Bula do profissional da saúde - KOMBIGLYZE XR ASTRAZENECA DO BRASIL LTDA
1. indicações
KOMBIGLYZE XR é indicado como adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com saxagliptina e metformina é apropriado.
KOMBIGLYZE XR pode ser utilizado em combinação com uma sulfonilureia apenas quando este regime isolado, aliado à dieta e exercício físico, não resultar em controle glicêmico adequado.
KOMBIGLYZE XR pode ser utilizado em combinação com insulina apenas quando este regime isolado, aliado à dieta e exercício físico, não resultar em um controle glicêmico adequado.
KOMBIGLYZE XR pode ser utilizado em combinação com um inibidor da SGLT2 quando este regime isolado, aliado à dieta e exercício físico, não resultar em um controle glicêmico adequado.
Limitações de uso:
KOMBIGLYZE XR não deve ser utilizado para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética.
2. resultados de eficácia
Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia e segurança realizados com KOMBIGLYZE XR para caracterizar seu efeito sobre a redução da hemoglobina A1c (HbA1c). Bioequivalência de KOMBIGLYZE XR com saxagliptina e comprimidos de cloridrato de metformina de liberação prolongada coadministrados foi demonstrada, no entanto, estudos de biodisponibilidade relativa entre KOMBIGLYZE XR e comprimidos de saxagliptina e cloridrato de metformina de liberação imediata coadministrados não foram realizados. Os comprimidos de cloridrato de metformina de liberação prolongada e liberação imediata têm um nível semelhante de absorção (conforme medido pela AUC), enquanto os níveis plasmáticos máximos de comprimidos de liberação prolongada são aproximadamente 20% inferiores aos de comprimidos de liberação imediata, na mesma dose.
Melhora no controle da glicemia
A coadministração de saxagliptina e metformina de liberação imediata foi estudada em pacientes adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com metformina em monoterapia, em pacientes virgens de tratamento inadequadamente controlados apenas com dieta e exercício, comparada à coadministração de uma sulfonilureia e metformina em pacientes com a glicemia inadequadamente controlada com metformina em monoterapia, em combinação com dapagliflozina em pacientes com a glicemia inadequadamente controlada com uso de metformina em monoterapia ou com o uso de dapagliflozina e metformina, e estudada em um subgrupo de pacientes com a glicemia inadequadamente controlada com o uso da combinação de insulina e metformina. O tratamento com saxagliptina administrada pela manhã mais metformina de liberação imediata em todas as doses proporcionou melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na hemoglobina A1c (HbA1c), glicemia de jejum (GJ) e glicemia pós-prandial de 2 horas (GPP) após um teste oral de tolerância de glicose padrão (TOTG), em comparação ao controle. As reduções em HbA1c foram observadas em todos os subgrupos, incluindo sexo, idade, raça e índice de massa corporal (IMC) basal.
Nestes dois estudos clínicos, a redução do peso corporal nos grupos de tratamento dado saxagliptina em combinação com metformina de liberação imediata foi semelhante ao observado nos grupos que receberam
apenas metformina de liberação imediata. O tratamento com saxagliptina mais metformina de liberação imediata não foi associado a mudanças significativas do basal de lipídios séricos em jejum, em comparação com metformina apenas.
A coadministração de saxagliptina e metformina de liberação imediata também foi avaliada em um estudo de controle ativo comparando a terapia de adição com saxagliptina à glipizida em 858 pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada e um estudo placebo-controlado, em que um subgrupo de 314 pacientes inadequadamente controlados com insulina mais metformina receberam terapia de adição com saxagliptina ou placebo.
Em um estudo de 24 semanas, duplo-cego, randomizado, os pacientes tratados com metformina 500 mg de liberação imediata duas vezes ao dia por pelo menos 8 semanas foram randomizados para a continuação do tratamento com metformina de liberação imediata de 500 mg duas vezes por dia ou metformina de liberação prolongada ou 1000 mg uma vez por dia ou 1500 mg por dia. A mudança média em A1c do basal até a semana 24 foi de 0,1% (intervalo de confiança 95% de 0%, 0,3%) para o braço de metformina de liberação imediata, 0,3% (intervalo de confiança 95% de 0,1%, 0,4%) para o braço de metformina 1000 mg de liberação prolongada e 0,1% (intervalo de confiança 95% de 0%, 0,3%) para o braço de metformina 1500 mg de liberação prolongada. Os resultados deste estudo sugerem que pacientes recebendo tratamento com metformina de liberação imediata podem ser transferidos para metformina de liberação prolongada uma vez por dia na mesma dose diária total, até 2000 mg por dia. Depois da troca de metformina de liberação imediata para metformina de liberação prolongada, o controle glicêmico deve ser cuidadosamente monitorado e os ajustes de dose realizados de acordo.
Administração de saxagliptina pela manhã e à noite
Um estudo de monoterapia de 24 semanas foi realizado para avaliar uma série de regimes de dose para saxagliptina. Pacientes virgens de tratamento com o diabetes inadequadamente controlado (A1c > 7% a < 10%) foram submetidos a um período inicial de duas semanas simples-cego, com dieta, exercício e placebo. Um total de 365 pacientes foram randomizados para 2,5 mg a cada manhã, 5 mg a cada manhã, 2,5 mg com titulação possível para 5 mg a cada manhã, 5 mg a cada noite de saxagliptina, ou placebo. Os pacientes que não conseguiram cumprir objetivos específicos da glicemia durante o estudo foram tratados com terapia de resgate de metformina adicionada ao placebo ou saxagliptina. O número de pacientes randomizados por grupo de tratamento variou de 71 a 74.
Tratamento tanto com saxagliptina 5 mg a cada manhã quanto com 5 mg a cada noite, proporcionou melhora significativa em A1c versus placebo (reduções placebo-corrigidas média de –0,4% e –0,3%, respectivamente).
Coadministração de saxagliptina e metformina de liberação imediata em pacientes virgens de tratamento
Um total de 1.306 pacientes virgens de tratamento com diabetes mellitus tipo 2 participaram do estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e a segurança da saxagliptina co-administrada com metformina de liberação imediata em pacientes com controle glicêmico inadequado (HbAlc >8% a <12%) com apenas dieta e exercício. Os pacientes obrigatoriamente deveriam ser virgens de tratamento para serem incluídos neste estudo.
Os pacientes que preencheram os critérios de inclusão foram recrutados em um período introdutório com placebo simples-cego, de 1 semana, associado a dieta e exercício. Os pacientes foram randomizados para um dos quatro braços de tratamento: saxagliptina 5 mg + metformina de liberação imediata 500 mg, saxagliptina 10 mg + metformina de liberação imediata 500 mg, saxagliptina 10 mg + placebo, ou metformina de liberação imediata 500 mg + placebo (a dose máxima recomendada aprovada de saxagliptina é 5 mg ao dia; a dose diária de 10 mg de saxagliptina não fornece eficácia maior do que a dose diária de 5 mg). A saxagliptina foi administrada uma vez ao dia. Nos 3 grupos de tratamento utilizando metformina de liberação imediata, a dose de metformina foi titulada semanalmente em incrementos de 500 mg por dia, conforme tolerado, até um máximo de 2000 mg por dia, com base na GJ. Pacientes que não cumpriram as metas glicêmicas específicas durante o estudo foram tratados com pioglitazona de resgate como terapia adjuvante.
A coadministração de saxagliptina 5 mg e metformina de liberação imediata proporcionou melhoria significativa na HbA1c, GJ, e GPP em comparação com placebo mais metformina de liberação imediata (Tabela 1).
Tabela 1: Parâmetros glicêmicos na 24a semana em um estudo placebo-controlado de saxagliptina em combinação com metformina de liberação imediata em pacientes virgens de tratamento
| Parâmetros de eficácia | saxagliptina 5 mg + metformina N=320 | Placebo + metformina N=328 |
| Hemoglobina A1c (%) | N=306 | N=313 |
| Valor basal (média) | 9,4 | 9,4 |
| Alteração no valor basal (média ajustada) | —2,5 | –2,0 |
| Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada*) | —0,5* | – |
| Intervalo de Confiança de 95% | (—0,7, —0,4) | – |
| Porcentagem de pacientes que atingiram A1c <7% | 60%§ (185/307) | 41% (129/314) |
| Glicemia de jejum (mg/dL) | N=315 | N=320 |
| Valor basal (média) | 199 | 199 |
| Alteração no valor basal (média ajustada*) | –60 | –47 |
| Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada*) | –13§ | – |
| Intervalo de Confiança de 95% | (-19, –6) | – |
| Glicemia pós-prandial de 2 horas (mg/dL) | N=146 | N=141 |
| Valor basal (média) | 340 | 355 |
| Alteração no valor basal (média ajustada*) | –138 | –97 |
| Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada*) | –41§ | – |
| Intervalo de Confiança de 95% | (-57, –25) | – |
| * População com intenção de tratar usanc | o última observação no estudo ou última observação antes | |
do tratamento de resgate com pioglitazona para pacientes que precisaram de resgate.
* Média ajustada dos mínimos quadrados do valor basal.
* p <0,0001 comparado ao placebo + metformina
§ p <0,05 comparado ao placebo + metformina
Adição da saxagliptina ao tratamento com metformina de liberação imediata
Um total de 743 pacientes com diabetes tipo 2 participou deste estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de saxagliptina em combinação com metformina de liberação imediata em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1c >7% e <10%) apenas com metformina. Foi exigido que os pacientes estivessem utilizando uma dose estável de metformina (1500 mg a 2550 mg diariamente) durante, pelo menos, 8 semanas, para então serem adicionados ao estudo.
Pacientes que obedeceram aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período simples-cego, de duas semanas, com dieta e exercício, e início com placebo durante o qual os pacientes receberam metformina de liberação imediata na dose de pré-estudo deles, até 2500 mg diariamente, durante o período do estudo. Após o período inicial, os pacientes elegíveis foram randomizados para receber de forma aberta 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg de saxagliptina ou placebo, em adição à dose atual de metformina de liberação imediata (a dose máxima recomendada aprovada de saxagliptina é 5 mg ao dia; a dose diária de 10 mg de saxagliptina não fornece eficácia maior do que a dose diária de 5 mg). Os pacientes que não obtiveram a glicemia desejada durante o estudo foram tratados com pioglitazona como terapia de resgate, adicionada às medicações do estudo. Titulações de dose de saxagliptina e de metformina não foram permitidas neste estudo.
Em combinação com a metformina de liberação imediata, a saxagliptina 2,5 mg e 5 mg promoveu melhora significativa em HbA1c, GJ, e GPP comparadas com o grupo placebo mais metformina de liberação imediata (Tabela 2). Alterações médias do valor basal de HbA1c ao longo do tempo e no desfecho são mostrados na Figura 1. A proporção de pacientes que interromperam o tratamento por falta de controle glicêmico, ou que foram tratados com terapia de resgate para atender os critérios glicêmicos pré-especificados foi de 15% para a dose de saxagliptina 2,5 mg adicionada à metformina de liberação imediata, 13% para o grupo de saxagliptina 5 mg adicionada à metformina de liberação imediata, e 27% no grupo placebo adicionada à metformina de liberação imediata.
Tabela 2: Parâmetros glicêmicos na 24a semana em um estudo placebo-controlado de saxagliptina adicionada ao tratamento com metformina de liberação imediata
| Parâmetros de eficácia | saxagliptina 2,5 mg + metformina N=192 | saxagliptina 5 mg + metformina N= 191 | Placebo + metformina N= 179 |
| Hemoglobina A1c (%) | N=186 | N=186 | N=175 |
| Valor basal (média) | 8,1 | 8,1 | 8,1 |
| Alteração no valor basal (média ajustada) | –0,6 | –0,7 | + 0,1 |
| Diferença em relação ao placebo (média ajustada*) | –0,7* | –0,8* | – |
| Intervalo de Confiança de 95% | (-0,9, –0,5) | (-1,0, –0,6) | – |
| Porcentagem de pacientes que atingiram A1c <7% | 37%§ (69/186) | 44%* (81/186) | 17% (29/175) |
| Glicemia de jejum (mg/dL) | N=188 | N=187 | N=176 |
| Valor basal (média) | 174 | 179 | 175 |
| Alteração no valor basal (média ajustada*) | –14 | –22 | + 1 |
| Diferença em relação ao placebo (media ajustada*) | –16§ | –23* | – |
| Intervalo de Confiança de 95% | (-23, –9) | (-30, –16) | – |
| glicemia pós-prandial de 2 horas (mg/dL) | N=155 | N=155 | N=135 |
| Valor basal (média) | 294 | 296 | 295 |
| Alteração no valor basal (média ajustada*) | –62 | –58 | –18 |
| Diferença em relação ao placebo (média ajustada*) | –44§ | –40* | – |
| Intervalo de Confiança de 95% | (-60, –27) | (-56, –24) | – |
* População com intenção de tratar usando última observação no estudo ou última observação antes do tratamento de resgate com pioglitazona para pacientes que precisaram de resgate.
* Média ajustada dos mínimos quadrados do valor basal.
* p <0,0001 comparado ao placebo + metformina
§ p <0,05 comparado ao placebo + metformina
Figura 1– Alteração média do valor basal em HbAlc em um estudo placebo-controlado de saxagliptina em adição ao tratamento com metformina de liberação imediata*
saxagliptina 2.5 mg + metformina saxagliptina 5 mg + metformina Placebo + metformina
Inclui pacientes com valores basais e da 24a semana
Os valores da 24a semana incluem população com intenção de tratar usando última observação no estudo antes do tratamento de resgate com pioglitazona para pacientes que precisaram de resgate. Alteração média do valor basal é ajustada para o valor basal.
Terapia combinada de adição de saxagliptina com metformina de liberação imediata versus terapia combinada de adição de glipizida com metformina de liberação imediata
Um total de 858 pacientes com diabetes tipo 2 e controle glicêmico inadequado (A1c > 6,5% e < 10%) com metformina de liberação imediata isolada foi randomizado em terapia de adição duplo cega com saxagliptina ou glipizida em um estudo com duração de 52 semanas. Para participarem do estudo, os pacientes deveriam estar em uma dose estável de metformina de liberação imediata (no mínimo 1500 mg por dia) por pelo menos 8 semanas.
Os pacientes que atendiam os critérios de elegibilidade foram incluídos em um período introdutório com placebo, simples-cego, de duas semanas, com dieta e exercício durante o qual receberam metformina de liberação imediata (1500–3000 mg com base em sua dose pré-estudo). Seguindo o período introdutório, os pacientes elegíveis foram randomizados para 5 mg de saxagliptina ou 5 mg de glipizida em adição a dose aberta atual de metformina de libertação imediata. Os pacientes no grupo de glipizida e metformina de liberação imediata foram submetidos a titulação duplo-cega da dose de glipizida durante as primeiras 18 semanas do estudo até uma dose máxima de glipizida de 20 mg por dia. A titulação foi baseada em um objetivo de GJ < 110 mg /dL ou a dose de glipizida tolerável mais alta. Cinquenta por cento (50%) dos pacientes tratados com glipizida foram titulados para 20 mg de dose diária; 21% dos pacientes tratados com glipizida tiveram uma dose diária final de glipizida de 5 mg ou menos. A dose diária final média de glipizida foi de 15 mg.
Após 52 semanas de tratamento, a saxagliptina e glipizida resultaram em reduções médias similares no valor basal em A1c quando adicionada à terapia com metformina de liberação imediata (Tabela 3). Esta conclusão pode ser limitada a pacientes com A1c basal comparável aos do estudo (91% dos paciente tiveram A1c basal < 9%).
A partir de um peso corpóreo basal de 89 kg, houve uma redução média estatisticamente significativa de 1,1 kg em pacientes tratados com saxagliptina em comparação com um ganho médio de peso de 1,1 kg em pacientes tratados com glipizida (p <0,0001).
Tabela 3: Parâmetros glicêmicos na semana 52 em um estudo de controle ativo de saxagliptina versus glipizida em combinação com metformina de liberação imediata .
| Parâmetro de eficácia | saxagliptina 5 mg + metformina N=428 | glipizida titulada + metformina N=430 |
| Hemoglobina A1c (%) | N=423 | N=423 |
| Valor basal (médio) | 7,7 | 7,6 |
| Alteração do valor basal (média ajustada1') | –0,6 | —0,7 |
| Diferença em relação à glipizida mais metformina (média ajustada 1) | 0.1 | |
| Intervalo de Confiança 95% | (-0,02, 0,2) | |
| Glicose plasmática de jejum (mg/dL) | N=420 | N=420 |
| Valor basal (médio) | 162 | 161 |
| Alteração do valor basal (média ajustada1') | –9 | –16 |
| Diferença em relação à glipizida mais metformina (média ajustada 1) | 6 | |
| Intervalo de Confiança 95% | (2, 11)§ |
População com intenção de tratar usando última observação no estudo.
1 Média ajustada dos mínimos quadrados do valor basal.
* saxagliptina mais metformina é considerada não inferior à glipizida mais metformina porque o limite superior deste intervalo de confiança é menor do que a margem de não inferioridade preestabelecida de 0,35%.
§ Significância não testada.
Terapia combinada de adição de saxagliptina com insulina (com ou sem metformina de liberação imediata).
Um total de 455 pacientes com diabetes tipo 2 participou deste estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, controlado com placebo, para avaliar a eficácia e segurança de saxagliptina em combinação com a insulina em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C > 7,5% e < 11%) com insulina isolada (n = 141) ou insulina em combinação com uma dose estável de metformina de liberação imediata (n = 314). Os pacientes precisavam estar em uma dose estável de insulina (> 30 a < 150 unidades diárias), com variação < 20% da dose diária total por > 8 semanas antes da triagem. Os pacientes estavam sob insulina de ação intermediária ou longa (basal) ou insulina pré-misturada. Os pacientes utilizando insulina de ação curta foram excluídos a menos que a insulina de ação curta fosse administrada como parte de uma insulina pré-misturada.
Os pacientes que atenderam aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período introdutório simples-cego de quatro semanas, com dieta, exercício e placebo. durante o qual receberam insulina (e metformina de liberação imediata, se aplicável) com a sua dose pré estudo. Após este período introdutório, os pacientes elegíveis foram randomizados para saxagliptina 5 mg ou placebo. As doses das terapias antidiabéticas permaneceram estáveis, mas os pacientes foram resgatados e foi permitido o ajuste do esquema de insulina, se as metas glicêmicas específicas não fossem alcançadas ou se o investigador notasse que o paciente tivesse aumentado por si só a dose de insulina por > 20%. Os dados após resgate foram excluídos das análises de eficácia primárias.
A terapia de adição com saxagliptina 5 mg proporcionou melhora significativa em relação ao valor basal até a semana 24 na A1C e GPP em comparação à adição de placebo (Tabela 4). Reduções médias similares na A1C versus placebo foram observadas para pacientes utilizando saxagliptina 5 mg em adição à insulina isolada e saxagliptina 5 mg em adição à insulina em combinação com metformina de liberação imediata (-0,4% e –0,4%, respectivamente). A porcentagem de pacientes que interromperam o tratamento devido perda de controle glicêmico ou que foram resgatados, foi de 23% no grupo saxagliptina e 32% no grupo de placebo.
A dose média diária de insulina no valor basal foi 53 unidades em pacientes tratados com saxagliptina 5 mg e 55 unidades em pacientes tratados com placebo. A alteração média em relação ao valor basal na dose diária de insulina foi 2 unidades para o grupo saxagliptina 5 mg e 5 unidades para o grupo placebo.
Tabela 4: Parâmetros glicêmicos na semana 24 em um estudo placebo controlado de saxagliptina como terapia de adição à insulina*.
| Parâmetro de Eficácia | saxagliptina 5 mg + insulina (+/- metformina) N=304 | Placebo + insulina (+/- metformina) N=151 |
| Hemoglobina A1C (%) | N=300 | N=149 |
| Valor basal (médio) | 8.7 | 8.7 |
| Alteração do valor basal (média ajustada1') | –0.7 | –0.3 |
| Diferença do placebo (média ajustada 1) | —0.41 | |
| Intervalo de Confiança 95% | (-0,6, –0,2) | |
| Porcentagem de pacientes que atingiram A1C <7% | 17% (52/300) | 7% (10/149) |
| Glicemia de jejum (mg/dL) | N=300 | N=149 |
| Valor basal (médio) | 173 | 173 |
| Alteração do valor basal (média ajustada1) | – 10 | – 6 |
| Diferença do placebo (média ajustada 1) | – 4 | |
| Intervalo de Confiança 95% | (—13,5) | |
| Glicemia pós-prandial após 2 horas (mg/dL) | N=262 | N=129 |
| Valor basal (médio) | 251 | 255 |
| Alteração do valor basal (média ajustada1) | —27 | –4 |
| Diferença do placebo (média ajustada 1) | —23 § | |
| Intervalo de Confiança 95% | (—37, –9) |
* População com intenção de tratar usando a última observação sobre o estudo ou última observação antes da terapia de resgate com insulina para pacientes precisando de resgate.
t Média ajustada dos mínimos quadrados para o valor basal e uso de metformina no valor basal.
J Valor de p <0,0001 comparado ao placebo mais insulina.
§ Valor de p < 0,05 comparado ao placebo mais insulina.
Terapia combinada de adição de saxagliptina com metformina mais sulfonilureia
Um total de 257 pacientes com diabetes tipo 2 participou deste estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, para avaliar a eficácia e a segurança de saxagliptina em combinação com metformina mais uma sulfonilureia em pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c > 7% e < 10%). Os pacientes estavam em uma dose estável combinada de metformina de liberação prolongada ou de liberação imediata (na dose máxima tolerada, com a dose mínima para a inclusão no estudo sendo 1500 mg) e sulfonilureia (na dose máxima tolerada, com a dose mínima para a inclusão no estudo sendo > 50% da dose máxima recomendada) durante pelo menos oito semanas antes do recrutamento.
Os pacientes que atenderam aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período de recrutamento de 2 semanas para permitir a avaliação dos critérios de inclusão/exclusão. Após o período de recrutamento de 2 semanas, os pacientes elegíveis foram randomizados para saxagliptina duplo-cego (5 mg uma vez ao dia) ou placebo duplo-cego durante 24 semanas. Durante o período de 24 semanas em tratamento duplo cego, os pacientes estavam recebendo metformina e sulfonilureia com a mesma dose constante verificada durante o recrutamento. A dose de sulfonilureia poderia ser diminuída uma vez no caso de um evento hipoglicêmico grave ou eventos hipoglicêmicos recorrentes não graves. Na ausência de hipoglicemia, foi proibida a titulação (aumento ou diminuição) da medicação em estudo durante o período de tratamento.
A saxagliptina, em combinação com metformina mais uma sulfonilureia, proporcionou melhora significativas na A1c e GPP comparado ao placebo em combinação com metformina mais uma sulfonilureia (Tabela 5).
Tabela 5: Parâmetros glicêmicos na semana 24 em um estudo controlado com placebo de saxagliptina como terapia combinada de adição com metformina mais sulfonilureia*.
| Parâmetro de Eficácia | saxagliptina 5 mg + metformina mais sulfonilureia N=129 | Placebo + metformina mais sulfonilureia N=128 |
| Hemoglobina A1c (%) | N=127 | N=127 |
| Valor basal (média) | 8,4 | 8,2 |
| Variação a partir do valor basal (média ajustada*) | —0,7 | –0,1 |
| Diferença em relação ao placebo (média ajustada*) | —0,7* | |
| Intervalo de Confiança de 95% | (—0,9, —0,5) | |
| Porcentagem de pacientes que atingiram A1c < 7% | 31%§ (39/127) | 9% (12/127) |
| Glicemia de jejum (mg/dL) | N=121 | N=123 |
| Valor basal (média) | 162 | 155 |
| Variação a partir do valor basal (média ajustada*) | –5 | 3 |
| Diferença em relação ao placebo (média ajustada*) | –81 | |
| Intervalo de Confiança de 95% | (-17, 1) | |
| Glicemia pós-prandial de 2 horas (mg/dL) | N=115 | N=113 |
| Valor basal (média) | 268 | 262 |
| Variação a partir do valor basal (média ajustada*) | –12 | 5 |
| Diferença em relação ao placebo (média ajustada*) | –17# | |
| Intervalo de Confiança de 95% | (-32, –2) |
* População com intenção de tratar usando última observação antes da interrupção do tratamento.
* Média ajustada dos mínimos quadrados do valor basal.
* p <0,0001 comparado ao placebo + metfomina mais sulfonilureia.
§ Significância não testada.
1 Não estatisticamente significante.
# Valor de p < 0,05 comparado ao placebo + metfomina mais sulfonilureia.
Início concomitante de saxagliptina e dapaglifozina em pacientes inadequadamente controlados com metformina
Um total de 534 pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e glicemia inadequadamente controlada com uso de metformina em monoterapia (HbA1c > 8% e < 12%) participaram deste estudo de superioridade de 24 semanas, randomizado, duplo cego, controlado por comparador ativo, para comparar a combinação de saxagliptina e dapagliflozina concomitantemente adicionadas ao tratamento com metformina, comparado à adição separada de saxagliptina ou dapagliflozina (inibidor da SGLT2) ao tratamento com metformina. Os pacientes foram randomizados em um dos três grupos de tratamentos duplo-cegos para receber ou saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg adicionados ao tratamento com metformina de liberação prolongada, ou saxagliptina 5 mg e placebo adicionados ao tratamento com metformina de liberação prolongada, ou dapagliflozina 10 mg e placebo adicionados ao tratamento com metformina de liberação prolongada.
O grupo que recebeu saxagliptina e dapagliflozina combinadas atingiu uma maior redução significativa na HbA1c na semana 24, quando comparado aos grupos que receberam saxagliptina ou dapagliflozina. Quarenta e um porcento (41%) dos pacientes que receberam a combinação de saxagliptina e dapagliflozina atingiram níveis de HbA1c menores que 7%, comparado a 18% nos pacientes do grupo que recebeu saxagliptina, e 22% nos pacientes do grupo que recebeu dapagliflozina.
Tabela 6: HbAlc na Semana 24 (LRM*) em Estudo ativo-controlado comparando a combinação de
Saxagliptina e Dapagliflozina concomitantemente adicionada ao tratamento com metformina versus a adição de Saxagliptina ou Dapagliflozina concomitantemente ao tratamento com metformina
| Parâmetro de Eficácia | Saxagliptina 5 mg + Dapagliflozina 10 mg + Metformin de liberação prolongada N=17 | Saxagliptina 5 mg + Metformina de liberação prolongada N=17 | Dapagliflozina 10 mg + Metformina de liberação prolongada N=17 |
| HbA1c (%) na Semana 24 (LRM | |||
| Valor basal (média) | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| Parâmetro de Eficácia | Saxagliptina 5 mg + Dapagliflozina 10 mg + Metformin de liberação prolongada N=17 | Saxagliptina 5 mg + Metformina de liberação prolongada N=17 | Dapagliflozina 10 mg + Metformina de liberação prolongada N=17 |
| HbA1c (%) na Semana 24 (LRM | |||
| Variação a partir do valor basal (média ajustada1) (95% CI) para variação média ajustada a partir do valor basal | –1,47 (-1,62, –1,31) | –0.88 (-1,03, –0,72) | –1,20 (-1,35, –1,04) |
| Diferença de saxagliptina + metformina (média ajustada1) (95% CI) | –0,5 (-0,81, –0,37) | - | - |
| Diferença de dapagliflozina + metformina (média ajustada1) (95% CI) | –0,271 (-0,48, –0,05) | - | - |
* LRM = Medidas Longitudinais Repetidas (usando valores anteriores ao resgate).
Pacientes randomizados e tratados com linha de base e pelo menos uma medida de eficácia após valor basal.
Média ajustada dos mínimos quadrados do valor basal.
valor-p < 0,0001.
^ valor-p = 0,0166.
A variação média ajustada de peso corporal na Semana 24 no grupo que recebeu saxagliptina e dapagliflozina mais metformina foi de –2,05 kg (95% CI [-2,52; –1,58]), enquanto no grupo que recebeu dapagliflozina mais metformina foi de –2,39 kg (95% CI [-2,87; –1,91]). A variação média ajustada do peso corporal no grupo que recebeu saxagliptina mais metformina não foi alterada (0,00 kg) (95% CI [-0,48; 0,49]).
Terapia de adição com saxagliptina em pacientes inadequadamente controlados com uso de dapagliflozina mais metformina
Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo cego, placebo-controlado, conduzido em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e glicemia inadequadamente controlada (HbA1c > 7% e < 10,5%) com uso de metformina e dapagliflozina em monoterapia, comparou a adição sequencial de saxagliptina 5 mg à terapia de dapagliflozina 10 mg e metformina versus a adição de placebo à terapia de dapagliflozina 10 mg e metformina. 153 pacientes
foram aleatoriamente inseridos no grupo que adicionou saxagliptina ao tratamento de dapagliflozina e metformina, e 162 pacientes foram aleatoriamente inseridos no grupo que adicionou placebo ao tratamento de dapagliflozina mais metformina.
O grupo com adição sequencial de saxagliptina ao tratamento de dapagliflozina e metformina atingiu maior redução estatisticamente significativa (valor-p < 0,0001) da HbA1c na Semana 24, quando comparada ao grupo da adição sequencial de placebo ao tratamento de dapagliflozina e metformina (vide tabela 7).
Tabela 7: HbAlc na Semana 24 (LRM*) em Estudo Placebo-Controlado de adição de Saxagliptina
ao tratamento combinado de Dapagliflozina e Metformina
| Parâmetro de eficácia | Adição de Saxagliptina 5mg à Dapa 10mg + Met (N=153)a | Adição de Placebo à Dapa 10mg + Met (N=162)a |
| HbA1c (%) na Semana 24* | ||
| Valor basal (média) | 7,95 | 7,85 |
| Variação a partir do valor basal (média ajustadab) (95% CI) | –0,51 (-0,63, –0,39) | –0,16 (-0,28, –0,04) |
| Comparação ente saxa adicionada a dapa+met versus placebo+dapa+met (média ajustadab) (95% CI) | –0,35 (-0,52, –0,18) valor de p <0,0001 | |
* LRM = Medidas Longitudinais Repetidas (usando valores anteriores ao resgate).
a Pacientes randomizados e tratados com linha de base e pelo menos uma medida de eficácia após valor basal.
b Média ajustada dos mínimos quadrados do valor basal.
saxa= saxagliptina; dapa=dapagliflozina; met=metformina
A proporção de pacientes que atingiram a HbA1c < 7,0% na Semana 24 foi superior em 35,3% no grupo tratado com saxagliptina + dapagliflozina + metformina (95% CI [28,2; 42,4]) quando comparado à 23,1% do grupo tratado com placebo + dapagliflozina + metformina (95% CI [16,9; 29,3]).
Extensão do Estudo Controlado de Longo Prazo
Os pacientes que completaram o período inicial do estudo até a Semana 24 foram elegíveis à participar de uma Extensão do Estudo Controlado de Longo Prazo de 28 Semanas. Os pacientes receberam o mesmo tratamento do Estudo de Longo Prazo. Reduções do valor basal da HbA1c no grupo que recebeu tratamento de saxagliptina + dapagliflozina + metformina comparado ao grupo que recebeu tratamento de placebo +
dapagliflozina + metformina foram mantidos até a Semana 52. Na Semana 52, a diferença da variação média ajustada do valor basal na HbA1c entre os 2 grupos tratados foi –0,42% (95% CI [-0,64; –0,20]).
A proporção de pacientes atingindo a HbA1c < 7,0% na Semana 52 foi de 29,3% (95% CI [22,5; 36,1]) no grupo tratado com saxagliptina + dapagliflozina + metformina, comparados a 13,1% (95% CI [8,1; 18,2]) no grupo tratado com placebo + dapagliflozina + metformina.
Segurança cardiovascular
No estudo para avaliação da saxagliptina em desfechos cardiovasculares, do inglês: Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 , o efeito da saxagliptina na ocorrência de eventos de doença cardiovascular (DCV) grave foi avaliado em 16492 pacientes adultos com diabetes tipo 2 que tinham DCV estabelecida ou múltiplos fatores de risco para doença vascular, incluindo pacientes com insuficiência renal moderada ou grave. Os pacientes com > 40 anos de idade, diagnosticados com diabetes tipo 2, com A1c > 6,5% e ainda com DCV estabelecida ou múltiplos fatores de risco cardiovasculares foram selecionados.
Os pacientes foram randomizados para placebo (n=8212) ou saxagliptina (5mg ou 2,5mg para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave) uma vez ao dia (n=8280). A randomização para o grupo saxagliptina e placebo foi estratificada por risco CV com 3533 pacientes (21,4%) com fatores de risco CV somente e 12959 pacientes (78,6%) com DCV estabelecida e por insuficiência renal, incluindo 13.916 indivíduos (84,4%) com função renal normal ou insuficiência renal leve, 2240 indivíduos (13,6%) com insuficiência renal moderada e 336 indivíduos (2,0%) com insuficiência renal grave. Os pacientes com DCV estabelecida foram definidos pelo histórico de doença cardíaca isquêmica, doença vascular periférica ou acidente vascular cerebral isquêmico. Os pacientes com fatores de risco CV somente tinham a idade como fator de risco CV (homens > 55 anos e mulheres > 60 anos) adicionado de pelo menos um dos fatores de risco adicional, dislipidemia, hipertensão ou tabagismo.
As características demográficas e basais dos indivíduos foram balanceadas entre os grupos saxagliptina e placebo. A população do estudo era 67% masculina e 33% feminina com idade média randomizada de 65 anos de idade. De 16492 pacientes randomizados, 8561 (52%) tinham 65 anos de idade ou mais e 2330 (14%) tinham 75 anos de idade ou mais.
Todos os indivíduos do estudo tinham DM2 em média por 12 anos (mediana = 10,3) e o nível médio da A1c de 8,0 % (mediana = 7,6%). Do total, 25% dos indivíduos tinham níveis basais de A1c < 7%. Os indivíduos foram acompanhados por um período médio de 2 anos (mediana = 2.0).
O uso concomitante de medicação foi similar para os dois grupos de tratamento. Em geral, o uso de medicamentos para diabetes foi consistente com a prática de tratamento local e o programa clínico da saxagliptina (metformina 69%, insulina 41%, sulfonilureia 40% e TZDs 6%). O uso de medicamentos para DCV também foi consistente com a prática de tratamento local (inibidor ECA ou BRAs 79%, estatinas 78%, ácido acetilsalicílico 75%, betabloqueador 62% e medicamentos antiplaquetários sem ácido acetilsalicílico 24%).
Aproximadamente 6% dos indivíduos foram tratados somente com dieta e exercício como tratamento basal. A administração de medicação concomitante foi gerenciada ao longo do estudo pelas diretrizes de controle glicêmico alvo e redução do risco cardiovascular para minimizar as diferenças entre os dois grupos de tratamento, particularmente para o controle da glicemia.
O desfecho primário de segurança e eficácia foi um desfecho composto, consistindo do tempo para primeira ocorrência de qualquer um dos eventos adversos CV graves (MACE, sigla em inglês): morte CV, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico não fatal.
O objetivo primário de segurança do estudo foi estabelecer que o limite superior do IC bi-caudal de 95% para a razão do risco estimado, comparando a incidência do desfecho composto por morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal, observado no grupo saxagliptina daquele observado no grupo placebo foi < 1,3.
O objetivo primário de eficácia foi determinar, como avaliação de superioridade, se o tratamento com a saxagliptina comparado ao placebo, quando adicionado à terapia basal atual, resultou em redução significativa no desfecho de eficácia primário MACE.
O primeiro desfecho secundário de eficácia foi um desfecho composto que consistia do tempo para primeira ocorrência de MACE adicionado de hospitalização por insuficiência cardíaca, angina pectoris instável ou revascularização coronária (MACE adicional), O próximo desfecho secundário de eficácia foi determinar se o tratamento com saxagliptina comparado ao placebo, quando adicionado à terapia basal, em indivíduos com DM2 deveria resultar em redução da mortalidade por todas as causas.
A segurança cardiovascular da saxagliptina foi avaliada no estudo SAVOR, o qual estabeleceu que a saxagliptina não aumentou o risco cardiovascular (morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal) em pacientes com DM2 comparada ao placebo quando adicionados à terapia basal atual (HR 1.00; 95% IC: 0,89, 1,12; P<0.001 para não inferioridade).
O desfecho de eficácia primário não demonstrou diferença estatisticamente significativa em eventos adversos coronários graves para a saxagliptina comparada ao placebo, quando adicionado à terapia basal atual em pacientes com DM2.
Tabela 8: Desfecho primário e secundário de eficácia por grupo de tratamento no estudo SAVOR
| Desfecho de eficácia | Saxagliptina (N=8280) | Placebo (N=8212) | Taxa de risco relativo (95% de IC) f | ||
| Indivíduos com eventos N(%) | Taxa evento por 100 pacientes-ano | Indivíduos com eventos N(%) | Taxa evento por 100 pacientes-ano | ||
| Desfecho primário composto MACE | 613 (7,4) | 3,76 | 609 (7,4) | 3,77 | 1,00 (0,89, 1,12)J,§ |
| Desfecho secundário composto MACE adicional | 1059 (12,8) | 6,72 | 1034 (12,6) | 6,60 | 1,02 (0,94, 1,11)’ |
| Todas as causas de mortalidade | 420 (5,1) | 2,50 | 378 (4,6) | 2,26 | 1,11 (0,96, 1,27)^ |
* População por intenção de tratar
t Taxa de risco relativo ajustada para categoria de função renal basal e categoria de risco DCV basal.
J Valor de P <0,001 para não inferioridade (baseado em Taxa de risco relativo <1,3) comparado ao placebo.
§ Valor de P = 0,99 para superioridade (baseado em Taxa de risco relativo <1,0) comparado ao placebo.
^ Significância não testada
Figura 2– Percentual cumulativo de tempo para o primeiro evento cardiovascular para o desfecho primário composto*
* População avaliada por intenção de tratar
Os eventos acumulados de forma consistente ao longo do tempo e a taxa de eventos para saxaglitpna e placebo não tiveram divergência significativa ao longo do tempo.
Um componente do desfecho secundário de eficácia composto, hospitalização por insuficiência cardíaca, ocorreu numa taxa maior no grupo saxagliptina (3,5%), comparado ao grupo placebo (2,8%) com significância estatística nominal (ex.: sem ajuste para teste de múltiplos desfechos) favorecendo placebo [HR = 1.27; (95% de IC 1.07, 1.51); P = 0.007]. Os fatores clinicamente relevantes preditivos de risco relativo aumentado no tratamento com a saxagliptina não puderam ser definitivamente identificados. Os indivíduos com alto risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, independente do tratamento designado, puderam ser identificados pelos fatores de risco conhecidos para insuficiência cardíaca como histórico de insuficiência cardíaca ou comprometimento da função renal basal. Entretanto, os indivíduos tratados com saxagliptina com histórico de insuficiência cardíaca ou função renal basal comprometida não tiveram risco relativo aumentado comparado ao placebo para os desfechos de eficácia compostos primários e secundários ou todas as causas de mortalidade.
Não foi observado aumento no risco para o desfecho primário de eficácia entre saxagliptina e placebo em nenhum dos subgrupos: DCV, fatores de risco múltiplos para DCV, insuficiência renal leve, moderada ou grave, idade, gênero, raça, região, duração da diabetes tipo 2, histórico de insuficiência cardíaca, A1c basal, razão albumina/creatinina, medicação antidiabética basal ou uso de estatina, ácido acetilsalicílico, inibidores ECA, BRAs, beta-bloqueadores ou medicamentos antiplaquetários.
Apesar do gerenciamento ativo de terapias antidiabéticas concomitantes em ambos os braços do estudo, níveis médios de A1c foram mais baixos no grupo saxagliptina comparado ao grupo placebo no ano 1 (7,6% versus 7,9%, diferença de –0,35% [95% de IC: –0,38, –0,31]) e no ano 2 (7,6% versus 7,9%, diferença de –0,30% [95% de IC: –0,34, –0,26]). A proporção de indivíduos com A1c <7% no grupo saxagliptina comparado ao placebo foi de 38% versus 27% no ano 1 e 38% versus 29 % no ano 2.
A saxagliptina resultou em menor necessidade de início de novos tratamentos ou aumento da terapia antidiabética oral atual ou insulina quando comparada ao placebo. A melhora na A1c e a proporção de indivíduos que alcançaram a A1c alvo entre os indivíduos tratados com saxagliptina foi observada, apesar da baixa taxa de ajuste para aumento da medicação ou início de novo medicamento antidiabéticos ou insulina quando comparada ao placebo.
Populações especiais
Pacientes idosos
saxagliptina
Do total de 16492 pacientes randomizados no estudo SAVOR, 8561 (51,9%) pacientes tinham idade > 65 anos e 2330 (14,1%) tinham idade > 75 anos. O número de indivíduos tratados com saxagliptina no estudo SAVOR com idade > 65 anos foi de 4290 e o número de indivíduos com > 75 anos foi de 1169.
Nos seis estudos duplo-cegos controlados de segurança e eficácia clínica de KOMBIGLYZE XR, 634 (15,3%) dos 4148 pacientes randomizados tinham idade > 65 anos, e 59 (1,4%) pacientes tinham > 75 anos. Nenhuma diferença em segurança e eficácia foi observada entre indivíduos com idade maior ou igual a 65 anos, maior ou igual a 75 anos e pacientes mais jovens.
cloridrato de metformina
Estudos clínicos controlados com metformina não incluíram número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem diferentemente de pacientes mais jovens, embora outras experiências clínicas relatadas não identificassem diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e jovens.
Referências bibliográficas
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Jadzinsky M, Pfutzner A, Paz-Pacheco E, et al. for the CV181–039 Investigators Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2009;11:611–622.
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Goke, B et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial. Int J Clin Pract. 2010; 64(12):1619–1631.
Pfützner A et al. Initial combination therapy with saxagliptin and metformin provides sustained glycaemic control and is well tolerated for up to 76 weeks. Diabetes Obes Metab 2011;13(6):567–76 Scirica BM, et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. NEJM. 2013; 369 (14): 1317–1376.
Frederich R, et al. A Systematic Assessment of Cardiovascular Outcomes in the Saxagliptin Drug Development
Program for Type 2 Diabetes, Postgrad Med. 2010;122(3):16–27
Inzucchi S. E, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetes Care 2012;35(6):1364–79
CV181168 Clinical Study Report: A multicentre randomised double-blind placebo controlled phase 3 trial to evaluate the safety and efficacy of triple therapy with Saxagliptin added to Dapagliflozin in combination with metformin, in Adult Patients with Type 2 Diabetes Mellitus who have inadequate Glycemic on Metformin and Dapagliflozin.
Final long term and short term study report for CV181168: A multicentre randomised double-blind placebo controlled phase 3 trial to evaluate the safety and efficacy of triple therapy with Saxagliptin added to Dapagliflozin in combination with metformin, in Adult Patients with Type 2 Diabetes Mellitus who have inadequate Glycemic on Metformin and Dapagliflozin.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
O tratamento com saxagliptina em combinação com metformina de liberação prolongada produz uma redução na glicose plasmática de jejum média em 2 semanas, que é o primeiro tempo de medida no estudo. Em estudos com pacientes diabéticos, uma dose oral única de saxagliptina 2,5 mg ou mais produziu um decréscimo da atividade da DPP-4 plasmática 15 minutos após a dose com efeito sustentado durante as 24 horas do intervalo de dose.
Os comprimidos de KOMBIGLYZE XR (saxagliptina + cloridrato de metformina liberação prolongada) contêm dois fármacos hipoglicemiantes orais utilizados no tratamento do diabetes tipo 2: saxagliptina e cloridrato de metformina.
saxagliptina
A saxagliptina é um inibidor ativo por via oral da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4).
A saxagliptina monoidratada é descrita quimicamente como: (15 ,3 5 ,5 5 ) – 2– [(2 5 ) – 2– amino-2– (3-hidroxitriciclo [3.3.1.13,7] dec- 1– il)acetil1]- 2– azabiciclo [3.1.0] hexano- 3– carbonitrila monohidratada ou (15 ,35 ,55 ) – 2– [(2 5 ) – 2– amino- 2– (3– hidroxi- 1– adamantan- 1– il)acetil]- 2–
azabiciclo[3.1.0]hexano- 3– carbonitrila hidratada. A fórmula empírica é Ci8H25NsO2^H2O e o peso molecular é 333,43. A fórmula estrutural é:
A saxagliptina monoidratada é um pó cristalino branco a amarelo claro ou marrom claro, não higroscópico. É pouco solúvel em água à temperatura de 24°C ± 3°C, altamente solúvel em acetato de etila e solúvel em metanol, etanol, álcool isopropílico, acetonitrila, acetona e polietilenoglicol 400 (PEG 400).
cloridrato de metformina
O cloridrato de metformina (cloridrato de N,N-dimetilbiguanida) é um composto cristalino branco a esbranquiçado, com fórmula molecular de C4HiiN5^HCl e peso molecular de 165,63. O cloridrato de metformina é muito solúvel em água, ligeiramente solúvel em álcool, e é praticamente insolúvel em acetona, éter e clorofórmio. O pKa da metformina é12,4. O pH de uma solução aquosa a 1% de cloridrato de metformina é 6,68. A fórmula estrutural é:
Os componentes biologicamente inertes do comprimido podem, ocasionalmente, permanecer intactos durante o trânsito GI e serem eliminados nas fezes como uma massa macia e hidratada.
Mecanismo de ação
KOMBIGLYZE XR
KOMBIGLYZE XR combina dois agentes hipoglicemiantes com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle glicêmico em pacientes adultos com diabetes tipo 2: saxagliptina, um inibidor da DPP4, e cloridrato de metformina, um membro da classe das biguanidas.
saxagliptina
Concentrações aumentadas dos hormônios incretínicos como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e do polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP) são liberadas do intestino delgado para a corrente sanguínea em resposta a uma refeição. Esses hormônios causam a liberação de insulina das células beta pancreáticas de modo glicose-dependente, mas são inativados pelas enzimas DPP-4 dentro de minutos. Além disso, o GLP-1 também diminui a secreção de glucagon pelas células pancreáticas alfa reduzindo a produção hepática de glicose. Em pacientes com diabetes tipo 2, as concentrações de GLP-1 estão reduzidas, mas a resposta da insulina ao GLP-1 é preservada. A saxagliptina é um inibidor competitivo da DPP-4 que desacelera a inativação dos hormônios incretínicos, aumentando suas concentrações na circulação sanguínea e reduzindo as concentrações de glicose em jejum e pós-prandial de modo glicose-dependente em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.
cloridrato de metformina
A metformina é um agente hipoglicemiante que melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes tipo 2, reduzindo a glicose plasmática basal e pós-prandial. A metformina diminui a produção hepática de glicose, diminui a absorção intestinal de glicose e melhora a sensibilidade à insulina pelo aumento da captação e utilização de glicose periférica. Ao contrário de sulfonilureias, a metformina não produz hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 ou indivíduos normais (exceto em circunstâncias especiais [vide item 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES]) e não causa hiperinsulinemia. No tratamento com metformina, a secreção de insulina mantém-se inalterada, enquanto níveis de insulina em jejum e a resposta de insulina plasmática ao longo do dia podem de fato diminuir.
Propriedades Farmacodinâmicas
Melhora no controle da glicemia
saxagliptina
Nos pacientes com diabetes do tipo 2, a administração de saxagliptina levou à inibição da atividade da enzima DPP-4 durante um período de 24 horas. Após uma carga oral de glicose ou uma refeição, esta inibição da DDP-4 resultou em um aumento de 2 a 3 vezes dos níveis de GLP1 e GIP ativos circulantes, diminuiu as concentrações de glucagon e aumentou a secreção de insulina glicose-dependente das células beta pancreáticas. O aumento da insulina e a diminuição do glucagon foram associados a uma menor concentração de glicose em jejum e reduziram a excursão da glicose após uma carga oral de glicose ou uma refeição.
Eletrofisiologia cardíaca
saxagliptina
Em um ensaio randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, cruzado de quatro braços, com comparador de ativo usando moxifloxacino em 40 indivíduos saudáveis, a saxagliptina não foi associada com prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc ou frequência cardíaca em doses de até 40 mg (8 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos).
Propriedades Farmacocinéticas
KOMBIGLYZE XR
A bioequivalência e o efeito da alimentação em KOMBIGLYZE XR foram caracterizados sob dieta de baixa caloria. A dieta de baixa caloria consistiu de 324 kcal com composição de 11,1% de proteínas, 10,5% de gordura e 78,4% de carboidratos. Os resultados dos estudos de bioequivalência em voluntários saudáveis demonstraram que os comprimidos de KOMBIGLYZE XR são bioequivalentes à coadministração da combinação de doses correspondentes de saxagliptina (ONGLYZA®) e cloridrato de metformina de liberação prolongada em comprimidos individuais com alimentação.
saxagliptina
A farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito ativo, 5-hidroxi-saxagliptina, foram similares em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Os valores de concentração plasmática máxima (Cmáx) e área sob a curva (AUC) da saxagliptina e de seu metabólito ativo aumentaram proporcionalmente no intervalo de dose de 2,5 mg a 400 mg. Após uma dose oral única de 5 mg de saxagliptina em indivíduos saudáveis, os valores de AUC plasmática média para a saxagliptina e o seu metabólito ativo foram 78 ng^h/mL e 214 ng^h/mL, respectivamente. Os valores plasmáticos correspondentes de Cmáx foram 24 ng/mL e 47 ng/mL, respectivamente. A variação média (CV%) para a AUC e Cmáx para ambos, saxagliptina e seu metabólito ativo, foi inferior a 25%.
Nenhum acúmulo apreciável foi observado da saxagliptina e de seu metabólito ativo com repetidas doses únicas diárias em qualquer nível de dose. Nenhuma dependência de dose e de tempo foi observada na depuração da saxagliptina e de seu metabólito ativo durante 14 dias, administrando doses diárias de saxagliptina que variaram entre 2,5 mg e 400 mg.
cloridrato de metformina
A Cmáx da metformina de liberação prolongada é atingida em um valor mediano de 7 horas e uma faixa de 4 a 8 horas. No estado de equilíbrio, a AUC e Cmáx são menos do que dose-proporcionais para a metformina de liberação prolongada dentro do intervalo de 500 a 2000 mg. Depois de repetidas administrações de metformina de liberação prolongada, a metformina não se acumula no plasma. A metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático. O pico dos níveis plasmáticos dos comprimidos de metformina de liberação prolongada são aproximadamente 20% menores comparados com em comprimidos de metformina de liberação imediata na mesma dose, no entanto, a extensão da absorção (medida pela AUC) é similar entre os comprimidos de liberação prolongada e liberação imediata.
Absorção saxagliptina
O tempo médio para a concentração máxima (Tmáx) após a administração de uma dose oral de 5 mg uma vez ao dia foi de 2 horas para saxagliptina e 4 horas para o seu metabólito ativo. A administração com uma refeição rica em gorduras resultou em um aumento no Tmáx da saxagliptina de aproximadamente 20 minutos em relação ao jejum. Houve um aumento de 27% na AUC da saxagliptina quando administrada com uma refeição, em comparação com condições de jejum. A saxagliptina pode ser administrada com ou sem alimentos. Os alimentos não têm efeito significante na farmacocinética da saxagliptina quando administrado como comprimidos de KOMBIGLYZE XR.
cloridrato de metformina
Após uma dose única oral de metformina de liberação prolongada, a Cmáx é atingida com um valor médio de 7 horas e um intervalo de 4 a 8 horas. Embora a extensão da absorção de metformina (como determinado pela AUC) de comprimidos de liberação prolongada tenha aumentado aproximadamente 50% quando administrado com alimentos, não houve efeito dos alimentos na Cmáx e Tmáx de metformina. Ambas as refeições com altos ou baixos índices de gordura apresentaram o mesmo efeito sobre a farmacocinética da metformina de liberação prolongada. Os alimentos não têm efeito significante na farmacocinética da metformina quando administrado como comprimidos de KOMBIGLYZE XR.
Distribuição saxagliptina
A ligação às proteínas plasmáticas in vitro da saxagliptina e do seu metabólito ativo no soro humano está abaixo dos níveis mensuráveis. Por isso, não é esperado que se altere a disposição da saxagliptina com mudanças nos níveis de proteínas sanguíneas em vários estados da doença (por exemplo, insuficiência renal ou hepática).
cloridrato de metformina
Estudos de distribuição com metformina de liberação prolongada, não foram realizados, porém o volume de distribuição aparente (V/F) da metformina após doses orais únicas de metformina 850 mg de liberação imediata foi em média 654 ± 358 L. A metformina liga-se de forma não significantiva às proteínas plasmáticas, ao contrário das sulfonilureias, que estão mais de 90% ligadas às proteínas. Frações de metformina são encontradas dentro dos eritrócitos ao longo do tempo. A metformina é ligada de forma não significativaa proteínas plasmáticas e, por isso, menos predisposta a interagir com medicamentos altamente ligados a proteínas como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e probenecida, quando comparada às sulfonilureias, que são extensivamente ligadas às proteínas séricas.
Metabolismo
saxagliptina
O metabolismo da saxagliptina é mediado, principalmente, pelos citocromos P450 3A4/5
(CYP3A4/5). O metabólito ativo da saxagliptina também é inibidor da DPP-4, apresentando a metade da potência da saxagliptina. Portanto, fortes inibidores e indutores dos CYP3A4/5 alterarão a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito ativo (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
cloridrato de metformina
Estudos de dose única intravenosa em indivíduos normais demonstram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (não foram identificados metabólitos em humanos) ou excreção biliar.
Não foram realizados estudos de metabolismo com comprimidos de metformina de liberação prolongada.
Excreção saxagliptina
A saxagliptina é eliminada por ambas as vias: renal e hepática. Após uma dose única de 50 mg de 14C-saxagliptina, 24%, 36% e 75% da dose foram excretadas na urina como saxagliptina, seu metabólito ativo e radioatividade total, respectivamente. A média da depuração renal da saxagliptina (~230 mL/min) foi maior do que a velocidade média estimada de filtração glomerular (~120 mL/min), sugerindo alguma excreção renal ativa. Um total de 22% da radioatividade administrada foi recuperado nas fezes, o que representa a fração da dose da saxagliptina excretada pela bile e/ou do fármaco não absorvido no trato gastrointestinal. Após uma dose oral única de saxagliptina 5 mg a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática terminal média (U2) para saxagliptina e seu metabólito ativo foi de 2,5 e 3,1 horas, respectivamente.
cloridrato de metformina
A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior do que o clearance de creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% da metformina absorvida é eliminada por via renal nas primeiras 24 horas, com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.
Populações especiais
- Insuficiência Renal
saxaglitpina
Um estudo de dose única, de caráter aberto, foi conduzido para avaliar a farmacocinética da saxagliptina (10 mg/dose) em indivíduos portadores de vários níveis de insuficiência renal crônica comparados a indivíduos com função renal normal.
O nível de comprometimento renal não afetou os valores de Cmáx da saxagliptina ou de seu metabólito ativo. Em indivíduos com insuficiência renal com clearance de creatinina (CrCL) > 50 mL/min (correspondente a uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) > 45 mL/min/1,73 m2), os valores da AUC de saxagliptina e
seu metabólito ativo foram 1,2 e 1,7 vezes maiores, respectivamente, que os valores da AUC em indivíduos com função renal normal. Como o aumento dessa magnitude não demonstrou relevância clínica, não se recomenda o ajuste de dose nestes pacientes.
Em indivíduos com insuficiência renal com CrCL < 50 mL/min (correspondente a TFGe < 45 mL/min/1,73 m2) ou em indivíduos com insuficiência renal em estágio terminal (ESRD) em hemodiálise, os valores da AUC de saxagliptina e de seu metabólito ativo foram 2,1 e 4,5 vezes maiores, respectivamente, que os valores da AUC em pacientes com a função renal normal. Nestes pacientes, a dose recomendada é de 2,5 mg uma vez ao dia (vide item 8. POSOLOGIA e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
cloridrato de metformina
Em pacientes com insuficiência renal, as meias-vidas da metformina plasmática e sanguínea são prolongadas proporcionalmente à diminuição da função renal.
- Insuficiência hepática
Nenhum estudo de farmacocinética foi realizado em pacientes com insuficiência hepática. O uso de metformina em pacientes com insuficiência hepática foi associado a alguns casos de acidose láctica. Devido ao fato de KOMBIGLYZE XR conter metformina, KOMBIGLYZE XR não é recomendado a pacientes com insuficiencia hepática (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
- Índice de massa corporal
saxagliptina
Nenhum ajuste de dose é recomendado baseado no IMC. O IMC não foi identificado como variável significativa no clearance aparente da saxagliptina ou do seu metabólito ativo em uma análise farmacocinética populacional.
- Sexo
saxagliptina
Não há recomendação de ajuste de dose baseado no sexo do paciente. Não foi observada diferença significativa na farmacocinética da saxagliptina entre homens e mulheres. Comparado aos homens, as mulheres obtiveram valores de exposição (AUC) do metabólito ativo da saxagliptina 25% maiores, mas é improvável que essa diferença possua relevância clínica. O sexo do paciente não foi identificado como uma variante significativa no clearance da saxagliptina ou do seu metabólito ativo em uma análise farmacocinética populacional.
cloridrato de metformina
Os parâmetros farmacocinéticos não diferiram significativamente entre sujeitos normais e pacientes com diabetes do tipo 2 quando analisados de acordo com o sexo (homens=19, mulheres=16). Similarmente, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes do tipo 2, o efeito hipoglicemiante da metformina foi comparável em homens e mulheres.
- Idosos saxagliptina
Não há recomendação de ajuste de dose baseado apenas na idade. Indivíduos idosos (65 – 80 anos) obtiveram valores geométricos médios 23% e 59% maiores de Cmáx e AUC médias, respectivamente, para saxagliptina em relação a indivíduos jovens (18–40 anos). As diferenças observadas na farmacocinética do metabólito ativo da saxagliptina entre indivíduos idosos e jovens normalmente refletiu as diferenças ocorridas na farmacocinética da saxagliptina. A diferença entre a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito ativo em indivíduos jovens e idosos provavelmente é decorrente de fatores múltiplos incluindo declínio da função renal e da capacidade metabólica conforme aumenta a idade. A idade não foi identificada como uma variante significativa no clearance aparente da saxagliptina ou do seu metabólito ativo em uma análise farmacocinética populacional.
cloridrato de metformina
Dados limitados de estudos controlados de farmacocinética da metformina em indivíduos idosos saudáveis sugerem que a depuração plasmática total da metformina é diminuída, a meia-vida é prolongada e Cmáx é aumentada em comparação com indivíduos jovens saudáveis. A partir destes dados, parece que a alteração na farmacocinética da metformina com a idade é principalmente explicada por uma mudança na função renal.
- Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia de KOMBIGLYZE XR em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
- Raça e etnicidade
saxagliptina
Não há recomendação de ajuste de dose baseado na raça do paciente. Em uma análise de modelo experimental comparou-se a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito ativo em 309 indivíduos brancos e 105 indivíduos de outra raça que não a branca (consistindo em um grupo de 6 raças). Não foi observada diferença significativa na farmacocinética da saxagliptina entre as duas populações.
cloridrato de metformina
Nenhum estudo de parâmetros farmacocinéticos da metformina foi realizado de acordo com a raça. Em estudos clínicos controlados com metformina em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito hipoglicemiante foi semelhante em brancos (n = 249), negros (n = 51) e hispânicos (n = 24).
Dados de segurança pré-clínica
Carcinogênese, mutagênese e problemas de fertilidade
Não foram realizados estudos em animais com KOMBIGLYZE XR para avaliar a carcinogênese, mutagênese, ou diminuição da fertilidade. Os dados seguintes são baseados em conclusões de estudos realizados com saxagliptina e metformina individualmente.
saxagliptina
A saxagliptina não induziu tumores em camundongos (50, 250 e 600 mg/kg) ou ratos (25, 75, 150 e 300 mg/kg) nas doses mais altas avaliadas. As doses mais altas avaliadas em camundongos foram equivalentes a aproximadamente 870 (machos) e 1165 (fêmeas) vezes a exposição em humanos, na dose humana recomendada de 5 mg/dia. Em ratos, as exposições foram aproximadamente 355 (machos) e 2217 (fêmeas) vezes a dose máxima recomendada para humanos.
A saxagliptina não se demonstrou clastogênica ou mutagênica com ou sem ativação metabólica em um ensaio bacteriano de Ames in vitro , um ensaio citogenético in vitro em linfócitos humanos primários, um ensaio oral in vivo em micronúcleos de ratos, um estudo oral in vivo de reparo de DNA em ratos e um estudo oral in vivo/in vitro citogenético em linfócitos de sangue periférico de ratos. A saxagliptina não foi mutagênica ou clastogênica baseado nestes estudos combinados. O metabólito ativo não foi mutagênico em um ensaio bacterial de Ames in vitro.
Em estudos de fertilidade em ratos, os machos foram tratados com doses orais por gavagem por duas semanas antes do acasalamento, durante o acasalamento e até o término agendado (aproximadamente quatro semanas no total) e as fêmeas foram tratadas com doses orais por gavagem por duas semanas antes do acasalamento até o 7° dia da gestação. Nenhum efeito adverso na fertilidade foi observado à exposição de aproximadamente 603 (machos) e 776 (fêmeas) vezes a dose máxima recomendada para humanos. Para uma dose de toxicidade materna mais alta, foi observada reabsorção fetal aumentada (aproximadamente 2069 e 6138 vezes a dose máxima recomendada para humanos). Efeitos adicionais no ciclo relacionados à fertilidade, ovulação e implantação, foram observados em aproximadamente 6138 vezes a dose máxima recomendada para humanos.
cloridrato de metformina
Os estudos de longo prazo de carcinogenicidade foram realizados em ratos (duração de 104 semanas) e camundongos (duração de 91 semanas) em doses de até e incluindo 900 mg/kg/dia e 1500 mg/kg/dia, respectivamente. Estas doses são de aproximadamente quatro vezes a dose máxima diária recomendada para humanos de 2000 mg, com base em comparações de área de superfície corporal. Não foram encontradas evidências de carcinogenicidade com metformina em camundongos tanto do sexo masculino quanto feminino. Da mesma forma, não foi observado potencial tumorigênico com metformina em ratos machos. Houve, no entanto, um aumento da incidência de pólipos benignos do estroma uterino em ratas fêmeas tratadas com 900 mg/kg/dia.
Não houve evidência de um potencial mutagênico da metformina nos seguintes testes in vitro : teste de Ames (S. typhimurium ), teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo), ou teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Os resultados no teste in vivo do micronúcleo de camundongo também foram negativos.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses tão elevadas quanto 600 mg/kg/dia, que é aproximadamente 3 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos com base em comparações de área de superfície corporal.
Toxicologia animal
saxagliptina
A saxagliptina produziu alterações na pele nas extremidades de macacos cynomolgus (escaras e/ou ulceração de unhas, dedos, escroto e/ou nariz). As lesões cutâneas foram reversíveis com doses > 20 vezes a dose máxima recomendada para humanos, mas em alguns casos eram irreversíveis e necrosantes, com exposições a altas doses. Alterações cutâneas adversas não foram observadas em exposições semelhantes (1 a 3 vezes) à dose máxima recomendada para humanos (5 mg). Correlação clínica a lesões de pele em macacos não foram observadas em ensaios clínicos humanos de saxagliptina.
4. contraindicações
KOMBIGLYZE XR é contraindicado para pacientes com:
Insuficiência renal grave [taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 30 mL/min/1,73 m2]; Acidose metabólica; e, Hipersensibilidade ao cloridrato de metformina, à saxagliptina ou a qualquer um de seus componentes, ou histórico de alguma reação de hipersensibilidade grave, incluindo anafilaxia ou angioedema a qualquer inibidor da enzima DPP-4 (vide itens 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS).5. advertências e precauções
Geral
KOMBIGLYZE XR não deve ser administrado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1.
Acidose láctica
cloridrato de metformina
A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara, porém grave e potencialmente fatal na ausência de tratamento imediato, a qual pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina.
Os casos relatados de acidose láctica em pacientes em uso de metformina ocorreram principalmente naqueles com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose láctica pode e deve ser reduzida através da avaliação de outros fatores de risco associados, como diabetes não controlado, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática, desidratação, quaisquer condições agudas associadas com hipóxia ou que impactem a função renal (vide item 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES).
Medicamentos que podem prejudicar agudamente a função renal, como anti-hipertensivos, diuréticos e anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), devem ser iniciados com cuidado em pacientes tratados com metformina (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Os pacientes e/ou responsáveis devem ser informados sobre o risco de acidose láctica. A acidose láctica é caracterizada por sintomas como dispneia acidótica, dor abdominal, câimbras musculares, astenia e hipotermia seguida de coma. Os achados laboratoriais indicativos de acidose láctica são diminuição do pH sanguíneo, níveis de lactato plasmático acima de 5 mmol/L, e aumento do hiato aniônico (anion gap ) e da razão lactato/piruvato. Se houver suspeita de acidose metabólica, o tratamento com KOMBIGLYZE XR deve ser descontinuado, e o paciente deve ser hospitalizado imediatamente.
Função renal
cloridrato de metformina
Como a metformina é excretada pelos rins e o risco de seu acúmulo e de acidose láctica aumentam com o grau de comprometimento da função renal, deve-se avaliar a função renal antes do início do tratamento com KOMBIGLYZE XR e posteriormente de maneira periódica;
– Pelo menos anualmente;
– Pelo menos de 2 a 4 vezes por ano em pacientes com função renal em que a TFGe esteja se aproximando de 45 mL/min/1,73 m2 e em pacientes idosos;
– Não se recomenda iniciar o tratamento de KOMBIGLYZE XR em pacientes com TFGe < 45 mL/min/1,73 m2;
– Se durante o tratamento com KOMBIGLYZE XR a TFGe cair persistentemente a níveis abaixo de 45 mL/min/1,73 m2, avaliar o risco/benefício de continuar o tratamento e limitar a dose máxima a 2,5 mg/1000 mg uma vez ao dia.
KOMBIGLYZE XR é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m2) (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).
Insuficiência hepática
cloridrato de metformina
O uso de metformina em pacientes com função hepática diminuída tem sido associado com alguns casos de acidose láctica associada à metformina. Assim, KOMBIGLYZE XR deve ser evitado em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática.
Consumo excessivo de álcool
cloridrato de metformina
O álcool potencializa o efeito da metformina sobre o metabolismo de lactato. Os pacientes devem ser advertidos contra o consumo excessivo de álcool enquanto receberem KOMBIGLYZE XR.
Procedimentos cirúrgicos
cloridrato de metformina
O uso de KOMBIGLYZE XR deve ser temporariamente suspenso para qualquer procedimento cirúrgico (com exceção de procedimentos menores não associados com o consumo limitado de alimentos e líquidos) e não deve ser reiniciado até que a ingestão oral do paciente seja restabelecida e a função renal tenha sido avaliada e considerada estável.
Alteração da situação clínica de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlado
cloridrato de metformina
Um paciente com diabetes tipo 2 previamente bem controlado com KOMBIGLYZE XR que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doença clínica (especialmente vaga e mal definida) deve ser imediatamente avaliado para evidência de cetoacidose ou acidose láctica. A avaliação deve incluir eletrólitos séricos e cetonas, glicose no sangue e, se indicado, pH sanguíneo, níveis de lactato, piruvato e metformina. Se a acidose de qualquer forma ocorrer, KOMBIGLYZE XR deve ser imediatamente suspenso e outras medidas corretivas apropriadas devem ser iniciadas.
Uso com medicamentos que podem causar hipoglicemia
saxagliptina
Quando a saxagliptina foi utilizada em combinação com uma sulfonilureia ou insulina, medicamentos que podem causar hipoglicemia, a incidência de hipoglicemia confirmada foi maior que placebo utilizado em combinação com uma sulfonilureia ou insulina (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS). Portanto, uma dose mais
baixa do secretagogo de insulina ou insulina pode ser necessária para minimizar o risco de hipoglicemia, quando utilizado em combinação com KOMBIGLYZE XR (vide 6. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
cloridrato de metformina
Não ocorreu hipoglicemia em pacientes recebendo metformina isolada sob circunstâncias normais de uso, mas poderia ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, quando exercício vigoroso não é compensado por suplementação calórica ou durante o uso concomitante com outros agentes antiglicêmicos (por exemplo, sulfonilureias e insulina) ou etanol. Pacientes idosos, debilitados ou desnutridos e aqueles com insuficiência adrenal ou pituitária ou intoxicação alcoólica, são particularmente susceptíveis aos efeitos hipoglicêmicos. Pode ser difícil o reconhecimento de hipoglicemia em idosos e em pessoas que estão em tratamento com medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos.
Estudos radiológicos com contraste iodado intravascular
cloridrato de metformina
A administração de contraste intravascular com materiais iodados agudas em estudos radiológicos pode levar a diminuição aguda da função renal e tem sido associada com acidose láctica em pacientes recebendo metformina. O KOMBIGLYZE XR deve ser temporariamente interrompido antes ou no momento do procedimento, mantida a suspensão por até 48 horas após o procedimento e reiniciado somente após a função renal ter sido reavaliada e ser considerada estável.
Condições agudas associadas a hipóxia ou com impacto na função renal
cloridrato de metformina
Colapso cardiovascular (choque), insuficiência cardíaca congestiva aguda, infarto agudo do miocárdio e outras condições caracterizadas por hipoxemia foram associadas à acidose láctica e podem também causar azotemia pré-renal. Condições agudas como desidratação, infecções severas e hipoperfusão têm potencial de alterar a função renal. Nestas situações, o KOMBIGLYZE XR deve ser imediatamente interrompido.
Reações de hipersensibilidade
saxagliptina
Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina, um dos componentes do KOMBIGLYZE XR: reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia e angioedema. Como estas reações são relatadas voluntariamente de uma população do tamanho incerto, não é possível estimar confiantemente sua frequência. Se uma reação de hipersensibilidade grave para saxagliptina é suspeita, interrompa KOMBIGLYZE XR, avalie outras possíveis causas para o evento, e institua um tratamento alternativo para o diabetes (vide itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS – Experiência pós-comercialização).
Pancreatite saxagliptina
Durante a experiência pós-comercialização houve relatos espontâneos de pancreatite aguda como reação adversa. Os pacientes devem ser informados sobre o sintoma característico de pancreatite aguda: dor abdominal intensa e persistente. Se houver suspeita de pancreatite, KOMBIGLYZE XR deve ser descontinuado (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS – Experiência pós-comercialização).
No estudo para avaliação da saxagliptina em desfechos vasculares registrados em pacientes com diabetes no estudo SAVOR, a incidência de eventos de pancreatite adjudicados foi de 0,3% em ambos os grupos, pacientes tratados com saxagliptina e pacientes tratados com placebo na população com intenção de tratar (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Gravidez e Lactação
Não existem estudos adequados e bem controlados conduzidos em mulheres grávidas com KOMBIGLYZE XR ou seus componentes individuais. Como os estudos realizados em animais nem sempre são preditivos para as repostas em humanos, KOMBIGLYZE XR deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário, assim como outros antidiabéticos.
A administração concomitante de saxagliptina e metformina, em ratas e coelhas grávidas durante o período de organogênese, não foi nem embrioletal nem teratogênico em ambas as espécies, quando testado nas doses
excedendo exposição sistêmica (AUC) até 100 e 10 vezes a dose máxima recomendada para humanos (saxagliptina 5 mg e metformina 2000 mg), respectivamente, em ratos, e 249 e 1,1 vezes em coelhos. Em ratos, a toxicidade de desenvolvimento menor foi limitada a um aumento na incidência de costelas onduladas; toxicidade materna associada foi limitada a reduções de peso de 11% a 17% durante o estudo, e reduções relacionadas ao consumo de alimentos materno. Em coelhos, a administração concomitante foi mal tolerada em um subconjunto de mães (12 de 30), resultando em aumento da morbi-mortalidade ou aborto. No entanto, entre as mães sobreviventes com ninhadas avaliáveis, a toxicidade materna foi limitada às reduções marginais no peso corpóreo ao longo dos dias 21 a 29 de gestação; e toxicidade associada para o desenvolvimento destas ninhadas limitou-se a decréscimos no peso corpóreo de 7%, e uma baixa incidência de ossificação tardia do hióide fetal.
saxagliptina
A saxagliptina não se demonstrou teratogênica em nenhuma dose testada quando administrada em ratas e coelhas grávidas durante o período da organogênese. Ossificação incompleta da pélvis, uma forma de atraso no desenvolvimento, ocorreu nas ratas a uma dose de 240 mg/kg, ou aproximadamente 1503 e 66 vezes a exposição humana à saxagliptina e ao seu metabólito ativo, respectivamente, na dose máxima recomendada para humanos de 5 mg. Toxicidade materna e redução no peso fetal foram observadas em doses 7986 e 328 vezes a exposição humana à saxagliptina e seu metabólito principal, respectivamente, na dose máxima recomendada para humanos. Variações menores no esqueleto de coelhas ocorreram na dose tóxica materna de 200 mg/kg, ou aproximadamente 1432 e 992 vezes a dose máxima recomendada para humanos.
A administração de saxagliptina a ratas fêmeas desde o 6° dia de gestação até o 20° dia de amamentação resultou em decréscimo de peso em filhotes machos e fêmeas apenas em doses tóxicas maternas (exposição > 1629 e 53 vezes a dose máxima recomendada para humanos à saxagliptina e seu metabólito ativo, respectivamente). Nenhuma toxicidade funcional ou comportamental foi observada na ninhada de ratos que tiveram saxagliptina administrada a qualquer dose.
A saxagliptina atravessa a barreira placentária de ratas prenhas.
cloridrato de metformina
A metformina não foi teratogênica em ratos e coelhos em doses até 600 mg/kg/dia. Isto representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos de 2000 mg
com base em comparações de área de superfície corporal para ratos e coelhos, respectivamente. Determinações das concentrações fetais demonstraram uma barreira placentária parcial à metformina.
Lactantes
Não foram realizados estudos em animais lactantes com os componentes combinados de KOMBIGLYZE XR. Em estudos realizados com os componentes individuais, tanto saxagliptina e metformina são secretados no leite de ratos lactantes. Não se sabe se a saxagliptina é secretada no leite humano. Como muitos fármacos são secretados no leite humano recomenda-se precaução quando KOMBIGLYZE XR for administrado em mulheres que estejam amamentando.
Categoria de risco: B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia de KOMBIGLYZE XR em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Insuficiência Cardíaca
saxagliptina
No estudo clínico SAVOR, foi observado um aumento na taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes tratados com saxagliptina comparado ao placebo, embora uma relação causal não tenha sido estabelecida. É necessário ter cautela se KOMBIGLYZE XR for utilizado em pacientes com fatores de risco conhecidos para hospitalização por insuficiência cardíaca, tais como histórico de insuficiência cardíaca ou insuficiência renal moderada a grave. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos de insuficiência cardíaca e a reportar imediatamente tais sintomas. (Ver item 2.RESULTADOS DE EFICÁCIA Estudo de Segurança Cardiovascular).
Eventos Macrovasculares
Os estudos realizados até o momento não indicam aumento de risco cardiovascular com o uso de KOMBIGLYZE XR, entretanto ainda não existem dados clínicos que comprovem redução de risco ou benefício cardiovascular com o uso desta medicação.
Artralgia
Dor nas articulações, que pode ser grave, foi relatada na experiência pós-comercialização para inibidores da enzima DPP4. Os pacientes tiveram alívio dos sintomas após descontinuação da medicação e alguns tiveram recorrência dos sintomas com a reintrodução da terapia com o mesmo ou outro inibidor da enzima DPP-4. O início dos sintomas, após o início da terapia, pode ser rápido ou ocorrer após longo período de tratamento. Se o paciente apresentar dor de forte intensidade nas articulações, a continuação da terapia deve ser individualmente avaliada. (Ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS)
Penfigoide bolhoso
Casos pós-comercialização de penfigoide bolhoso que requereram hospitalização foram relatados com o uso de inibidores de DPP4, incluindo saxagliptina. Nos casos relatados, os pacientes tipicamente responderam ao tratamento imunossupressor tópico ou sistêmico somado à descontinuação do inibidor de DPP4. Se um paciente desenvolver bolhas ou erosões ao receber KOMBIGLYZE XR e houver suspeita de penfigoide bolhoso, KOMBIGLYZE XR deve ser descontinuado e deve-se considerar o encaminhamento do paciente a um dermatologista para diagnóstico e tratamento apropriado (ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas
saxagliptina
Não foi realizado nenhum estudo para verificar a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas. Entretanto, deve-se levar em conta que pode ocorrer tontura com o uso de saxagliptina. cloridrato de metformina
A monoterapia com metformina não causa hipoglicemia e, portanto, não tem efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas. No entanto, os pacientes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando a metformina é usada em combinação com outros agentes antidiabéticos (como sulfonilureias, insulina, repaglinida).
6. interações medicamentosas
Não foram executados estudos específicos de interação medicamentosa com KOMBIGLYZE XR, embora tais estudos tenham sido realizados com os componentes individuais saxagliptina e metformina.Avaliação in vitro
Em estudos in vitro , nem a saxagliptina nem seu metabólito ativo inibiram as isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, nem induziram as enzimas CYP1A2, 2B6, 2C9, ou 3A4. Sendo assim, não se espera que a saxagliptina altere o clearance metabólico de fármacos coadministrados que sejam metabolizados por essas enzimas. A saxagliptina é substrato da glicoproteína-P (Pgp), mas não é um inibidor, nem um indutor significativo da glicoproteína-P (Pgp). A ligação de proteínas in vitro de saxagliptina e do seu metabolito principal no soro humano é inferior a níveis mensuráveis. Assim, a ligação às proteínas não teria uma influência significativa na farmacocinética da saxagliptina ou outros fármacos.
Avaliação in vivo
Tabela 9: Efeito do medicamento coadministrado na exposição sistêmica de saxagliptina e 5-hidroxi-saxagliptina
| Medicamento coadministrado | Dose do medicamento coadministrado* | Dosagem da saxagliptina* | Razão Média Geométrica (razão com/sem medicamento coadministrado) Sem efeito = 1.00 | ||
| AUC | Cmax | ||||
| Sem necessidade de ajuste de dose para: | |||||
| metformina | 1000 mg | 100 mg | saxagliptina 5 -hidroxi-saxagliptina | 0,98 0,99 | 0,79 0,88 |
| glibenclamida | 5 mg | 10 mg | saxagliptina 5 -hidroxi-saxagliptina | 0,98 ND | 1,08 ND |
| pioglitazona* | 45 mg uma vez ao dia por 10 dias | 10 mg uma vez ao dia por 5 dias | saxagliptina 5 -hidroxi-saxagliptina | 1,11 ND | 1,11 ND |
| digoxina | 0.25 mg a cada 6h no primeiro dia; a cada 12h no segundo dia e uma vez ao dia por 5 dias | 10 mg uma vez ao dia por 7 dias | saxagliptina 5 -hidroxi-saxagliptina | 1,05 1,06 | 0,99 1,02 |
| sinvastatina | 40 mg uma vez ao dia por 8 dias | 10 mg uma vez ao dia por 4 dias | saxagliptina 5 -hidroxi-saxagliptina | 1,12 1,02 | 1,21 1,08 |
| diltiazem | 360 mg LA uma vez ao dia por 9 dias | 10 mg | saxagliptina 5 -hidroxi-saxagliptina | 2,09 0,66 | 1,63 0,57 |
| rifampicina§ | 600 mg uma vez ao dia por 6 dias | 5 mg | saxagliptina 5 -hidroxi-saxagliptina | 0,24 1,03 | 0,47 1,39 |
| omeprazol | 40 mg uma vez ao dia por 5 dias | 10 mg | saxagliptina 5 -hidroxi-saxagliptina | 1,13 ND | 0,98 ND |
| hidróxido de alumínio + hidróxido de magnésio + simeticona | hidróxido de alumínio: 2400 mg hidróxido de magnésio: 2400 mg simeticona: 240 mg | 10 mg | saxagliptina 5 -hidroxi-saxagliptina | 0,97 ND | 0,74 ND |
| famotidina | 40 mg | 10 mg | saxagliptina 5 -hidroxi-saxagliptina | 1,03 ND | 1,14 ND |
| Dose de KOMBIGLYZE XR limitada | a 2,5 mg/1000 mg uma vez ao dia quando administrada | ||||
Tabela 9: Efeito do medicamento coadministrado na exposição sistêmica de saxagliptina e 5-hidroxi-saxagliptina
| Medicamento coadministrado | Dose do medicamento coadministrado* | Dosagem da saxagliptina* | Razão Média Geométrica (razão com/sem medicamento coadministrado) Sem efeito = 1.00 | ||
| com potentes inibidores da CYP3A4/5: | |||||
| cetoconazol | 200 mg duas vezes ao dia por 9 dias | 100 mg | saxagliptina 5 -hidroxi-saxagliptina | 2,45 0,12 | 1,62 0,05 |
| cetoconazol | 200 mg duas vezes ao dia por 7 dias | 20 mg | saxagliptina 5 -hidroxi-saxagliptina | 3,67 ND | 2,44 ND |
* Dose única a não ser que especificado
t
AUC = AUC(INF) para medicamentos administrados como dose única e AUC = AUC(TAU) para medicamentos administrados como dose múltipla
í
Resultados excluem um sujeito
§ A inibição de atividade de dipeptidil peptidase-4 (DPP4) plasmática sobre um intervalo de dose de 24 horas não foi afetada por rifampicina
ND=não determinado; LA= ação prolongada
Tabela 10: Efeito da saxagliptina na exposição sistêmica do medicamento coadministrado
| Medicamento coadministrado | Dose do medicamento coadministrado* | Dosagem da saxagliptina* | Razão Média Geométrica (razão com/sem medicamento coadministrado) Sem efeito = 1.00 | ||
| AUC | Cmax | ||||
| Sem necessidade de ajuste de dose para: | |||||
| metformina | 1000 mg | 100 mg | metformina | 1,20 | 1,09 |
| glibenclamida | 5 mg | 10 mg | glibenclamida | 1,06 | 1,16 |
| pioglitazona* | 45 mg uma vez ao dia por 10 dias | 10 mg uma vez ao dia por 5 dias | pioglitazona hidroxi-pioglitazona | 1,08 ND | 1,14 ND |
| digoxina | 0.25 mg a cada 6h no primeiro dia; a cada 12h no segundo dia e uma vez ao dia por 5 dias | 10 mg uma vez ao dia por 7 dias | digoxina | 1,06 | 1,09 |
| sinvastatina | 40 mg uma vez ao dia por 8 dias | 10 mg uma vez ao dia por 4 dias | sinvastatina sinvastatina ácida | 1,04 1,16 | 0,88 1,00 |
| diltiazem | 360 mg LA uma vez ao dia por 9 dias | 10 mg | diltiazem | 1,10 | 1,16 |
| cetoconazol | 200 mg duas vezes ao dia por 9 dias | 100 mg | cetoconazol | 0,87 | 0,84 |
| etinilestradiol e norgestimato | etinilestradiol 0,035 mg e norgestimato 0,0250 mg por 21 dias | 5 mg uma vez ao dia por 21 dias | etinilestradiol norelgestromina norgestrel | 1,07 1,10 1,13 | 0,98 1,09 1,17 |
* Dose única a não ser que especificado
t
AUC = AUC(INF) para medicamentos administrados como dose única e AUC = AUC(TAU) para medicamentos administrados como dose múltipla
Resultados excluem um sujeito
ND=não determinado; LA= ação prolongada
Tabela 11: Efeito do medicamento coadministrado na exposição sistêmica da metformina plasmática
| Medicamento coadministrado | Dose do medicamento coadministrado | Dosagem da metformina* | Razão Média Geométrica (razão com/sem medicamento coadministrado) Sem efeito = 1.00 | ||
| AUC | Cmax | ||||
| Sem necessidade de ajuste de dose para: | |||||
| glibenclamida | 5 mg | 850 mg | metformina | 0,91 | 0,93* |
| fUrosemida | 40 mg | 850 mg | metformina | 1,09* | 1,22* |
| nifedipino | 10 mg | 850 mg | metformina | 1,16 | 1,21 |
| propranolol | 40 mg | 850 mg | metformina | 0,90 | 0,94 |
| ibuprofeno | 400 mg | 850 mg | metformina | 1,05* | 1,07* |
| Medicamentos catiônicos eliminados por secreção tubular renal podem reduzir a eliminação de metformina: uso com cuidados. [vide item 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES] | |||||
| cimetidina | 400 mg | 850 mg | metformina | 1,40 | 1,61 |
* Toda metformina e medicamentos coadministrados foram dados como dose única
t
AUC = AUC(INF)
Razão de médias aritméticas
Tabela 12: Efeito da metformina na exposição sistêmica do medicamento coadministrado
| Medicamento coadministrado | Dose do medicamento coadministrado | Dosagem da metformina* | Razão Média Geométrica (razão com/sem medicamento coadministrado) Sem efeito = 1.00 | ||
| AUC | Cmax | ||||
| Sem necessidade de ajuste de dose para: | |||||
| glibenclamida | 5 mg | 850 mg | glibenclamida | 0,78 | 0,63* |
| furosemida | 40 mg | 850 mg | furosemida | 0,87* | 0,69* |
| nifedipino | 10 mg | 850 mg | nifedipino | 1,10§ | 1,08 |
| propranolol | 40 mg | 850 mg | propranolol | 1,01§ | 1,02 |
| ibuprofeno | 400 mg | 850 mg | ibuprofeno | 0,97’ | 1,01’ |
| cimetidina | 400 mg | 850 mg | cimetidina | 0,95§ | 1,01 |
* Toda metformina e medicamentos coadministrados foram dados como dose única
^ AUC = AUC(INF) a não ser que especificado
* Razão de médias aritméticas, valor de p da diferença <0,05
§ AUC(0–24 hr) relatada
1 Razão de médias aritméticas
Potentes inibidores da CYP3A4/5
saxagliptina
O cetoconazol aumentou significativamente a exposição de saxagliptina. Aumentos significativos semelhantes nas concentrações plasmáticas de saxagliptina também são esperados com outros potentes inibidores da CYP3A4/5 (por exemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). A dose de saxagliptina deve ser limitada a 2,5 mg, quando coadministrado com um potente inibidor da CYP3A4/5.
Drogas catiônicas
cloridrato de metformina
Os fármacos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular renal, teoricamente têm o potencial de interação com a metformina por competição pelos sistemas de transporte tubulares renais comuns. Essa interação entre a metformina e a cimetidina oral foi observada em voluntários saudáveis. Embora tais interações permaneçam teóricas (exceto para a cimetidina), acompanhamento cuidadoso do paciente e ajuste de dose de KOMBIGLYZE XR e/ou da droga interferente são recomendados em pacientes que estão tomando medicamentos catiônicos excretados através do sistema de secreção tubular renal proximal.
Uso com outros fármacos
cloridrato de metformina
Certos medicamentos tendem a produzir hiperglicemia e podem levar à perda do controle glicêmico. Estas drogas incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, hormônios tiroidianos, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Quando tais drogas são administradas a um paciente que recebe KOMBIGLYZE XR, o paciente deve ser cuidadosamente observado quanto à para a perda de controle glicêmico. Quando tais drogas são retiradas de um paciente que recebe KOMBIGLYZE XR, o paciente deve ser observado cuidadosamente devido ao risco de hipoglicemia.
Interação com alimentos
KOMBIGLYZE XR pode ser administrado com ou sem alimentos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).
Interação com exames laboratoriais
Vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS – Achados Laboratoriais.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
Conservar o produto em temperatura ambiente (15° – 30°C).
Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
KOMBIGLYZE XR 5 mg/500 mg: comprimido revestido, marrom-claro a marrom, biconvexo, em formato de cápsula, com impressão em tinta azul 5/500 de um lado e 4221 do outro lado.
KOMBIGLYZE XR 5 mg/1000 mg: comprimido revestido, rosa, biconvexo, em formato de cápsula, com impressão em tinta azul 5/1000 de um lado e 4223 do outro lado.
KOMBIGLYZE XR 2,5 mg/1000 mg: comprimido revestido, amarelo pálido a amarelo claro, biconvexo, em formato de cápsula, com impressão em tinta azul 2,5/1000 de um lado e 4222 do outro lado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. posologia e modo de usar
A dosagem de KOMBIGLYZE XR deve ser individualizada com base no tratamento corrente, eficácia e tolerabilidade do paciente, não excedendo a dose máxima recomendada de 5 mg de saxagliptina e 2000 mg de metformina de liberação prolongada. KOMBIGLYZE XR pode ser administrado uma vez ao dia com o jantar, com titulação gradual da dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais associados com a metformina. As seguintes concentrações estão disponíveis: KOMBIGLYZE XR 5 mg/500 mg; KOMBIGLYZE XR 5 mg/1000 mg; KOMBIGLYZE XR 2,5 mg/1000 mg.
A dose inicial recomendada de KOMBIGLYZE XR em pacientes que precisam de saxagliptina 5 mg e que não estão sendo tratados com metformina é 5 mg / 500 mg uma vez ao dia, com titulação gradual da dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais da metformina.
Em pacientes tratados com metformina, a dose de KOMBIGLYZE XR deve fornecer a dose de metformina já administrada, ou a dose terapêutica apropriada mais próxima. Após a troca de metformina de liberação imediata para metformina de liberação prolongada, o controle glicêmico deve ser monitorado cuidadosamente e ajustes de doses feitos adequadamente.
Pacientes que precisam de saxagliptina 2,5 mg em combinação com metformina de liberação prolongada devem ser tratados com KOMBIGLYZE XR 2,5 mg/1000 mg. Pacientes que precisam de saxagliptina 2,5 mg e que são virgens de tratamento com metformina ou que requeiram uma dose de metformina maior que 1000 mg, devem utilizar os comprimidos separados de saxagliptina e metformina.
Não foram realizados estudos examinando especificamente a segurança e eficácia de KOMBIGLYZE XR em pacientes previamente tratados com outros agentes anti-hiperglicêmicos e trocados para KOMBIGLYZE XR. Qualquer alteração na terapia de diabetes do tipo 2 deve ser realizada com precaução e monitorada apropriadamente, pois alterações do controle glicêmico podem ocorrer.
Os pacientes devem ser informados que o comprimido de KOMBIGLYZE XR deve ser ingerido inteiro e não esmagado ou mastigado. Ocasionalmente, os ingredientes inativos de KOMBIGLYZE XR podem ser eliminados nas fezes como uma massa macia e hidratada parecida com o comprimido original.
Para segurança e eficácia desta apresentação, KOMBIGLYZE XR não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Fortes inibidores da enzima CYP3A4/5
A dose máxima recomendada de saxagliptina é de 2,5 mg uma vez ao dia quando coadministrada com fortes inibidores do citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (por exemplo, cetoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). Para esses pacientes, limitar a dose de KOMBIGLYZE XR em 2,5 mg/1000 mg uma vez ao dia (vide itens 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Insuficiência renal
A função renal deve ser avaliada antes do início do tratamento com KOMBIGLYZE XR e posteriormente de maneira periódica (vide itens 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES – Função Renal e 3. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS – Populações Especiais, Insuficiência Renal).
Tabela 13: Ajuste de dose de KOMBIGLYZE XR de acordo com o estágio de função renal classificado pela taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada pela fórmula MDRD (da sigla em inglês Modification of Diet in Renal Disease , Modificação da Dieta na Doença Renal)
| Estágio | Função renal | TFGe (mL/min) | Ajuste de dose de KOMBIGLYZE XR |
| 1 | Função renal normal | > 90 | Não é necessário ajustar a dose para pacientes com a função renal preservada. |
| 2 | Insuficiência renal leve | 60 – 89 | Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal leve. |
| 3a | Insuficiência renal moderada | 45 – 59 | Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal moderada estágio 3a. |
Tabela 13: Ajuste de dose de KOMBIGLYZE XR de acordo com o estágio de função renal classificado pela taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada pela fórmula MDRD (da sigla em inglês Modification of Diet in Renal Disease , Modificação da Dieta na Doença Renal)
| Estágio | Função renal | TFGe (mL/min) | Ajuste de dose de KOMBIGLYZE XR |
| 3b | Insuficiência renal moderada | 30 – 44 | Não é recomendado iniciar o tratamento com KOMBIGLYZE XR em pacientes com TFGe < 45 mL/min/1,73 m2. Se o tratamento for iniciado com a TFGe acima de 45 mL/min /1,73 m2 e durante o tratamento a TFGe cair persistentemente a níveis abaixo de 45 mL/min/1,73 m2, avaliar o benefício e o risco da continuação do tratamento e limitar a dose máxima de KOMBIGLYZE XR a 2,5 mg/1000 mg uma vez ao dia (vide item 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES). |
| 4 | Insuficiência renal grave | < 30 | KOMBIGLYZE XR é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES). |
Insuficiência hepática
Vide item 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES – Insuficiência Hepática.
Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia de KOMBIGLYZE XR em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Pacientes geriátricos
Considerando que uma parte da saxagliptina e da metformina é eliminada pelos rins, e que pacientes idosos têm maior propensão a diminuição da função renal, KOMBIGLYZE XR deve ser usado com cuidado com o aumento da idade (vide item 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Dose liberada por unidade de tempo e tempo total de liberação do princípio ativo
A porção contendo metformina de liberação prolongada de KOMBIGLYZE XR libera a metformina de forma contínua ao longo do tempo para permitir a absorção sustentada após a administração. Quando testado in vitro , cerca de 30% da metformina contida é liberada após uma hora e cerca de 50% é liberada por três horas. A liberação de metformina é completada por um período de aproximadamente 12 horas com cerca de 90% da metformina liberada em 10 horas. Sob condições in vitro , mudanças na agitação e no pH do meio de liberação não alteraram significativamente os valores de metformina liberada no prazo especificado.
Conduta necessária caso haja esquecimento de administração
No caso de esquecimento de dose, o paciente deve tomá-la assim que possível, no entanto, se estiver próximo da dose seguinte, o paciente deve aguardá-la, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.
9. reações adversas
Experiência com Estudos Clínicos – saxagliptina
Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito diversas, as incidências de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser comparadas diretamente com as incidências encontradas em ensaios clínicos de outro fármaco, pois nem sempre refletem as observadas na prática.
Nos estudos clínicos randomizados, controlados, duplo-cego mais de 17.000 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com saxaglitpna.
O estudo SAVOR incluiu 8240 pacientes tratados com saxagliptina 5 mg ou 2,5 mg uma vez ao dia e 8173 pacientes tratados com placebo. A duração média da exposição à saxagliptina, independente de interrupções, foi de 1,8 anos. Um total de 3698 indivíduos (45%) foi tratado com saxagliptina por 2 – 3 anos.
A incidência total de eventos adversos em pacientes tratados com saxagliptina nos estudos clínicos foi similar ao placebo (72,5% versus 72,2%, respectivamente). A descontinuação da terapia devido aos eventos adversos foi similar entre dois grupos de tratamento (4,9% no grupo tratado com saxagliptina e 5,0% no grupo tratado com placebo).
A segurança cardiovascular da saxagliptina foi avaliada no estudo SAVOR, o qual estabeleceu que a saxagliptina não aumenta o risco cardiovascular (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) comparado ao placebo, quando adicionado à terapia padrão atual (Taxa de risco [HR, sigla em inglês] 1.00; intervalo de confiança de 95% [IC]: 0.89, 1.12; P<0.001 não inferioridade) (vide item
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
No estudo SAVOR, a incidência de eventos de pancreatite adjudicados foi de 0,3% em ambos os grupos, pacientes tratados com saxagliptina e pacientes tratados com placebo na população com intenção de tratar.
A incidência de reações de hipersensibilidade foi de 1,1% em ambos os grupos, pacientes tratados com saxagliptina e pacientes tratados com placebo.
Em dois estudos placebo-controlados em monoterapia de 24 semanas de duração, os pacientes foram tratados com saxagliptina 2,5 mg, saxagliptina 5 mg, e placebo. Três estudos de 24 semanas, placebo-controlados, com terapia de combinação também foram realizados: um com a metformina de liberação imediata, um com tiazolidinedionas (rosiglitazona ou pioglitazona), e outro com glibenclamida. Nestes três estudos, os pacientes foram randomizados para terapia adjuvante com saxagliptina 2,5 mg, saxagliptina 5 mg, ou placebo. Um braço de tratamento com saxagliptina 10 mg foi incluído em um dos estudos em monoterapia e no estudo de combinação com metformina de liberação imediata.
Em uma análise pré-especificada agrupada dos dados de 24 semanas (independentemente de resgate da glicemia) dos dois estudos de monoterapia, o estudo em combinação com metformina de liberação imediata, o estudo em combinação com tiazolidinediona e o estudo em combinação com glibeclamida, a incidência global de eventos adversos em pacientes tratados com saxagliptina 2,5 mg e saxagliptina 5 mg foi similar ao placebo (72,0% e 72,2% versus 70,6%, respectivamente). A descontinuação da terapia por eventos adversos ocorreu em 2,2%, 3,3% e 1,8% dos pacientes que recebem saxagliptina 2,5 mg, saxagliptina 5 mg e placebo,
respectivamente. Os eventos adversos mais comuns (relatados em pelo menos dois pacientes tratados com saxagliptina 2,5 mg ou, pelo menos dois pacientes tratados com saxagliptina 5 mg) associados à interrupção prematura da terapia incluíram linfopenia (0,1% e 0,5% versus 0%, respectivamente), erupção cutânea (0,2% e 0,3% versus 0,3%), aumento da creatinina sérica (0,3% e 0% versus 0%) e aumento da creatinofosfoquinase sérica (0,1% e 0,2% versus 0%).
A Tabela 14 mostra as reações adversas relatadas (independentemente da avaliação do investigador da causalidade), em uma análise conjunta de cinco estudos em que a saxagliptina foi administrada como monoterapia ou como terapia de combinação com metformina, tiazolidinediona ou glibenclamida. Também estão incluídas as reações a partir da combinação inicial de estudo saxagliptina e metformina. As frequências são definidas como Muito comum (> 10%), Comum (> 1% a <10%), Incomum (> 0,1% a <1%), Raras (> 0,01% a <0,1%) ou Muito Raras (< 0,01%).
| Estudo Clínico | Frequência |
Análise dos cinco estudos de saxagliptina combinados
Comum
Infecção do trato respiratório superior, infecção do trato urinário, cefaleia, sinusite, dor abdominal, gastroenterite, vomito, hipoglicemia.
Terapia inicial de combinação de saxagliptina com metformina em pacientes virgens de tratamento.
Comum
Cefaleia, nasofaringite, diarreia
diarreia também foi relatada como uma reação comum no estudo de terapia de combinação de saxagliptina e metformina.
Os eventos adversos, na análise dos 5 estudos agrupados, relatados independentemente da relação de causalidade com a medicação e de ocorrerem mais comumente em pacientes tratados com saxagliptina incluem eventos relacionados a hipersensibilidade, tais como urticária e edema facial, relatada em 1,5%, 1,5% e 0,4 % dos pacientes que receberam saxagliptina 2,5 mg, saxagliptina 5 mg e placebo, respectivamente.
A taxa de incidência de fraturas foi de 1,0 e 0,6 por 100 doentes-ano, respectivamente, para saxagliptina (análise agrupada de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg) e placebo. A taxa de incidência de eventos de fratura em pacientes que receberam saxagliptina não aumentou ao longo do tempo. Causalidade não foi estabelecida e os estudos não-clínicos não demonstraram efeitos adversos da saxagliptina no osso.
Um evento de trombocitopenia, consistente com um diagnóstico de púrpura trombocitopênica idiopática, foi observado no programa clínico. A relação deste evento com a saxagliptina não é conhecido.
| Estudo Clínico | Frequência |
Estudos clínicos placebo-controlados de cloridrato de metformina liberação prolongada em monoterapia
Muito Comum
Diarreia, náusea, vômito
A Tabela 16 mostra uma anormalidade laboratorial relatada em uma análise conjunta de cinco estudos da saxagliptina. Entre os estudos clínicos, a incidência de eventos adversos laboratoriais foi similar nos pacientes tratados com saxagliptina 5 mg em comparação com pacientes tratados com placebo. Uma pequena diminuição na contagem absoluta de linfócitos foi observada.
Também foi incluída na Tabela 16 uma anormalidade laboratorial relatada nos estudos de metformina em monoterapia. Definições de frequência como a mesma descrita na Tabela 14.
Tabela 16: Anormalidades em testes laboratoriais
| Estudo Clínico | Frequência | Testes laboratoriais |
| Análise dos cinco estudos de saxagliptina combinados | Comum | Diminuição na contagem absoluta de linfócitos |
| Estudos clínicos de metformina em monoterapia | Comum | Diminuição dos níveis de vitamina B12 de níveis previamente normais para níveis subnormais |
Uso em combinação com insulina
No estudo de adição à insulina (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA), a incidência de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves e interrupção do tratamento devido aos eventos adversos foi similar entre saxagliptina e placebo, exceto para hipoglicemia confirmada.
No estudo SAVOR, a diminuição da contagem de linfócitos foi reportada em 0,5% dos pacientes tratados com saxagliptina e 0,4% dos pacientes que receberam placebo.
Hipoglicemia
Nos estudos clínicos de saxagliptina, as reações adversas de hipoglicemia foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia. Uma mensuração da glicose concomitante não foi requerida ou estava normal em alguns pacientes. Portanto, não é possível determinar com certeza que todos estes relatos são realmente de hipoglicemia.
A incidência relatada de hipoglicemia para saxagliptina 2,5 mg e 5 mg versus placebo administrado como monoterapia foi de 4,0% e 5,6% versus 4,1%, respectivamente. No estudo de adição à metformina de liberação imediata, a incidência relatada de hipoglicemia foi de 7,8% com saxagliptina 2,5 mg, 5,8% com saxagliptina 5 mg e 5,0% com placebo. Quando saxagliptina e metformina de liberação imediata foram coadministradas em pacientes sem tratamento prévio, foi relatada uma incidência de hipoglicemia de 3,4% em pacientes utilizando saxagliptina 5 mg mais metformina de liberação imediata e de 4,0% em pacientes que receberam placebo mais metformina de liberação imediata.
No estudo de controle ativo, comparando a terapia de adição com saxagliptina 5 mg à glipizida em pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 3% (19 eventos em 13 pacientes) com saxagliptina 5 mg versus 36,3% (750 eventos em 156 pacientes) com glipizida. Hipoglicemia sintomática confirmada (acompanhamento da glicemia na ponta do dedo < 50 mg/dL) não foi relatada em nenhum dos pacientes tratados com saxagliptina e em 35 pacientes tratados com glipizida (8,1%) (p<0,0001).
No estudo de adição da saxagliptina à metformina mais sulfoniureia, a incidência geral relatada de hipoglicemia foi de 10,1% para saxagliptina 5 mg e 6,3% para o placebo. Hipoglicemia confirmada
foi relatada em 1,6% dos pacientes tratados com saxagliptina e em nenhum dos pacientes tratados com placebo (vide 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES).
No estudo de adição à combinação de dapagliflozina mais metformina, foi reportado 1 caso de hipoglicemia confirmada tanto no grupo tratado com saxagliptina, dapagliflozina e metformina (0,7%, n=153) quanto no grupo tratado com placebo, dapagliflozina e metformina (0,6%, n=162).
No estudo de adição concomitante da combinação saxagliptina e dapagliflozina à metformina, nenhum indivíduo apresentou eventos hipoglicêmicos (n=534).
No estudo clínico SAVOR, a incidência total de hipoglicemia reportada (registrado na agenda diária dos pacientes) foi de 17,1% nos pacientes tratados com saxagliptina e 14,8% em pacientes tratados com placebo.
O percentual de indivíduos com eventos de hipoglicemia severa reportado durante o tratamento (definido como evento que requer assistência de outra pessoa) foi maior no grupo saxagliptina do que no grupo placebo (2,1 % e 1,6%, respectivamente).
O aumento do risco de hipoglicemia e hipoglicemia severa observado no grupo tratado com saxagliptina ocorreu primariamente em indivíduos tratados com uma sulfonilureia como tratamento basal e não nos indivíduos em monoterapia com insulina ou metformina como tratamento basal.
O aumento do risco de hipoglicemia e hipoglicemia severa foi primariamente observado em indivíduos com A1c basal <7%.
Infecções
saxagliptina
No banco de dados de estudo clínico controlado não cego para saxagliptina, até o momento, houve seis (0,12%) relatos de tuberculose entre os 4959 pacientes tratados com saxagliptina (1,1 em 1000 pacientes-ano) comparado a nenhum relato de tuberculose entre os 2868 pacientes tratados com placebo. Dois desses seis casos foram confirmados com testes laboratoriais. Os demais casos tinham informação limitada ou tinham diagnóstico presumivel de tuberculose. Nenhum dos seis casos ocorreu nos Estados Unidos ou na Europa Ocidental. Um caso ocorreu no Canadá, em um paciente
originário da Indonésia, que recentemente visitou a Indonésia. A duração do tratamento com saxagliptina até relato de tuberculose variou de 144 a 929 dias. A contagem de linfócitos pós-tratamento foi consistentemente dentro do intervalo de referência para os quatro casos. Um paciente apresentou linfopenia antes do início do tratamento com saxagliptina que se manteve estável durante todo o tratamento. O último paciente teve contagem de linfócitos isolada abaixo do normal aproximadamente quatro meses antes do relato de tuberculose. Não houve relatos espontâneos de tuberculose associados ao uso saxagliptina. A causalidade não foi estabelecida e existem poucos casos até o momento para determinar se a tuberculose está relacionada com o uso de saxagliptina.
Até o momento, no banco de dados de estudos clínicos controlados não cego, houve um caso de uma potencial infecção oportunista em um paciente tratado com saxagliptina que desenvolveu sepse fatal por salmonela de origem alimentar suspeita após aproximadamente 600 dias de terapia com saxagliptina. Não houve relatos espontâneos de infecções oportunistas associadas ao uso de saxagliptina.
Experiência pós-comercialização
saxagliptina
Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina, um dos componentes do KOMBIGLYZE XR: pancreatite aguda, artralgia, penfigoide bolhoso e reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, exantema e urticária. Como estas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar ao certo sua frequência (vide itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. superdose saxagliptina
Em um estudo clínico controlado, saxagliptina administrada por via oral uma vez ao dia em indivíduos saudáveis não teve nenhuma reação adversa clínica relacionada à dose ou efeito clinicamente significativo no intervalo QTc ou frequência cardíaca em doses de até 400 mg por 2 semanas (80 vezes a dose diária humana recomendada).
Caso ocorra um evento de superdose, tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado conforme o estado clínico do paciente. A saxagliptina e seu metabólito ativo são removidos através de hemodiálise (23% da dose a cada quatro horas).
cloridrato de metformina
Overdose de cloridrato de metformina ocorreu, incluindo a ingestão de quantidades superiores a 50g. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas nenhuma relação causal com cloridrato de metformina foi estabelecida. Acidose láctica foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de superdose com metformina (vide item 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES).
A metformina é dialisável com um clearance de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas. Portanto, a hemodiálise pode ser útil para remoção da droga acumulada em pacientes nos quais se suspeita de superdose de metformina.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III) DIZERES LEGAIS
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Farm. Resp.: Mauricio Rivas Marante – CRF-SP n° 28.847 Fabricado por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP – 4601 Highway 62 East – Mount Vernon (Indiana) -Estados Unidos
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KOM019b
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 26/03/2021.
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