KUVAN BIOMARIN BRASIL FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

dicloridrato de sapropterina 100 mg

Kuvan é indicado para o tratamento da hiperfenilala­ninemia (HFA) em pacientes adultos e pediátricos a partir de um mês de idade com fenilcetonúria (PKU), que se mostraram responsivos a este tratamento.

Kuvan também é indicado para o tratamento da hiperfenilala­ninemia (HFA) em pacientes adultos e pediátricos a partir de 4 anos de idade com deficiência de tetrahidrobiop­terina (BH4), que se mostraram responsivos a este tratamento.

2. resultados de eficácia

O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para Kuvan incluiu 2 estudos, controlados com placebo em pacientes com PKU. Os resultados destes estudos demonstraram a eficácia de Kuvan na diminuição dos níveis de fenilalanina no sangue e no aumento da tolerância à fenilalanina na dieta alimentar. Em 88 indivíduos com PKU fracamente controlada, que apresentavam níveis plasmáticos elevados de fenilalanina na triagem, a administração de 10 mg/kg/dia de dicloridrato de sapropterina reduziu significativamente os níveis plasmáticos de fenilalanina em comparação com o placebo. Os níveis plasmáticos iniciais de fenilalanina para o grupo de tratamento com Kuvan e para o grupo placebo foram semelhantes, com uma média ± DP dos níveis plasmáticos iniciais de fenilalanina de 843 ± 300 pmol/L e 888 ± 323 pmol/L, respectivamente. A média ± DP da diminuição a partir da linha de base nos níveis plasmáticos de fenilalanina no final do período de estudo de 6 semanas foi de 236 ± 257 ^mol/L para o grupo de tratamento com dicloridrato de sapropterina (n = 47) comparativamente com um aumento de 2,9 ± 240 ^mol/L para o grupo placebo (n = 41) (p < 0,001). Para os pacientes com valores plasmáticos iniciais de fenilalanina > 600 ^mol/L, 41,9% (13/31) dos pacientes tratados com dicloridrato de sapropterina e 13,2% (5/38) dos pacientes tratados com placebo apresentavam valores plasmáticos de fenilalanina < 600 ^mol/L no final do período de estudo de 6 semanas (p = 0,012).

Em outro estudo de 10 semanas, controlado por placebo, 45 pacientes com PKU com os níveis sanguíneos de fenilalanina controlados por uma dieta estável restritiva em fenilalanina (fenilalanina no sangue < 480 umol/l. aquando do recrutamento) foram aleatorizados na proporção de 3:1 para o grupo em tratamento com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/kg/dia (n = 33) ou para o grupo placebo (n = 12). Após 3 semanas de tratamento com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/kg/dia, os níveis plasmáticos de fenilalanina foram significativamente reduzidos; a média ± DP da diminuição no nível sanguíneo de fenilalanina, a partir da linha de base, neste grupo foi de 149 ± 134 umol/L (p < 0,001).

Após 3 semanas, os indivíduos de ambos os grupos de tratamento com sapropterina e com placebo continuaram com as suas dietas restritivas em fenilalanina e a ingestão de fenilalanina na dieta alimentar foi aumentada ou diminuída utilizando suplementos padrão de fenilalanina com o objetivo de manter os níveis plasmáticos de fenilalanina < 360 ^mol/L. Foi observada uma diferença significativa na tolerância à fenilalanina ingerida na dieta no grupo de tratamento com sapropterina comparativamente com o grupo placebo. A média ± DP do aumento da tolerância à fenilalanina ingerida na dieta foi de 17,5 ± 13,3 mg/kg/dia para o grupo tratado com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/kg/dia, comparativamente com 3,3 ± 5,3 mg/kg/dia para o grupo placebo (p = 0,006). Para o grupo de tratamento com sapropterina, a média ± DP da tolerância total à fenilalanina ingerida na dieta foi de 38,4 ± 21,6 mg/kg/dia durante o tratamento com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/kg/dia em comparação com 15,7 ± 7,2 mg/kg/dia antes do tratamento.

A segurança, a eficácia e a farmacocinética populacional de dicloridrato de sapropterina foram estudadas em dois estudos em crianças menores de 4 anos com diagnóstico confirmado de fenilcetonúri­a (PKU).

O estudo SPARK foi um estudo multicêntrico, aberto, randomizado e controlado. Cinquenta e seis pacientes pediátricos com PKU com idade entre 2 e 47 meses foram randomizados 1:1 para receber 10 mg kg/dia de dicloridrato de sapropterina, além de uma dieta restrita em fenilalanina (n = 27) ou apenas uma dieta restrita em fenilalanina (n = 29) durante um período de estudo de 26 semanas.

Pretendeu-se que todos os pacientes mantivessem níveis de fenilalanina dentro de uma faixa de 120–360 umol/L (definido como > 120 a < 360 umol/L) através da ingestão dietética monitorada durante o período de estudo de 26 semanas. Se, após aproximadamente 4 semanas, a tolerância à fenilalanina do paciente não tivesse aumentado em > 20% em comparação com o início do estudo, a dose de dicloridrato de sapropterina era aumentada em uma única etapa para 20 mg/kg/dia.

Os resultados do estudo demonstraram que a dosagem diária com 10 ou 20 mg/kg/dia de dicloridrato de sapropterina e a dieta restrita em fenilalanina levou a melhoras estatisticamente significativas na tolerância dietética de fenilalanina em comparação com a restrição dietética de fenilalanina sozinha, mantendo os níveis sanguíneos de fenilalanina dentro da faixa alvo (> 120 a < 360 pmol/L). Apenas dois pacientes precisaram de uma dose de 20 mg/kg/dia. A tolerância média ajustada da fenilalanina na dieta do grupo que recebeu dicloridrato de sapropterina mais dieta restrita em fenilalanina foi de 80,6 mg/kg/dia, apresentando uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,001) em comparação com a tolerância média ajustada da fenilalanina na dieta no grupo que só recebeu terapia dietética de fenilalanina (50,1 mg/kg/dia).

O segundo estudo (PKU-015) foi um estudo multicêntrico, aberto, de braço único, em 93 pacientes pediátricos com PKU, com idades entre 1 mês e 6 anos, que apresentavam níveis de fenilalanina maiores ou iguais a 360 umol/L na triagem. Todos os pacientes foram tratados com 20 mg/kg de Kuvan por dia e mantidos com uma dieta restrita em fenilalanina. Na Semana 4, 65 pacientes (70%) foram identificados como respondedores. A média (± DP) de redução de fenilalanina no sangue aos 6 meses foi de –93,9 (± 209,93) |imol/L.

3. características farmacológicas

A hiperfenila­laninemia (HPA) é diagnosticada como uma elevação anormal nos níveis séricos de fenilalanina, sendo geralmente causada por mutações autossômicas recessivas nos genes que codificam a enzima fenilalanina hidroxilase (no caso da fenilcetonúria, PKU) ou as enzimas envolvidas na biossíntese ou regeneração da 6R-tetrahidrobiop­terina (6R-BH4) (no caso da deficiência de BH4). A deficiência de BH4 é um grupo de doenças causadas por mutações ou deleções dos genes que codificam uma das cinco enzimas envolvidas na biossíntese ou reciclagem de BH4. Em ambos os casos, a fenilalanina não pode ser transformada de modo eficiente no aminoácido tirosina, causando aumento dos níveis de fenilalanina no sangue.

A justificativa para administração de Kuvan em pacientes que apresentam PKU responsiva a BH4 é potencializar a atividade da fenilalanina hidroxilase defeituosa e assim aumentar ou restaurar o metabolismo oxidante de fenilalanina suficiente para reduzir ou manter os níveis séricos de fenilalanina, prevenir ou reduzir o acúmulo adicional de fenilalanina e aumentar a tolerância ao consumo dietético de fenilalanina. A justificativa para a administração de Kuvan em pacientes que apresentam deficiência de BH4 é repor os níveis deficientes de BH4, restaurando assim a atividade da fenilalanina hidroxilase.

Sapropterina é absorvida após a administração oral do comprimido dissolvido, e a concentração sérica máxima (Cmax) é atingida 3 a 4 horas após a administração em jejum. A taxa e a extensão de absorção da sapropterina são influenciadas pelo alimento. A absorção de sapropterina é maior após uma refeição hiperlipídica e hipercalórica em comparação ao jejum, resultando em concentrações séricas máximas em média 40–85% mais elevadas atingidas 4 a 5 horas após a administração.

Com base num estudo in vitro , existe potencial de o dicloridrato de sapropterina inibir a glicoproteína-p (P-gp) e a proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP) no intestino, em doses terapêuticas. A inibição da BCRP requer uma maior concentração intestinal de Kuvan, em comparação com a P-gp, uma vez que a potência inibitória no intestino para a BCRP (IC50 = 267^M) é inferior à potência inibitória para a P-gp (IC50 = 158 liVI).

Um estudo in vivo de interação medicamentosa mostrou que em indivíduos saudáveis, a administração de uma dose única de Kuvan (na dose terapêutica máxima de 20 mg/kg) não teve efeito na farmacocinética de uma dose única de digoxina (substrato da P-gp) administrada concomitantemente. Com base nos resultados in vitro e in vivo , não é provável que a coadministração de Kuvan aumente a exposição sistêmica a fármacos que sejam substratos da BCRP.

A sapropterina foi identificada como sendo fracamente mutagênica em células bacterianas e foi detectado um aumento de aberrações cromossômicas em células de pulmão e de ovário de hamster chinês. No entanto, a sapropterina não demonstrou ser genotóxica no teste

4. contraindicações

5. advertências e precauções

Casos de reações de hipersensibilidade, incluindo reações alérgicas graves, foram relatados com Kuvan no cenário pós-comercialização. Kuvan deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de hipersensibilidade à sapropterina ou a qualquer um dos excipientes. Informe os pacientes sobre sinais e sintomas de reações alérgicas graves, incluindo erupções cutâneas, rinorreia, taquicardia, angioedema, espirros, sibilos, grave dificuldade para respirar ou tontura, e para buscar atendimento médico caso apresentem esses sinais.

Pacientes em tratamento com Kuvan devem manter uma dieta restrita em fenilalanina e devem ser submetidos regularmente a uma avaliação clínica (níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue, aporte nutricional e desenvolvimento psicomotor).

A deficiência na via metabólica de fenilalanina-tirosina-dihidroxi-L-fenilalanina (DOPA) de forma sustentada ou recorrente, pode resultar numa síntese deficiente das proteínas corporais e dos neurotransmissores.

Kuvan pode causar baixos níveis séricos de fenilalanina. Em um estudo, houve um maior número de pacientes com menos de 4 anos de idade que apresentaram pelo menos um episódio de fenilalanina no sangue < 120 |imol/L em comparação a pacientes com mais de 4 anos de idade. A exposição prolongada a baixos níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue durante a infância tem sido associada a um desenvolvimento neurológico insuficiente. Durante o tratamento com Kuvan é necessária a monitorização ativa da fenilalanina ingerida na dieta e da ingestão total de proteínas para garantir o controle adequado dos níveis de fenilalanina no sangue e o equilíbrio nutricional.

Recomenda-se a supervisão de um médico ao longo da doença, uma vez que os níveis de fenilalanina no sangue podem aumentar.

Os dados relativos à utilização prolongada de Kuvan são limitados.

Recomenda-se precaução quando Kuvan for utilizado em pacientes com predisposição para convulsões. Eventos de convulsão e exacerbação de convulsão foram relatados em tais pacientes.

A sapropterina deve ser utilizada com precaução em pacientes que façam tratamento concomitante com levodopa, pois o tratamento combinado com sapropterina pode provocar um aumento da excitabilidade e irritabilidade.

Foram reportadas gastrite e esofagite como reações adversas graves. Monitore os pacientes para sinais e sintomas dessas condições.

Poderá haver rebote na interrupção do tratamento, definido por um aumento nos níveis séricos de fenilalanina acima dos níveis pré-tratamento.

Dados disponíveis sobre o risco materno e/ou embriofetal associado à doença com base no Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (Estudo de Colaboração da Fenilcetonúria Materna) em 468 gestações e 331 nascidos vivos em mulheres afetadas por PKU, demonstraram que níveis não controlados de fenilalanina acima de 600 umol/l. estão associados a uma incidência muito alta de anomalias neurológicas, cardíacas, do crescimento e dismorfismo facial.

Os níveis séricos maternos de fenilalanina deverão ser rigorosamente controlados antes e durante a gestação. Caso os níveis maternos de fenilalanina não sejam controlados rigorosamente antes e durante a gestação, isto poderá ser prejudicial para a mãe e o feto. A restrição supervisionada pelos médicos do consumo dietético de fenilalanina antes e durante toda a gestação é a primeira escolha de tratamento neste grupo de pacientes.

Categoria de risco B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

6. interações medicamentosas

BH4 é um co-fator da óxido nítrico sintetase. Recomenda-se precaução durante a utilização concomitante de Kuvan com todos os agentes que provocam vasodilatação, incluindo os administrados topicamente, que afetam o metabolismo ou a ação do óxido nítrico (NO), incluindo doadores clássicos de NO (ex.: trinitrato de glicerila (GTN), dinitrato de isossorbida (ISDN), nitroprussida de sódio (SNP) e molsidomina), inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) e minoxidil.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Após aberto, manter em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e consumir em até 1 mês. O frasco deve ser fechado após a administração de cada dose. Manter o frasco bem fechado para proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

8. posologia e modo de usar

Kuvan está disponível em comprimidos de 100 mg. A dose diária, calculada com base no peso corporal, deve ser arredondada para o valor mais próximo de 100. Por exemplo, uma dose calculada de 401 a 450 mg deve ser arredondada para 400 mg, correspondendo 4 comprimidos em cada dose. Uma dose calculada de 451 mg a 499 mg deve ser arredondada para 500 mg, correspondendo a 5 comprimidos.

A dose inicial de Kuvan em pacientes adultos e pediátricos a partir de um mês de idade com PKU é de 10 mg/kg de peso corporal, numa dose única diária. A dose deve ser ajustada, geralmente, entre 5 e 20 mg/kg/dia em pacientes a partir de 4 anos de idade ou entre 10 e 20 mg/kg/dia em pacientes com menos de 4 anos de idade, para atingir e manter os níveis adequados de fenilalanina no sangue, tal como definido pelo médico.

A resposta ao Kuvan é determinada por uma diminuição da fenilalanina plasmática após o tratamento com Kuvan. Os níveis plasmáticos de fenilalanina devem ser avaliados antes de iniciar o Kuvan e após uma semana de administração com Kuvan, na dose inicial recomendada. Se for observada uma redução insatisfatória dos níveis de fenilalanina no sangue, a dose de Kuvan pode ser aumentada, semanalmente, até um máximo de 20 mg/kg/dia, com uma monitorização semanal continuada dos níveis de fenilalanina no sangue ao longo do período de um mês. A fenilalanina na dieta alimentar deve ser mantida num nível constante durante este período.

Uma resposta satisfatória é definida como uma redução > 30% nos níveis de fenilalanina no sangue ou como a obtenção dos objetivos terapêuticos de fenilalanina no sangue, definidos pelo médico para cada paciente, individualmente. Os pacientes que não consigam atingir este nível de resposta durante o período descrito de um mês de testes, devem ser considerados como sem resposta e não devem receber tratamento com Kuvan. Assim que tenha sido estabelecida uma resposta ao Kuvan, a dose pode ser ajustada dentro do intervalo de 5 a 20 mg/kg/dia em pacientes a partir de 4 anos de idade ou entre 10 e 20 mg/kg/dia em pacientes com menos de 4 anos de idade, de acordo com a resposta à terapêutica.

Recomenda-se que os níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue sejam determinados uma ou duas semanas após cada ajuste posológico e monitorizados com frequência posteriormente. Os pacientes em tratamento com Kuvan devem manter uma dieta restrita em fenilalanina e serem regularmente submetidos a uma avaliação clínica (níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue, aporte nutricional e desenvolvimento psicomotor).

Para pacientes com PKU, o Kuvan deve ser administrado como dose única diária no mesmo horário, de preferência pela manhã.

O número adequado de comprimidos de 100 mg deve ser dissolvido num volume de água representado nas Tabelas 1–2 com base na dose diária total prescrita. Um dispositivo de medição preciso (por exemplo, copo-medida ou seringa de dosagem oral) com graduações adequadas deve ser usado para medir a quantidade correta de água para a dissolução do Kuvan.

Os dispositivos de medição necessários para a administração em crianças com peso corporal de até 20 kg (ou seja, copo-medida com graduações de 20, 40, 60, 80 mL; seringas para uso oral de 10 mL e 20 mL com graduação em divisões de 1 mL) não estão incluídos na embalagem de Kuvan. Esses dispositivos são fornecidos aos centros de referência em tratamento de fenilcetonúria para serem fornecidos aos cuidadores dos pacientes.

Se apenas uma porção dessa solução precisar ser administrada, uma seringa de dosagem oral deve ser usada para retirar o volume de solução a ser administrada. A solução pode ser transferida para outro copo para a administração do medicamento. Para bebês pequenos que não conseguem beber de um copo, a solução correspondente à dose diária prescrita pode ser administrada diretamente na boca através da seringa de dosagem oral. Uma seringa de dosagem oral de 10 mL deve ser utilizada para administração de volumes < 10 mL e uma seringa de dosagem oral de 20 mL deve ser usada para administração de volumes > 10 mL.

Tabela 1: Tabela de dosagem de 10 mg/kg por dia para crianças com peso até 20 kg

*Reflete o volume para a dose diária total.

Descarte a solução de comprimidos não utilizada dentro de 20 minutos.

Tabela 2: Tabela de dosagem de 20 mg/kg por dia para crianças com peso até 20 kg

*Reflete o volume para a dose diária total.

Descarte a solução de comprimidos não utilizada dentro de 20 minutos.

9. reações adversas

10. superdose