparibe em comparação ao grupo comparador e houve um atraso estatisticamente e clinicamente significativo no tempo de progressão da dor (TTPP) no grupo olaparibe em comparação ao grupo de NHA de escolha do investigador.

em

do

A análise final da sobrevida global (OS) demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na OS pacientes randomizados para o braço LYNPARZA em comparação com o braço de NHA de escolha investigador na Coorte A.

Tabela 9 Resumo de achados de eficácia chave na Coorte A no estudo PROfound

	Coorte A Olaparibe 300mg 2× dia (N=162)	Coorte A NHA de escolha do investigador (N=83)
PFSr pelo BICR a,b
Número de eventos/número total de pacientes (%)	106/162 (65)c	68/83 (82)c
PFSr média (IC 95%) [meses]	7,4 (6,2, 9,3)	3,6 (1,9, 3,7)
HR (IC 95%)d	0,34 (0,25, 0,47)
Valor de p (bilateral)e	<0,0001
ORR confirmada pelo BICR
Número de respostas objetivas/número total de pacientes com doença mensurável na linha de base (%)	28/84 (33)	1/43(2)
Razão de possibilidades (IC 95%)	20,86 (4,18, 379,18)
Valor de p (bilateral)	<0,0001
DoR (em pacientes com resposta objetiva confirmada)f
N	28	1
Tempo mediano (IC 95%) [meses]	5,9 (5,5, 9,0)	7,4 (NR, NR)
OS
Número de eventos/número total de pacientes (%)	91/162 (56)	57/83 (69)
OS média (IC 95%) [meses]	19,1 (17,4, 23,4)	14,7 (11,9, 18,8)
HR (IC 95%)	0,69 (0,50, 0,97)
Valor de p (bilateral) [nominal] h	0,0175

Tempo para progressão da dorg
Número de eventos/número total de pacientes (%)	21/162 (13)	14/83 (17)
Média (IC 95%) [meses]	NR (NR, NR)	9,9 (5,4, NR)
HR (IC 95%)	0,44 (0,22, 0,91)
Valor de p (bilateral)h	0,0192

a A PFSr (Coorte A), ORR (Coorte A), TTPP (Coorte A) e OS (Coorte A) foram testados para multiplicidade. A estratégia para multiplicidade para o desfecho primário e desfechos secundários chave foi que após o alcance da significância estatística do desfecho primário de PFSr na Coorte A, os outros testes de cada desfecho secundário seriam testados na sequência, dentre eles ORR (Coorte A), , TTPP (Coorte A) e OS (Coorte A).

b Na Coorte A, a sensibilidade da análise da PFSr pela avaliação do investigador (Razão de risco=0,24, 95% CI, 0,17, 0,34, p<0,0001 [nominal]; PFSr média de 9,8 meses para o grupo olaparibe vs 3,6 meses para o grupo NHA escolha do investigador) foi consistente com a análise da PFSr na avaliação pelo BICR..

c PFSr 71% de maturidade (Coorte A).

d A HR e o CI foram calculados usando o modelo de risco proporcional de Cox, ajustado para uso prévio de taxano e doença mensurável. A abordagem Efron foi usada para manuseio de vínculos. Razão de risco <1 a favor do olaparibe.

e A análise foi conduzida usando o teste log-rank estratificado, pelo uso prévio de taxano e doença mensurável, usando o método Breslow para manuseio de vínculos.

f Não controlado para multiplicidade.

g O tempo para progressão da dor foi definido como o tempo desde a randomização até a data da primeira piora clinicamente significativa (>2 pontos aumentados da linha basal em uma escala de 0–10), em média a pontuação basal da pior dor [item 3] e/ou aumento ou início do uso de opioides analgésicos.

h Valor de p [nominal] significa não controlado por alfa

BICR=revisão central independente cega; CI=intervalo de confiança; CTC=células tumorais circulantes; DoR=duração da resposta; HR=Razão de risco; NHA=novo agente hormonal; ORR=taxa de resposta objetiva; OS=sobrevida global; SLP2=tempo desde a randomização até a secunda progressão da doença ou morte; PSA=antígeno específico da próstata; PFSr=sobrevida livre de progressão radiológica; SSRE= evento esquelético sintomático; TTPP=tempo para progressão da dor.

Tabela 10 Resumo de outros achados de eficácia (exploratórios) na Coorte A no estudo PROfound

	Coorte A Olaparibe 300mg 2× dia (N=162)	Coorte A NHA de escolha do investigador (N=83)
Tempo para o primeiro SSRE

Número de eventos/número total de pacientes (%)	25/162 (15)	19/83 (23)
Tempo mediano (IC 95%) [meses]	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
HR (IC 95%)	0,37 (0,20, 0,70)
Valor de p (bilateral) [nominal]i	0,0013
Tempo para uso de opioide relacionado à dor causada pelo câncer
Número de eventos/número total de pacientes (%)	42/113 (37)	29/58 (50)
Média (IC 95%) [meses]	18,0 (12,7, NR)	7,5 (3,2, NR)
Sem uso de opioide até o mês 6 (%)	75,6	56,7
Sem uso de opioide até o mês 12 (%)	61,5	45,6
HR (IC 95%)	0,61 (0,38, 0,99)
Valor de p (bilateral) [nominal]b	0,0443
Resposta à PSA 50
Número de pacientes com resposta à visita única (n)	69	9
Resposta à visita única (%) [IC 95%]	42,6 (34,87, 50,59)	10,8 (5,08, 19,59)
Número de pacientes com resposta confirmada (n)	66	6
Resposta confirmada (%) [IC 95%]	40,7 (33,10, 48,73)	7,2 (2,70, 15,07)
Razão de conversão das CTCa
Número de pacientes com conversão CTC (n)	29	5
Conversão CTC (%) [IC 95%]	17,9 (12,33, 24,69)	6,0 (1,98, 13,50)
SLP2 (pelo investigador)
Número de eventos/número total de pacientes (%)	61/162 (38)	44/83 (53)
SLP2 média (IC 95%) [meses]	17,2 (12,7, 18,3)	10,6 (9,1, 11,2)
HR (IC 95%)	0,53 (0,36, 0,79)
Valor de p (bilateral) [nominal]b	p=0,0003

a Conversão de células tumorais circulantes foi definida como a proporção de pacientes que alcançaram uma diminuição do número de células tumorais circulantes de > 5 células/7,5 mL na linha basal para < 5 células/7,5 mL em qualquer ponto de visita na linha basal.

b Valor de p [nominal] significa não controlado por alfa

BICR=revisão central independente cega; CI=intervalo de confiança; CTC=células tumorais circulantes; HR=Razão de risco; NHA=novo agente hormonal; SLP2=tempo desde a randomização até a secunda progressão da doença ou morte; PSA=antígeno específico da próstata; SSRE= evento esquelético sintomático;

Todas as análises descritas na Tabela 10 eram exploratórias.

Figura 8

Coorte A: Gráfico de Kaplan-Meier para SLPr (pelo BICR)

Número de pacientes em risco

Olaparibe 300mg bd 162 149 126 1­16 102 101 82 77 56 53 42 37 26 24 18 11 11 3 2 0

NHA escolhido pelos investigadores 83 79 47 44 22 20 13 12 7 6 3 3 3 2 2 1 1 1 1 0

O benefício do olaparibe sobre o NHA de escolha do investigador foi mantido sobre todos os subgrupos pré especificados, com reduções clinicamente significativas no risco de progressão da doença ou morte nos pacientes tratados com olaparibe (variando de 39% a 75% na Coorte A).

O olaparibe favoreceu a diferença média ajustada na variação em relação à pontuação inicial (baseada em modelo misto de análises de mensuração repetidas) da HRQoL (pontuação total da avaliação funcional da terapia para câncer de próstata [FACT-P], pontuação total da avaliação funcional da terapia para câncer em geral [FACT-

Geral], índice dos resultados do estudo), e funcionamento (bem estar físico e bem estar funcional) e sintomas do câncer de próstata (Subescala do câncer de próstata [PCS], avaliação funcional da terapia para sintomas do câncer de próstata avançado – Índice 6), comparado ao NHA de escolha do investigador durante o tratamento, demonstrando que pacientes do grupo olaparibe vivenciaram melhora na HRQoL, no funcionamento e sintomas do câncer de próstata comparados aos pacientes do grupo de tratamento com NHA de escolha do investigador na Coorte A.

A diferença na média ajustada dos níveis basais (baseada em modelo misto de análises de mensuração repetidas) para o olaparibe comparado ao NHA de escolha dos investigadores foi: HRQoL geral (avaliados usando a pontuação FACT-P Total; diferença média entre os grupos: 6,21; IC 95%: 0,12–12,30), funcionamento (usando a pontuação FACT-P de bem-estar físico [PWB]; diferença média entre os braços: 1,50; IC 95%: –0,39–3,38) e sintomas de câncer de próstata (usando a avaliação funcional da terapia para sintomas do câncer de próstata avançado – Índice 6 [FAPSI-6]; 1,95; IC 95%: 0,50 –3,40) na Coorte A.

Durante o período de tratamento, uma proporção maior de pacientes apresentou melhora clinicamente significativa (>10, >3 e >3 pontos aumentados do basal para FACT-P total, PWB e FAPSI-6, respectivamente) no braço do olaparibe do que no o braço comparador para HRQoL geral (9,9% vs 1,3%; OR: 8,32, IC 95% 1,64–151,84), funcionalidade (bem estar físico e bem estar funcional – 8,6% vs 2,6%; OR: 3,51, IC 95% 0,94–22,80) e sintomas do câncer de próstata (15,1% vs 3,9%; OR: 4,40, IC 95% 1,47–18,98) na Coorte A.

Efeito no intervalo QT

Não há efeito clinicamente relevante de olaparibe na repolarização cardíaca (conforme avaliado por um efeito no intervalo QT), após administração múltipla de 300 mg de olaparibe, duas vezes ao dia.

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3. características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O olaparibe é um potente inibidor das enzimas poli (ADP-ribose) polimerase humanas (PARP-1, PARP-2 e PARP-3) e demonstrou inibir o crescimento de linhagens celulares tumorais selecionadas in vitro e também do crescimento tumoral in vivo , seja administrado como monoterapia ou em combinação com quimioterapias estabelecidas.

As PARP são enzimas importantes para o reparo eficiente da quebra de cadeia simples do DNA e um dos aspectos importantes da reparação induzida pelas PARP requer que, após a modificação da cromatina, a PARP se auto modifique e se dissocie do DNA para facilitar o acesso de enzimas de reparo por excisão de bases. Quando olaparibe está ligado ao sítio ativo da PARP associado ao DNA, esse impede a dissociação da PARP e a prende ao DNA, bloqueando desta maneira o reparo. Nas células em replicação, isto leva à quebra da fita dupla de DNA, quando a forquilha de replicação encontra a ligação PARP-DNA. Em células normais, a via de reparo por recombinação homóloga é efetiva no reparo desta quebra da fita dupla de DNA. Em células cancerosas com deficiência de reparação por recombinação homóloga, a reparação da fita dupla de DNA é prejudicada. As células cancerosas podem se tornar deficientes na reparação por recombinação devido à inativação de genes com papel direto ou indireto na

reparação por recombinação homóloga, como por exemplo o BRCA1 ou 2. Em vez disso, vias alternativas e propensas a erros são ativadas, como a via clássica de reparo por junção de extremidades não homólogas, originando o aumento da instabilidade genômica. Após vários ciclos de replicação, a instabilidade genômica atinge níveis intoleráveis e resulta na morte das células cancerosas. Isso se dá pelo fato das células cancerosas possuírem maior acúmulo de dano no DNA quando comparado às células normais. Na ausência de mutações de deleção nos genes de reparação por recombinação homóloga, a via de reparo por recombinação homóloga pode estar comprometida por outros mecanismos, apesar da aberração causal e penetrância não terem sido completamente elucidadas. A ausência total da via de reparo por recombinação homóloga funcional é um dos principais determinantes da sensibilidade à platina no câncer de ovário e outros cânceres.

Em modelos in vivo BRCA-deficientes, o olaparibe administrado, após o tratamento com platina, resultou em atraso da progressão do tumor e um aumento da sobrevida global quando comparado ao tratamento apenas com platina, o que se correlaciona com o período do tratamento de manutenção com olaparibe.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral

A farmacocinética de olaparibe na dose de 300 mg em comprimidos é caracterizada por uma depuração plasmática aparente de aproximadamente 7 L/h, um volume de distribuição aparente de aproximadamente 158 L e uma meia-vida terminal de 15 horas. Com administração múltipla, uma razão de acúmulo de AUC de 1,8 foi observada e o PK pareceu ser dependente do tempo em pequena extensão.

Absorção

Após a administração oral de olaparibe via formulação em comprimido (2 × 150 mg), a absorção é rápida com pico de concentrações plasmáticas tipicamente obtido 1,5 horas após a administração.

A administração concomitante com alimento diminuiu a taxa (tmax com atraso em 2,5 horas e Cmax reduzida em aproximadamente 21%), mas não afetou significativamente a extensão da absorção de olaparibe (razão de AUC

do tratamento 1,08; IC 90%: 1,01, 1,16). Consequentemente, pacientes devem tomar LYNPARZA

COMPRIMIDOS independente da refeição (ver seção Posologia e Modo de Usar).

Distribuição

A ligação in vitro de olaparibe às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 82% em 10 ^g/mL, a qual é aproximadamente a Cmáx.

In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas em humanos de olaparibe foi dependente da dose; a fração ligada foi de aproximadamente 91% em 1 ^g/mL, reduzindo para 82% em 10 ^g/mL e para 70% em 40 ^g/mL. Em soluções de proteínas purificadas, a fração de olaparibe ligado à albumina foi aproximadamente 56%, independentemente das concentrações de olaparibe. Usando o mesmo ensaio, a fração ligada à glicoproteína ácida alfa-1 foi 29% em 10 ^g/mL, com uma tendência de ligação diminuída em concentrações maiores.

MetabolismoMetabolismo

In vitro , foi demonstrado que as CYP3A4/5 são as principais enzimas responsáveis pelo metabolismo de olaparibe.

Após a administração de 14C-olaparibe em pacientes do sexo feminino, o olaparibe na forma inalterada demonstrou ser responsável pela maior parte da radioatividade circulante no plasma (70%) e foi o principal componente encontrado na urina e nas fezes (15% e 6% da dose, respectivamente). O metabolismo do olaparibe ocorre extensivamente pela estrutura do anel fluorobenzilo e piperazina, sendo este o principal local de metabolismo. Grande parte do metabolismo é atribuído a reações de oxidação com uma série de componentes produzidos submetidos à subsequente glucuronidação ou conjugação com sulfato. Cerca de 20, 37 e 20 metabólitos foram detectados no plasma, urina e fezes, respectivamente, e a maioria deles representa <1% do material dosado. Uma fração do anel piperazin-3-ol aberto e dois metabólitos mono-oxigenados (aproximadamente 10% cada) foram os principais componentes circulantes, com um dos metabólitos mono-oxigenados também sendo o principal metabólito excretado (6% e 5% da radioatividade urinária e fecal, respectivamente).

Eliminação

Após uma única dose de 14C-olaparibe, aproximadamente 86% da radioatividade dosada foi recuperada dentro de um período de coleta de 7 dias, cerca de 44% pela urina e 42% pelas fezes. A maior parte do material foi excretada na forma de metabólitos.

Populações especiais

Em análises de farmacocinética baseadas na população, idade, gênero, peso corporal ou etnia (incluindo pacientes brancos e japoneses) dos pacientes não foram covariáveis significativas.

Efeito na insuficiência renal

Após uma dose oral única de 300 mg de olaparibe à pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina: 51 a 80 mL/min), estas apresentaram um aumento da AUC de 24% e da Cmax de 15%, em comparação com pacientes com função renal normal.

Não é necessário ajuste da dose de LYNPARZA COMPRIMIDOS para pacientes com insuficiência renal leve.

Após uma dose oral única de 300 mg de olaparibe à pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina: 31 a 50 mL/min), estas apresentaram um aumento da AUC de 44% e da Cmax de 26% em comparação com as pacientes com função renal normal. Recomenda-se o ajuste da dose de LYNPARZA COMPRIMIDOS em pacientes com insuficiência renal moderada (ver seção Posologia e Modo de Usar).

Olaparibe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave ou doença renal terminal (depuração de creatinina <30 mL/min).

Efeito na insuficiência hepática

Após uma dose oral única de 300 mg de olaparibe, pacientes com insuficiência hepática leve (classificação de Child-Pugh A), apresentaram um aumento da AUC de 15% e da Cmax de 13% e pacientes com insuficiência hepática moderada (classificação de Child-Pugh B) apresentaram um aumento da AUC de 8% e diminuição da Cmax de 13%, em comparação com pacientes com função hepática normal. Não é necessário ajuste da dose de

LYNPARZA COMPRIMIDOS em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (ver seção Posologia e Modo de Usar).

Olaparibe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (classificação de Child-Pugh C).

Mutagenicidade

O olaparibe não demonstrou potencial mutagênico in vitro , mas foi clastogênico em células mamíferas. Quando administrado oralmente em ratos, o olaparibe induziu micronúcleos na medula óssea. Esta clastogenicidade é consistente com a farmacologia conhecida do olaparibe e pode ser potencialmente genotóxico em humanos.

Toxicidade em doses repetidas

Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cachorros por até 6 meses de duração, doses orais de olaparibe foram bem toleradas. O principal órgão alvo da toxicidade em ambas as espécies foi a medula óssea, associada com alterações de parâmetros hematológicos periféricos. Estes achados ocorreram com exposições inferiores às observadas clinicamente e foram em maior parte reversíveis dentro de 4 semanas após a interrupção da administração. Estudos ex vivo utilizando células de medula óssea humana também confirmaram que olaparibe é citotóxico para células de medula óssea humana.

Toxicologia reprodutiva

O olaparibe não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos. Em um estudo de fertilidade em fêmeas, embora tenha sido observado estro prolongado em alguns animais, o acasalamento e a fertilidade não foram afetados. A sobrevida embriofetal foi reduzida neste estudo.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos, o olaparibe reduziu a sobrevida embriofetal, reduziu o peso do feto e levou ao desenvolvimento de anomalias fetais (incluindo alterações em vísceras, anormalidades esqueléticas e malformações graves dos olhos e vértebra/costela) em níveis de dose que não induziram toxicidade materna significante.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com olaparibe.

4. contraindicações

Hipersensibilidade ao olaparibe ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

5. advertências e precauções

Toxicidade hematológica

Foi relatada toxicidade hematológica em pacientes tratados com LYNPARZA , incluindo diagnósticos clínicos e/ou achados laboratoriais, em geral, anemia, neutropenia, trombocitopenia e linfopenia de forma leve a moderada (CTCAE grau 1 ou 2). Pacientes não devem iniciar o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS até que tenham se recuperado da toxicidade hematológica causada pela terapia antineoplásica prévia (os níveis de hemoglobina, plaqueta e neutrófilos devem ser < CTCAE grau 1). Recomenda-se exames iniciais, acompanhados de monitoramento mensal da contagem sanguínea completa durante os primeiros 12 meses de tratamento e periodicamente após este tempo, para monitorar alterações clinicamente significativas em qualquer parâmetro durante o tratamento (ver seção Reações Adversas).

Se o paciente desenvolver toxicidade hematológica grave ou necessitar de transfusão de sangue, o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS deve ser interrompido, e um exame hematológico apropriado deve ser realizado. Se os parâmetros sanguíneos continuarem clinicamente anormais por até 4 semanas após a interrupção da administração de LYNPARZA COMPRIMIDOS, é recomendada a análise da medula óssea e/ou análise citogenética do sangue.

Síndrome mielodisplási­ca/Leucemia mieloide aguda

A incidência de Síndrome mielodisplási­ca/Leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) foi <1,5% em pacientes tratados em monoterapia com LYNPARZA nos estudos clínicos, incluindo o acompanhamento da sobrevida a longo prazo, com incidência mais elevada em pacientes com câncer de ovário recidivado sensível à platina BRCAm que receberam pelo menos duas linhas anteriores de quimioterapia com platina e foram acompanhadas durante 5 anos (ver seção Reações Adversas). A maioria dos eventos teve desfecho fatal. A duração da terapia com LYNPARZA em pacientes que desenvolveram SMD/LMA variou de < 6 meses a > 4 anos. Todos os pacientes tinham fatores potenciais de contribuição para o desenvolvimento de SMD/LMA e receberam quimioterapias prévias à base de platina. Muitos receberam também outros tratamentos que danificam o DNA. A maioria dos relatos foram em pacientes com mutação germinativa do gene BRCA (gBRCAm ) e alguns dos pacientes tinham histórico de mais de uma malignidade primária ou de displasia de medula óssea. Se a SMD e/ou LMA forem confirmadas durante o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS , é recomendado que LYNPARZA COMPRIMIDOS seja descontinuado e que os pacientes sejam tratados adequadamente.

Pneumonite

Pneumonite foi relatada em < 1,0 % dos pacientes tratados em monoterapia com LYNPARZA nos estudos clínicos. Relatos de pneumonite não tinham um padrão clínico consistente e foram confundidos com inúmeros fatores de pré-disposição (câncer e/ou metástase nos pulmões, doença pulmonar subjacente, histórico de tabagismo, e/ou quimioterapia e radioterapia prévias). Ocorreram eventos com desfecho fatal quando LYNPARZA foi usado em combinação com outras terapias nos estudos clínicos. Se os pacientes apresentarem um novo sintoma respiratório como dispneia, tosse e febre, ou piora dos mesmos ou se for observado um achado anormal na radiologia peitoral, o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS deve ser interrompido e uma investigação deve ser iniciada imediatamente. Se a pneumonite for confirmada, o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS deve ser descontinuado e o paciente deve ser tratado adequadamente.

Tromboembolismo venoso (TEV)

No estudo PROfound, o tromboembolismo venoso, incluindo a embolia pulmonar, ocorreu em 7% dos pacientes com CRPCm que receberam LYNPARZA COMPRIMIDOS mais análogo ao hormônio liberador de

gonadotrofina (GnRH), comparado à 3,1% da ocorrência em pacientes que receberam NHA mais análogo ao GnRH. Os pacientes que receberam LYNPARZA COMPRIMIDOS mais análogo ao GnRH tiveram uma incidência 6% maior de embolia pulmonar comparado a 0,8% da incidência observada nos pacientes tratados com análogo ao GnRH mais NHA. É recomendado monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de tromboembolismo venoso e embolia pulmonar e trata-los de maneira clinicamente apropriada, que pode incluir o uso de anticoagulantes de longa duração, conforme clinicamente indicado.

Interação com outros medicamentos

A coadministração de LYNPARZA COMPRIMIDOS com inibidores fortes ou moderados da CYP3A não é recomendada (ver seção Interações Medicamentosas). Se for necessário coadministrar um inibidor forte ou moderado da CYP3A, a dose de LYNPARZA COMPRIMIDOS deve ser reduzida (ver seção Posologia e Modo de Usar).

A coadministração de LYNPARZA COMPRIMIDOS com indutores fortes ou moderados da CYP3A não é recomendada. No caso de uma paciente que já recebe LYNPARZA COMPRIMIDOS necessitar de tratamento com um indutor forte ou moderado da CYP3A, o médico deve estar ciente de que a eficácia de LYNPARZA COMPRIMIDOS pode ser substancialmente reduzida (ver seção Interações Medicamentosas).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: não foram conduzidos estudos para estabelecer os efeitos do olaparibe sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, durante o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS foram relatadas astenia, fadiga e tontura e os pacientes que apresentarem estes sintomas devem ter cuidado ao dirigir e operar máquinas.

Uso durante a gravidez e a lactação

Categoria de risco na gravidez: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O olaparibe não deve ser utilizado durante a gravidez devido ao seu potencial papel teratogênico e

genotóxico. As parceiras de pacientes do sexo masculino que estejam tomando LYNPARZA COMPRIMIDOS também devem evitar a gravidez. Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas.

Se uma paciente ou uma parceira de paciente do sexo masculino que esteja recebendo LYNPARZA COMPRIMIDOS engravidar, ela deve ser informada do potencial risco ao feto ou potencial risco de perda da gravidez.

Toxicidade Embriofetal

Com base no mecanismo de ação (inibição de PARP), LYNPARZA COMPRIMIDOS pode causar dano ao feto quando administrado em mulheres grávidas. Estudos não-clínicos em ratos demonstraram que olaparibe causa efeitos adversos sobre a sobrevida embriofetal e induz expressivas malformações do feto quando exposto a doses abaixo da dose humana de 300 mg duas vezes ao dia.

LYNPARZA COMPRIMIDOS não deve ser utilizado durante a gravidez. Se a paciente engravidar durante o tratamento, ela deve ser informada do potencial risco ao feto. Mulheres com potencial para engravidar devem ser orientadas para o uso de contraceptivo efetivo durante o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS e por até 6 meses após receberem a última dose do medicamento. Pacientes do sexo masculino e suas parceiras com potencial para engravidar, devem ser aconselhados a sempre utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS e por até 3 meses após receber a última dose do medicamento.

Contracepção e teste de gravidez

Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceptivo efetivo durante a terapia com LYNPARZA COMPRIMIDOS e por até 6 meses após receber a última dose do medicamento. Um teste de gravidez deve ser realizado antes do tratamento em todas as mulheres com potencial para engravidar, e testes de gravidez devem ser realizados em intervalos regulares durante o tratamento e por até 6 meses após receber a última dose do medicamento.

Não é conhecido se o olaparibe ou seus metabólitos são encontrados no líquido seminal. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativos durante o tratamento e por 3 meses após receberem a última dose de LYNPARZA COMPRIMIDOS, quando tiverem relações sexuais com mulheres grávidas ou com potencial para engravidar. Parceiras de pacientes do sexo masculino também devem utilizar métodos contraceptivos efetivos se tiverem potencial para engravidar. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante o tratamento e por 3 meses após receberem a última dose de LYNPARZA COMPRIMIDOS.

Amamentação

Não há dados sobre o uso de LYNPARZA em mulheres durante a amamentação. A excreção de olaparibe no leite não foi estudada em animais ou em mães que estivessem amamentando. O risco aos recém-nascidos em amamentação não deve ser excluído. Aconselha-se que as mães em período de amamentação, não amamentem durante o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS e por até um mês após receberem a última dose do medicamento.

6. interações medicamentosas

Estudos clínicos de olaparibe em combinação com outros medicamentos antineoplásicos, incluindo agentes que danificam o DNA, indicam uma potencialização e prolongamento da toxicidade mielossupressiva. A dose recomendada para monoterapia com LYNPARZA COMPRIMIDOS não é adequada para a associação com medicamentos antineoplásicos mielossupressores.

Efeito de outros medicamentos no olaparibe

Inibidores fortes e moderados da CYP3A

As CYP3A4/5 são as isoenzimas predominantemente responsáveis pela depuração metabólica do olaparibe. A coadministração de olaparibe com um inibidor forte da CYP3A (itraconazol) aumentou a Cmax de olaparibe em 42% e aumentou a AUC em 170%. Portanto, a utilização concomitante de itraconazol, bem como outros inibidores fortes da CYP3A, tais como, mas não limitados a telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir,

nelfinavir, boceprevir e telaprevir com LYNPARZA COMPRIMIDOS não é recomendada (ver seção Advertências e Precauções).

O modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK) mostrou que os inibidores moderados irão alterar a depuração do olaparibe e, portanto, o uso concomitante de inibidores moderados da CYP3A, tais como, mas não limitados a ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol e verapamil com LYNPARZA COMPRIMIDOS, não é recomendado (ver seção Advertências e Precauções).

Se inibidores fortes ou moderados da CYP3A tiverem de ser coadministrados, a dose de LYNPARZA COMPRIMIDOS deve ser reduzida.

Também não é recomendado o consumo de suco de toranja (grapefruit ) durante o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS , uma vez que o mesmo é um inibidor da CYP3A.

Indutores fortes e moderados da CYP3A

A coadministração de olaparibe com um indutor forte da CYP3A (rifampicina) diminuiu a Cmax de olaparibe em 71% e a AUC em 87%. Portanto, é possível que os indutores da CYP3A possam diminuir substancialmente a eficácia clínica de LYNPARZA COMPRIMIDOS e, portanto, a utilização concomitante de indutores fortes, tais como, mas não limitados a fenitoína, rifabutina, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital e Erva de São João (Hypericum perforatum ) com LYNPARZA COMPRIMIDOS não é recomendada (ver seção Advertências e Precauções).

O modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK) demonstrou que os indutores moderados da CYP3A diminuem a AUC do olaparibe em aproximadamente 60% e, portanto, não é recomendado o uso concomitante de indutores moderados da CYP3A, tais como, mas não limitados a bosentana, efavirenz, etravirina, modafinila e nafcilina com LYNPARZA COMPRIMIDOS. Se for necessário coadministrar um indutor moderado da CYP3A, o médico deve estar ciente de uma potencial diminuição da eficácia do LYNPARZA COMPRIMIDOS (ver seção Advertências e Precauções).

Efeito de olaparibe em outros medicamentos

Interações CYP

Tanto a indução como a inibição da CYP3A4 foram demonstradas in vitro , no entanto, as simulações de PBPK e os dados clínicos sugerem que o efeito conclusivo do olaparibe in vivo é a fraca inibição da CYP3A. Portanto, deve-se ter cautela quando substratos sensíveis da CYP3A ou substratos com uma estreita faixa terapêutica (por exemplo, sinvastatina, cisaprida, ciclosporina, alcaloides de ergot, fentanila, pimozida, sirolimus, tacrolimus e quetiapina), são combinados com LYNPARZA COMPRIMIDOS. É recomendado o monitoramento clínico adequado para as pacientes que recebem substratos da CYP3A com uma faixa terapêutica estreita concomitantemente com LYNPARZA COMPRIMIDOS.

A indução da CYP1A2 e 2B6 foi demonstrada in vitro sendo a CYP2B6 mais provável de ser induzida a uma extensão clinicamente relevante. Dessa forma, a coadministração com LYNPARZA COMPRIMIDOS pode reduzir a exposição a substratos destas enzimas metabólicas.

O olaparibe produziu pouca/nenhuma inibição das UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7, ou das CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in vitro , e não é esperado que seja um inibidor tempo dependente clinicamente significativo de qualquer uma dessas enzimas CYP. O olaparibe inibiu UGT1A1 in vitro , no entanto, simulações de modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK) sugerem que isso não é de importância clínica. Com base na avaliação usando atividade enzimática, o olaparibe não foi um indutor da CYP2C9 ou 2C19.

Interações com transportador de fármacos

O olaparibe também demonstrou ser um inibidor de OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K in vitro. A relevância clínica destes achados é desconhecida, entretanto, não pode ser excluída a possibilidade de LYNPARZA COMPRIMIDOS aumentar a exposição aos substratos de OATP1B1 (por exemplo, bosentana, glibenclamida, repaglinida, estatinas e valsartana), OCT1 (por exemplo metformina), OCT2 (por exemplo creatinina sérica), OAT3 (por exemplo, furosemida e metotrexato), MATE1 (por exemplo, metformina e cisplatina) e MATE2K (por exemplo metformina). Em particular, devem ser tomadas precauções se LYNPARZA COMPRIMIDOS for administrado em combinação com qualquer estatina.

O olaparibe in vitro é um substrato e inibe o transportador de efluxo P-gp (IC50 = 76 pM), no entanto, é pouco provável que seja de significância clínica. Os dados in vitro também mostram que o olaparibe não é um substrato para OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ou MRP2, é um inibidor fraco de BCRP e não é um inibidor de OATP1B3, OAT1 ou MRP2.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

LYNPARZA COMPRIMIDOS deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C a 30°C). Manter na embalagem original para proteger da umidade.

LYNPARZA COMPRIMIDOS tem validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de LYNPARZA COMPRIMIDOS 150 mg são verdes a verdes acinzentados, ovais, biconvexos, gravados com “OP150” em um lado e plano no outro lado.

Os comprimidos de LYNPARZA COMPRIMIDOS 100 mg são amarelos a amarelos escuros, ovais, biconvexos, gravados com “OP100” em um lado e plano no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

O tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS deve ser iniciado sob o acompanhamento de um médico experiente no uso de medicamentos antineoplásicos.

Detecção de mutações no gene BRCA

O status da mutação no gene BRCA deve ser determinado por um laboratório experiente, utilizando um método validado.

Tratamento de manutenção em monoterapia de câncer de ovário avançado com mutação no gene BRCA recentemente diagnosticado

As pacientes devem ter a confirmação da mutação (identificada por um teste germinativo ou tumoral) no gene de susceptibilidade ao câncer de mama (BRCA), antes do tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS ser iniciado.

Câncer de mama metastático HER2 negativo

Os pacientes devem ter a confirmação (identificada por um teste germinativo) da mutação no gene BRCA, antes de iniciar o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS.

Tratamento de manutenção de adenocarcinoma de pâncreas metastático em primeira linha

Os pacientes devem ter a confirmação da mutação no gene BRCA (identificada por um teste germinativo), antes de iniciar o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS.

Câncer de próstata metastático resistente à castração (CRPCm) e com mutação de genes envolvidos na via de recombinação homóloga (HRR) do DNA

Os pacientes devem ter a confirmação da mutação nos genes de reparo por recombinação homóloga do DNA (HRR) BRCA1/2 e/ou ATM (usando DNA do tumor obtido de amostra do tecido, DNA do tumor circulante (ctDNA) obtido de amostra plasmática ou DNA germinativo obtido do sangue ou outra amostra não tumoral) antes de iniciar o tratamento com LYNPARZA COMPRIMIDOS.

Os pacientes com CRPCm que receberam LYNPARZA COMPRIMIDOS também receberam concomitantemente um análogo ao hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) ou tinham cirurgia prévia de orquiectomia bilateral.

Modo de usar

VIA ORAL

Este medicamento deve ser engolido inteiro, não deve ser partido, aberto ou mastigado.

LYNPARZA COMPRIMIDOS pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Posologia

Adultos

LYNPARZA COMPRIMIDOS está disponível como comprimidos de 100 mg e 150 mg.

A dose recomendada de LYNPARZA COMPRIMIDOS é 300 mg (dois comprimidos de 150 mg) administrada duas vezes ao dia, equivalente a uma dose diária total de 600 mg. Os comprimidos de 100 mg estão disponíveis para redução de dose.

Duração do tratamento

Tratamento de manutenção em monoterapia de câncer de ovário com mutação no gene BRCA avançado recentemente diagnosticado:

Pacientes podem manter o tratamento por 2 anos ou até a progressão da doença. Pacientes com uma resposta completa (sem evidência radiológica da doença) aos 2 anos devem parar o tratamento. Pacientes com evidência da doença aos 2 anos, as quais, na opinião do médico responsável pelo tratamento, podem obter mais benefícios com o tratamento contínuo, podem ser tratadas além dos 2 anos.

Câncer de ovário recorrente sensível à platina:

É recomendado que o tratamento continue até a progressão da doença de base.

Tratamento de manutenção em combinação com bevacizumabe de câncer de ovário avançado recém diagnosticado:

Pacientes podem manter o tratamento por 2 anos ou até a progressão da doença. Pacientes com uma resposta completa (sem evidência radiológica da doença) aos 2 anos devem parar o tratamento. Pacientes com evidência da doença aos 2 anos e que na opinião do médico responsável pelo tratamento, podem obter mais benefícios com o tratamento contínuo de LYNPARZA COMPRIMIDOS , podem ser tratadas além dos 2 anos. Quando o LYNPARZA COMPRIMIDOS é usado em combinação com bevacizumabe, consulte a bula de bevacizumabe para informações da dose recomendada.

Câncer de mama metastático HER2 negativo:

É recomendado que o tratamento continue até a progressão da doença de base.

Tratamento de manutenção de adenocarcinoma de pâncreas metastático em primeira linha:

É recomendado que o tratamento continue até a progressão da doença de base.

Câncer de próstata metastático resistente à castração e com mutação de genes:

É recomendado que o tratamento continue até a progressão da doença de base.

LYNPARZA também está disponível em cápsulas de 50 mg. Para informação sobre a posologia específica, consulte a bula de LYNPARZA cápsulas. As cápsulas de LYNPARZA (50 mg) não podem ser substituídos pelos comprimidos de LYNPARZA (100 mg e 150 mg) em uma base de miligrama por miligrama, devido a diferenças na dosagem e biodisponibilidade de cada formulação.

Dose esquecida

Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de LYNPARZA COMPRIMIDOS , deve tomar a próxima dose normalmente, dentro do horário programado.

Ajuste de dose

Relacionado à Reações Adversas

O tratamento pode ser interrompido para tratar reações adversas e uma redução da dose pode ser considerada.

A redução de dose recomendada é de 250 mg (um comprimido de 150 mg e um comprimido de 100 mg), duas vezes ao dia (equivalente a um total diário de 500 mg).

Se uma redução adicional de dose for necessária, recomenda-se uma redução para 200 mg (dois comprimidos de 100 mg), duas vezes ao dia (equivalente a um total diário de 400 mg).

Coadministração com inibidores da CYP3A

A utilização concomitante de inibidores fortes ou moderados da CYP3A não é recomendada, e o uso de agentes alternativos deve ser considerado. Se for necessário coadministrar um inibidor forte da CYP3A, a redução de dose recomendada de LYNPARZA COMPRIMIDOS é de 100 mg (um comprimido de 100 mg), duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 200 mg). Se for necessário coadministrar um inibidor moderado da CYP3A, a redução de dose recomendada de LYNPARZA COMPRIMIDOS é de 150 mg (um comprimido de 150 mg), duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 300 mg) (ver seções Interações Medicamentosas e Advertências e Precauções).

Populações especiais

Crianças ou adolescentes: LYNPARZA COMPRIMIDOS não é indicado para uso em pacientes pediátricos, pois a segurança e a eficácia de LYNPARZA COMPRIMIDOS em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.

Idosos (> 65 anos): não é requerido ajuste da dose inicial para pacientes idosos. Os dados clínicos em pacientes com 75 anos ou mais são limitados.

Insuficiência Renal: para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 31 – 50 mL/min), a dose recomendada de LYNPARZA COMPRIMIDOS é de 200 mg (dois comprimidos de 100 mg), duas vezes ao dia (equivalente a uma dose diária total de 400 mg). LYNPARZA COMPRIMIDOS não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência renal grave ou doença renal terminal (depuração

da creatinina < 30 mL/min), pois a segurança e farmacocinética não foram estudadas nesses pacientes. LYNPARZA COMPRIMIDOS pode ser administrado em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina 51 – 80 mL/min) sem ajuste de dose (ver seção Propriedades Farmacocinéticas).

Insuficiência Hepática: LYNPARZA COMPRIMIDOS pode ser administrado em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (classificação de Child-Pugh A ou B) sem ajuste de dose (ver seção Propriedades Farmacocinéticas). LYNPARZA COMPRIMIDOS não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave (classificação de Child-Pugh C), pois a segurança e farmacocinética não foram estudadas nesses pacientes.

9. reações adversas

Resumo geral das reações adversas ao medicamento

LYNPARZA foi associado com achados laboratoriais e/ou diagnósticos clínicos de gravidade geralmente leve ou moderada (grau CTCAE 1 ou 2) e de um modo geral, a descontinuação do tratamento não foi necessária.

Lista tabulada de reações adversas ao medicamento durante os estudos clínicos

O perfil de segurança é baseado em dados agrupados de 3077 pacientes com tumores sólidos tratados em monoterapia com LYNPARZA e 535 pacientes tratadas em combinação com bevacizumabe nos estudos clínicos, na dose recomendada.

Quando LYNPARZA COMPRIMIDOS é usado em combinação com bevacizumabe, o perfil de segurança é, de modo geral, consistente com o das terapias individuais.

As seguintes reações adversas foram identificadas nos estudos clínicos completos em pacientes recebendo monoterapia com LYNPARZA , onde a exposição dos pacientes é conhecida. As Reações Adversas ao Medicamento estão organizadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos MedDRA (CSO MedDRA) e então pelo seu termo MedDRA preferencial, na Tabela 11. Dentro de cada classe de

sistema de órgãos, os termos preferencias são classificados em ordem decrescente de frequência, e então, em ordem decrescente de gravidade. As frequências da ocorrência de reações adversas são definidas como: muito comum (>1/10); comum (>1/100 e <1/10); incomum (>1/1.000 e <1/100); raro (>1/10.000 e <1/1.000); muito raro (<1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 11. Reações Adversas ao Medicamento reportadas nos estudos clínicos com Lynparza em monoterapia

Sistema de Classificação de Órgãos MedDRA (SOC MedDRA)	Termo MedDRA	Descrição CIOMS / Frequência Geral (todos os graus CTCAE)	Frequência CTCAE de grau 3 e acima
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)	Síndrome mielodisplásica/ Leucemia mieloide agudaa	Incomum	Incomum
Doenças do	Anemiaa	Muito comum	Muito comum
sangue e do	Neutropeniaa	Muito comum	Comum
sistema linfático	Leucopeniaa	Muito comum	Comum
	Trombocitopeniaa	Muito comum	Comum
	Linfopeniaa	Comum	Incomum
Doenças do sistema	Hipersensibilidadea	Incomum	Rara
imune	Angioedema*	Incomum	–
Doenças do metabolismo e da nutrição	Diminuição do apetite	Muito comum	Incomum
Doenças do sistema	Tontura	Muito comum	Incomum
nervoso	Cefaleia	Muito comum	Incomum
	Disgeusiaa	Muito comum	–

Sistema de Classificação de Órgãos MedDRA (SOC MedDRA)	Termo MedDRA	Descrição CIOMS / Frequência Geral (todos os graus CTCAE)	Frequência CTCAE de grau 3 e acima
Doenças respiratórias,	Tossea	Muito comum	Incomum
torácicas e do	Dispneiaa	Muito comum	Comum
mediastino
Doenças	Vômito	Muito comum	Comum
gastrointestinais	Diarreia	Muito comum	Comum
	Náuseas	Muito comum	Comum
	Dispepsia	Muito comum	Rara
	Estomatitea	Comum	Incomum
	Dor abdominal superior	Comum	Incomum
Afecções dos tecidos	Erupção cutâneaa	Comum	Incomum
cutâneos e	Dermatitea	Incomum	–
subcutâneos	Eritema nodoso	Rara	–
Doenças gerais	Fadiga (incluindo astenia)	Muito comum	Comum
Investigações	Creatinina sanguínea	Comum	Rara
	aumentada
		Incomum	–
	Volume celular médio
	aumentado

SDM/AML inclui termos preferenciais (TPs) de leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide. Anemia inclui TPs de anemia, anemia macrocítica, eritropenia, diminuição do hematócrito, diminuição da hemoglobina, anemia normocítica e diminuição da contagem de glóbulos vermelhos, Neutropenia inclui TPs de neutropenia febril, neutropenia, infecção neutropênica, sepse neutropênica e contagem de neutrófilos diminuída,; Leucopenia inclui TPs de leucopenia e diminuição da contagem de glóbulos brancos; Trombocitopenia inclui TPs de diminuição da contagem de plaquetas e trombocitopenia. Linfopenia inclui TPs de contagem de linfócito diminuída e linfopenia. Hipersensibilidade inclui TPs de hipersensibilidade a fármacos e hipersensibilidade. Tosse inclui TPs de tosse e tosse produtiva; Dispneia inclui TPs de dispneia e dispneia de esforço. Disgeusia inclui TPs de disgeusia e distúrbio do paladar. Estomatite inclui TPs de úlcera aftosa, ulceração bucal e estomatite. Erupção cutânea inclui TPs de eritema, erupção cutânea exfoliativa, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular e erupção cutânea pruriginosa. Dermatite inclui TPs de dermatite e dermatite alérgica.

Conforme observado no ambiente pós-comercialização.

Descrição de reações adversas selecionadas

Síndrome mielodisplási­ca/Leucemia mieloide aguda

Em estudos clínicos, em todas as indicações, SDM/AML ocorreu incomumente em pacientes em tratamento e durante o acompanhamento de segurança de 30 dias, e < 1,5% em qualquer momento após o início do olaparibe, incluindo casos ativamente solicitados durante o acompanhamento a longo prazo para a sobrevida global.

Em pacientes com câncer de ovário recidivado sensível à platina BRCAm , que receberam pelo menos duas linhas anteriores de quimioterapia com platina e receberam tratamento em estudo até à progressão da doença (estudo SOLO2, com tratamento com olaparibe por > 2 anos em 45% dos pacientes), a incidência de SDM/AML foi de 8% nos pacientes tratados com olaparibe e 4% nos pacientes tratados com placebo no acompanhamento de 5 anos. No braço do olaparibe, 9 dos 16 casos de SDM/AML ocorreram após a interrupção do olaparibe durante o acompanhamento da sobrevida. A incidência de SDM/AML foi observada no contexto da sobrevida global prolongada no braço do olaparibe e do início tardio da SDM/AML. O risco de SDM/AML permanece < 1, 5% nos 5 anos de acompanhamento no contexto da primeira linha quando o tratamento de manutenção do olaparibe é administrado após uma linha de quimioterapia com platina durante uma duração de 2 anos.

Toxicidade hematológica

Anemia e outras toxicidades hematológicas são geralmente de baixo grau (grau 1 ou 2 CTCAE), entretanto, há relatos de eventos grau 3 CTCAE e superiores. A anemia foi a reação adversa de grau > 3 CTCAE mais comumente relatada nos estudos clínicos com o primeiro aparecimento geralmente relatado nos primeiros 3 meses de tratamento. Foi demonstrada uma relação exposição-resposta entre olaparibe e diminuição de hemoglobina. Em estudos clínicos com LYNPARZA COMPRIMIDOS em monoterapia, a incidência de deslocamentos de graus > 2 CTCAE (diminuição) em relação à linha de base em hemoglobina foi 23%, neutrófilos absolutos 19%, plaquetas 6%, linfócitos 29% e leucócitos 20% (todas % aproximadas).

A incidência de elevações no volume corpuscular médio de baixo para normal na linha de base para acima do limite superior normal foi de aproximadamente 58%. Os níveis pareciam voltar ao normal após a interrupção do tratamento e não pareceram ter quaisquer consequências clínicas.

É recomendado o teste basal, seguido pelo monitoramento mensal da contagem sanguínea completa durante os primeiros 12 meses de tratamento e periodicamente após este período, para monitorar as alterações clinicamente significativas em qualquer parâmetro durante o tratamento que possam exigir interrupção ou redução da dose e/ou tratamento posterior (ver seções Advertências e Precauções e Posologia).

Outros Achados laboratoriais

Nos estudos clínicos com LYNPARZA COMPRIMIDOS em monoterapia, a incidência de deslocamentos de grau > 2 CTCAE (elevações) em relação à linha de base foi de aproximadamente 11% para a creatinina sanguínea. Os dados de um estudo duplo-cego controlado por placebo mostraram um aumento médio de até 23% em relação à linha de base, permanecendo consistente ao longo do tempo e voltando à linha de base após a descontinuação do tratamento, sem sequelas clínicas aparentes. 90% das pacientes tinham valores de creatinina com grau 0 CTCAE na linha de base e 10% com grau 1 CTCAE na linha de base.

Náusea e vômito

A náusea foi relatada geralmente muito cedo, iniciando dentro do primeiro mês do tratamento com LYNPARZA na maioria das pacientes. O vômito foi relatado cedo, com início nos primeiros dois meses do tratamento com LYNPARZA na maioria das pacientes. Ambos náuseas e vômitos foram relatados como intermitentes para a maioria das pacientes.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

10. superdose

Não há tratamento especifico para casos de superdosagem com LYNPARZA COMPRIMIDOS e os seus sintomas não foram estabelecidos. No caso de superdosagem, os médicos devem seguir as medidas gerais de suporte e tratamento dos sintomas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III) DIZERES LEGAIS

MS – 1.1618. 0268

Farm. Resp.: Mauricio Rivas Marante – CRF-SP n° 28.847

Fabricado por: AbbVie Ltd. – Barceloneta – Porto Rico Ou

Fabricado por: AstraZeneca AB – Gartunavagen – Suécia

Embalado por: AstraZeneca UK Limited – Macclesfield – Cheshire – Reino Unido Ou

Embalado por: AstraZeneca AB – Gartunavagen – Suécia

Importado por: AstraZeneca do Brasil Ltda.

Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP – CEP 06707–000

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