Bula do profissional da saúde - KADCYLA PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Pó liofilizado para solução injetável 100 mg / 160 mg
Kadcyla ® Roche trastuzumabe entansina
Agente antineoplásico: conjugado de anticorpo-medicamento
Kadcyla® 100 mg e 160 mg. Pó liofilizado para solução injetável. Cada embalagem contém um frasco-ampola de uso único com 100 mg ou 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável para infusão via intravenosa após reconstituição e diluição.
INFUSÃO VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Kadcyla® 100 mg
Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 100 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 5 mL (20 mg/mL).
Kadcyla® 160 mg
Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 8 mL (20 mg/mL).
Excipientes : sacarose, ácido succínico, hidróxido de sódio e polissorbato 20.
As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente a Kadcyla®.
1. INDICAÇÕES
1. INDICAÇÕESCâncer de mama metastático
Kadcyla® é indicado em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano.
Kadcyla ® é indicado em monoterapia para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial que apresentam doença residual invasiva após o tratamento neoadjuvante baseado em taxano e trastuzumabe.
Os desfechos coprimários de eficácia do estudo foram sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por um comitê de revisão independente (CRI) e sobrevida global (SG) e porcentagens de sobrevida de referência (1 ano e 2 anos).1
O tempo até progressão dos sintomas, definido por uma redução de 5 pontos no escore derivado do índice de evolução dos estudos – subescala mama (TOI-B) do questionário de Avaliação Funcional de Terapia de Câncer de Mama -Qualidade de Vida (FACT-B QoL) também foi avaliado durante o estudo clínico. Uma alteração de 5 pontos em TOI-B é considerada clinicamente significativa.1
Tabela 1 – Resumo de eficácia do estudo TDM4370g/BO21977 (EMILIA)1 ’ 2
| lapatinibe + capecitabina N = 496 | trastuzumabe entansina N = 495 | |
| Desfechos primários | ||
| SLP avaliada pelo CRI | ||
| Número (%) de pacientes com evento | 304 (61,3%) | 265 (53,5%) |
| Duração mediana de SLP (meses) | 6,4 | 9,6 |
| Hazard ratio (estratificado) | 0,650 | |
| IC 95% para hazard ratio | (0,549, 0,771) | |
| Valor de p (teste log-rank , estratificado) | < 0,0001 | |
| Sobrevida global (SG) | ||
| Número (%) de pacientes que foram a óbito | 182 (36,7%) | 149 (30,1%) |
| Duração mediana de sobrevida (meses) | 25,1 | 30,9 |
| Hazard ratio (estratificado) | 0,682 | |
| IC 95% para hazard ratio | (0,548, 0,849) | |
| Valor de p (teste log-rank ) | 0,0006 | |
| Taxa de sobrevida em 1 ano (IC 95%) | 78,4% (74,62, 82,26) | 85,2% (81,99, 88,49) |
| Taxa de sobrevida em 2 anos (IC 95%) | 51,8% (45,92, 57,73) | 64,7% (59,31, 70,19) |
| Desfechos-chave secundários | ||
| SLP avaliada pelo investigador | ||
| Número (%) de pacientes com evento | 335 (67,5%) | 287 (58,0%) |
| Duração mediana de SLP (meses) | 5,8 | 9,4 |
| HR (IC 95%) | 0,658 (0,560, 0,774) | |
| Valor de p (teste log-rank ) | < 0,0001 | |
| Taxa de resposta objetiva | ||
| Pacientes com doença mensurável | 389 | 397 |
| Número de pacientes com TRO (%) | 120 (30,8%) | 173 (43,6%) |
| Diff, (IC 95%) | 12,7% (6,0%, 19,4%) | |
| Valor de p (teste qui-quadrado Mantel-Haenszel) | 0,0002 | |
| Duração da resposta objetiva (meses) | ||
| Número de pacientes com TRO | 120 | 173 |
| IC 95% da mediana | 6,5 (5,45, 7,16) | 12,6 (8,38, 20,76) |
| Tempo até a progressão do sintoma | ||
| Número de pacientes passíveis de avaliação | 445 | 450 |
| Número (%) de pacientes com evento | 257 (57,8%) | 246 (54,7%) |
| Tempo mediano até o evento (meses) | 4,6 | 7,1 |
| HR, IC 95% | 0,796 (0,667, 0,951) | |
| Valor de p (teste log-rank ) | 0,0121 | |
SLP = sobrevida livre de progressão; TRO = taxa de resposta objetiva
Figura 1 – Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão avaliada pelo CRI
Figura 2 – Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global
Um estudo randomizado, multicêntrico, aberto, fase II (TDM4450g/BO21976) avaliou os efeitos de Kadcyla® versus trastuzumabe mais docetaxel em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático que não receberam
quimioterapia prévia para doença metastática. Os pacientes foram randomizados para receber Kadcyla® 3,6 mg/kg IV a cada 3 semanas (n = 67) ou trastuzumabe 8 mg/kg IV em dose de ataque seguida por 6 mg/kg IV a cada 3 semanas mais docetaxel 75–100 mg/m2IV a cada 3 semanas (n = 70).3
O desfecho primário foi SLP avaliada pelo investigador. A SLP mediana foi de 9,2 meses no braço trastuzumabe mais docetaxel e 14,2 meses no braço Kadcyla® (hazard ratio , 0,59; p = 0,035), com acompanhamento mediano de, aproximadamente, 14 meses nos dois braços. A TRO (taxa de resposta objetiva) foi de 58,0%, com trastuzumabe mais docetaxel e 64,2% com Kadcyla®. A duração mediana de resposta no braço controle foi de 9,5 meses e ainda não foi atingida com Kadcyla®.3
A queda dos escores FACT-B TOI foi menor no braço com Kadcyla® em comparação com o braço controle (tempo mediano até a progressão dos sintomas foi de 7,5 meses no braço com Kadcyla® e 3,5 meses no braço controle; hazard ratio , 0,58; p = 0,022).3
Um estudo fase II, aberto, de braço único (TDM4374g) avaliou os efeitos de Kadcyla® em pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado não ressecável ou metastático. Todos os pacientes foram previamente tratados com terapias específicas para HER2 (trastuzumabe ou lapatinibe) e quimioterapia (antraciclina, taxano ou capecitabina) no contexto neoadjuvante, adjuvante, localmente avançado ou metastático. O número mediano de agentes antineoplásicos que os pacientes tinham recebido em qualquer contexto foi de 8,5 (intervalo de 5 a 19) e no contexto metastático foi de 7,0 (intervalo de 3 a 17), incluindo todos os agentes destinados ao tratamento do câncer de mama.4
Os pacientes (n = 110) receberam 3,6 mg/kg de Kadcyla® via intravenosa a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.4
As análises-chave de eficácia foram TRO baseada na revisão radiológica independente e duração de resposta objetiva. A TRO foi de 32,7% (IC 95%: 24,1, 42,1), n = 36 respondedores, de acordo com revisão do CRI e do investigador. A duração mediana de resposta de acordo com o CRI ainda não foi atingida (IC 95%, 4,6 meses até não estimável).4
KATHERINE (BO29738/NCT01772472) foi um estudo randomizado, multicêntrico e aberto de 1486 pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo. Foi requerido que os pacientes com tumor residual invasivo na mama e / ou linfonodos axilares tivessem recebido terapia neoadjuvante à base de taxano e trastuzumabe. Os pacientes receberam radioterapia e / ou terapia hormonal concomitante ao tratamento do estudo, de acordo com as diretrizes locais. Amostras de tumores de mama foram necessárias para mostrar a superexpressão de HER2 definida como 3+ IHQ ou razão de amplificação ISH > 2,0, determinada em um laboratório central, utilizando os testes Ventana’s PATHWAY anti-HER2-/neu Rabbit Monoclonal Primary Antibody ou INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail. Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber Kadcyla ® ou trastuzumabe. A randomização foi estratificada por estágio clínico na apresentação, status dos receptores hormonais, terapia pré-operatória anti-HER2 [trastuzumabe, trastuzumabe mais agente (s) adicional(is) anti-HER2] e avaliação do status patológico dos linfonodos após a terapia pré-operatória.5
Kadcyla ® foi administrado por via intravenosa a 3,6 mg/kg no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Trastuzumabe foi administrado por via intravenosa a 6 mg/kg no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Os pacientes foram tratados com Kadcyla ® ou trastuzumabe por um total de 14 ciclos, a menos que houvesse recorrência da doença, retirada do consentimento ou toxicidade inaceitável. No momento da análise do principal desfecho de eficácia, a duração mediana do tratamento foi de 10 meses para pacientes tratados com ambos Kadcyla ® e trastuzumabe. Os pacientes que descontinuaram o tratamento com Kadcyla ® poderiam completar o restante da terapia planejada anti-HER2 com trastuzumabe, se apropriado, com base em considerações de toxicidade e a critério do investigador. 5
O principal desfecho de eficácia do estudo foi sobrevida livre de doença invasiva (SLDi). A SLDi foi definida como o tempo desde a data de randomização até a primeira ocorrência de recidiva do tumor mamário invasivo ipsilateral, recidiva local ipsilateral ou regional invasiva do câncer de mama, recorrência a distância, câncer de mama invasivo contralateral ou morte por qualquer causa. Desfechos de eficácia adicionais incluíram SLDi incluindo segundo câncer de mama não primário, sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG). 5
A demografia dos pacientes e as características iniciais do tumor foram geralmente equilibradas entre os braços do tratamento. A idade mediana foi de aproximadamente 49 anos (faixa de 23 a 80 anos), 73% eram brancos, 9% eram asiáticos, 6% eram índio americanos ou nativos do Alasca e 3% eram negros ou afro-americanos. A maioria dos pacientes eram mulheres (99,7%). Recrutamento por região correu da seguinte maneira: 23% na América do Norte, 54% na Europa e 23% em outros países do mundo. As características prognósticas do tumor foram semelhantes dentre os braços do estudo, incluindo status do receptor hormonal (positivo: 72%, negativo: 28%), estágio clínico na apresentação (inoperável: 25%, operável: 75%) e status nodal patológico após terapia pré-operatória (linfonodo positivo: 46%, linfonodo negativo ou não avaliado: 54%).
A maioria dos pacientes (77%) recebeu um regime de quimioterapia neoadjuvante contendo antraciclina. Vinte por cento dos pacientes receberam outro agente anti-HER2 além de trastuzumabe como um componente da terapia neoadjuvante, 94% desses pacientes receberam pertuzumabe. 5
Após um acompanhamento mediano de 40 meses, uma melhora estatisticamente significativa na SLDi foi observada em pacientes que receberam Kadcyla ® em comparação com trastuzumabe. Os dados de sobrevida global não eram maduros no momento da análise da SLDi [98 mortes (6,6%) ocorreram em 1486 pacientes]. Os resultados de eficácia do estudo KATHERINE estão resumidos na Tabela 2 e na Figura 3. 5
Resultados consistentes foram observados com Kadcyla ® em termos de SLDi em subgrupos baseados em fatores de estratificação, principais características demográficas e de doença e tratamentos anteriores.
| Kadcyla ® N= 743 | trastuzumabe N= 743 | |
| Sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) 1,4 Número (%) de pacientes com evento HR [IC 95%]2 Valor de p (teste Log-Rank, não estratificado) Taxa de 3 anos livre de evento3, % [IC 95%] | 91 (12,2%) 165 (22,2%) 0,50 [0,39; 0,64] <0,0001 88,3 [85,8; 90,7] 77,0 [73,8; 80,7] | |
| SLDi incluindo segundo câncer primário não mamário Número (%) de pacientes com evento HR [IC 95%]2 Taxa de 3 anos sem evento3, % [IC 95%] | 95 (12,8%) 167 (22,5%) 0,51 [0,40; 0,66] 87,7 [85,2; 90,2] 76,9 [73,7; 80,1] | |
| Sobrevida livre de doença (SLD) Número (%) de paciente com evento HR [IC 95%] Taxa de 3 anos livre de evento3, % [IC 95%] | 98 (13,2%) 167 (22,5%) 0,53 [0,41; 0,68] 87,4 [84,9; 89,93] 76,9 [73,7; 80,1] | |
HR = Hazard Ratio (razão de risco); IC: intervalo de confiança
1. Teste hierárquico aplicado para SLDi e SG
2. Análise não estratificada
3. Taxa de 3 anos livre de evento derivada de estimativas de Kaplan-Meier
4. Dados da análise interina pré-especificada (67% do número de eventos para a análise final planejada) com o valor de p comparado ao alfa alocado de 0,0124
Ressalta-se que, entre as recorrências distantes, trastuzumabe entansina reduziu a incidência de recorrências não relacionadas com o sistema nervoso central (SNC), mas não as recorrências no SNC. Enquanto trastuzumabe entansina parece proporcionar algum benefício para pacientes com macrometástase no SNC no cenário de câncer de mama metastático, evidências disponíveis sugerem que trastuzumabe não penetra bem a barreira hematoencefálica e, portanto, é improvável que trastuzumabe entansina trate a doença micrometastática no SNC no cenário adjuvante.
Figura 3 – Curva Kaplan-Meier de sobrevida livre de doença invasiva no estudo KATHERINE
I Etnpo (meiss)
Imunogenicidade1
Assim como em todas as proteínas para fins terapêuticos, existe o potencial para uma resposta imune ao Kadcyla®. Um total de 1243 pacientes de sete estudos clínicos foram testados em vários momentos para respostas de anticorpos antidrogas (ADA) a Kadcyla ®. Após a administração de Kadcyla ® , 5,1% (63/1243) dos pacientes testaram positivo para anticorpos anti-Kadcyla ® em um ou mais pontos no tempo pós-dose. Nos estudos clínicos, 6,4% (24/376) dos pacientes foram positivos para anticorpos anti-Kadcyla ®. No estudo clínico EMILIA, 5,2% (24/466) dos pacientes apresentaram resultados positivos para anticorpos anti-Kadcyla ® , dos quais 13 foram também positivos para anticorpos neutralizantes. No estudo KATHERINE, 3,7% (15/401) dos pacientes testaram positivo para anticorpos anti-Kadcyla ® , dos quais 5 também foram positivos para anticorpos neutralizantes. Por causa da baixa incidência de ADA, não podem ser feitas conclusões sobre o impacto dos anticorpos anti-Kadcyla ® na farmacocinética, segurança e eficácia de Kadcyla ®. A presença de Kadcyla ® no soro do paciente no momento da amostragem de ADA pode interferir com a capacidade deste ensaio para detectar anticorpos anti- Kadcyla ®. Como resultado, os dados podem não refletir com precisão a verdadeira incidência do desenvolvimento de anticorpos anti- Kadcyla ®.
Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade dos métodos de teste utilizados. Além disso, a incidência observada de um resultado positivo em um método de teste pode ser influenciada por diversos fatores, incluindo, o manuseio das amostras, a interferência do medicamento, o tempo de coleta das amostras, o uso concomitante de medicamentos e a doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Kadcyla® com a de anticorpos contra outros produtos pode ser equivocada. A significância clínica dos anticorpos anti-Kadcyla ® ainda é desconhecida.
1 Relatório de Estudo Clínico – TDM4370g/BO21977: Um Estudo Fase III, Randomizado, Aberto, Multicêntrico sobre Eficácia e Segurança de Trastuzumabe-MCC-DM1 vs. Capecitabina + Lapatinibe em Pacientes com Câncer de Mama HER2-Positivo Localmente Avançado ou Metastático que Tinham Recebido Terapia Prévia à Base de Trastuzumabe. Relatório de Pesquisa CSR TDM4370g/BO201977, agosto 2012. (CDS v1.0).
2 Verma S., Miles D., Gianni L., Krop I. E., Welslau M., Baselga J., Pegram M., Oh D.Y., Diéras V., Guardino, E., Fang L., Lu M. W., Olsen S., and Blackwell K.. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. NEngl JMed, v.367, n.19, p.1783 – 1791, 2012.
3 Relatório de Estudo Clínico – TDM4450g: Um Estudo Fase II, Randomizado, Multicêntrico sobre Eficácia e Segurança de Trastuzumabe-MCC-DM1 vs. Trastuzumabe (Herceptin®) e Docetaxel (Taxotere®) em Pacientes com Câncer de Mama Metastático HER2-Positivo que Não Tinham Recebido Quimioterapia Prévia para Doença Metastática. Relatório de Pesquisa CSR TDM4450g/BO21976, julho 2012.
4 Relatório de Estudo Clínico – TDM4374g: Um Estudo Fase II, Braço Único, Aberto de Trastuzumabe-MCC-DM1 Administrado por Via Intravenosa em Pacientes com Câncer de Mama Metastático HER2-Positivo. Relatório de Pesquisa CSR TDM4374g, 20 maio 2010.
5 Relatório de Estudo Clínico – BO27938, (KATHERINE) A randomized, multicenter, open-label Phase III Study to evaluate the efficacy and safety of trastuzumab emtansine versus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with HER2-positive primary breast cancer who have residual tumor present pathologically in the breast or axillary lymph nodes following preoperative therapy. Report No. 1087528 January 2019.
3. características farmacológicas
3. características farmacológicasPropriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
Kadcyla® , trastuzumabe entansina, é um conjugado de anticorpo-medicamento que tem HER2 como alvo e contém a IgG1 anti-HER2 humanizada, trastuzumabe, ligada de forma covalente com a droga inibitória de microtúbulo DM1 (um derivado de maitansina) por meio do ligante tioéter estável MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). Entansina diz respeito ao complexo MCC-DM1. Em média, 3,5 moléculas de DM1 são conjugadas a cada molécula de trastuzumabe.
A conjugação de DM1 a trastuzumabe confere seletividade do agente citotóxico para células tumorais que superexpressam HER2, aumentando assim a veiculação intracelular de DM1 diretamente às células malignas. Com a ligação ao HER2, trastuzumabe entansina sofre internalização mediada por receptor e subsequente degradação lisossomal, resultando na liberação de catabólitos citotóxicos contendo DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1).
Kadcyla® tem os mecanismos de ação de trastuzumabe e DM1.
Trastuzumabe entansina, como o trastuzumabe, liga-se ao subdomínio IV do domínio extracelular HER2 (DEC), bem como a receptores Fcy e complemento C1q. Além disso, Kadcyla®, como trastuzumabe, inibe a dispersão do DEC de HER2, inibe a sinalização por meio da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-K) e faz a mediação de citotoxicidade celular por meio de anticorpos (ADCC) em células de câncer de mama humano que superexpressam HER2. DM1, o componente citotóxico de Kadcyla®, liga-se à tubulina. Pela inibição da polimerização da tubulina, tanto DM1 quanto Kadcyla®fazem com que as células parem na fase G2/M do ciclo celular, finalmente levando à apoptose da célula. Os resultados de ensaios de citotoxicidade in vitro mostram que DM1 é de 20 a 200 vezes mais potente que os taxanos e alcaloides da vinca. O ligante MCC é projetado para limitar a liberação sistêmica e aumentar e direcionar a veiculação de DM1, como demonstrado pela detecção de níveis muito baixos de DM1 livre no plasma.A análise farmacocinética populacional do conjugado de anticorpo-medicamento não sugeriu diferença na exposição de Kadcyla® com base no estado da doença (configuração adjuvante versus metastática).
Kadcyla® é administrado por via intravenosa. Não foram feitos estudos com outras vias de administração.
Kadcyla® , quando administrado por via intravenosa a cada 3 semanas, apresentou farmacocinética linear entre doses, variando de 2,4 a 4,8 mg/kg. Pacientes que receberam doses menores ou iguais a 1,2 mg/kg apresentaram uma depuração plasmática mais rápida.
Pacientes no estudo TDM4370g/BO21977 e no estudo KATHERINE (BO29738) que receberam 3,6 mg/kg de Kadcyla® via intravenosa a cada 3 semanas apresentaram concentração sérica máxima (Cmáx) de trastuzumabe entansina no ciclo 1 de 83,4 (± 16,5) gg/mL e 72,6 (± 24,3) gg/mL, respectivamente. Com base em análise de farmacocinética populacional, depois da administração intravenosa, o volume central de distribuição de trastuzumabe entansina foi de 3,13 L e se aproximou do volume plasmático.
Espera-se que Kadcyla® sofra catabolismo por meio de proteólise em lisossomos celulares, sem nenhum envolvimento significativo de isoenzimas do citocromo P450. Catabólitos, incluindo Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 e DM1, são detectados em baixos níveis em plasma humano. No estudo TDM4370g/BO21977 e no estudo KATHERINE (BO29738), a média dos níveis máximos de DM1 no Ciclo 1, depois da administração de Kadcyla® , foi constantemente baixa e foi em média 4,61 (± 1,61) ng/mL e 4,71 (± 2,25) ng/mL, respectivamente.
Estudos de metabolismo in vitro em microssomos hepáticos humanos sugerem que DM1, um componente de trastuzumabe entansina, seja metabolizado principalmente por CYP3A4 e, em menor extensão, por CYP3A5.
Eliminação
Com base na análise farmacocinética (PK) populacional, depois da administração intravenosa de Kadcyla® em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático, a eliminação de trastuzumabe entansina foi de 0,68 L/dia e a meia-vida de eliminação (t1/2) foi de, aproximadamente, 4 dias. Nenhum acúmulo de trastuzumabe entansina foi observado depois de administração repetida de infusão intravenosa a cada 3 semanas.
Com base em análise de PK populacional (n = 671), peso corpóreo, albumina, soma de maior diâmetro de lesões-alvo por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), domínio extracelular de dispersão HER2 (DEC), concentrações basais de trastuzumabe e AST foram identificados como covariáveis estatisticamente significativas para parâmetros farmacocinéticos de trastuzumabe entansina. No entanto, a magnitude do efeito dessas covariáveis sobre exposição a trastuzumabe entansina sugere que, com exceção do peso corpóreo, é improvável que essas covariáveis tenham algum efeito clinicamente significativo sobre a exposição a trastuzumabe entansina. Portanto, o peso corpóreo, baseado na dose de 3,6 mg/kg a cada 3 semanas sem a correção para as outras covariáveis, é considerado apropriado. Em estudos não clínicos, catabólitos de trastuzumabe entansina, incluindo DM1, Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1, são principalmente excretados na bile com eliminação mínima na urina.
A análise farmacocinética populacional de trastuzumabe entansina mostrou que a etnia não parece influenciar a farmacocinética de Kadcyla®. Como a maioria dos pacientes nos estudos clínicos de Kadcyla® era mulheres, o efeito do sexo sobre a farmacocinética de Kadcyla® não foi avaliado formalmente.
A análise farmacocinética populacional de trastuzumabe entansina mostrou que a idade não afetou a farmacocinética de Kadcyla®. Nenhuma diferença significativa foi observada na farmacocinética de trastuzumabe entansina entre pacientes < 65 anos (n = 577), pacientes entre 65 e 75 anos (n = 78) e pacientes > 75 anos (n = 16).
A análise farmacocinética populacional de trastuzumabe entansina mostrou que a depuração plasmática de creatinina não afeta a farmacocinética de Kadcyla®. A farmacocinética de trastuzumabe entansina em pacientes com insuficiência renal leve [depuração plasmática de creatinina (CLcr) 60 – 89 mL/min, n = 254] ou moderada (CLcr 30 a 59 mL/min, n = 53) foi similar à de pacientes com função renal normal (CLcr > 90 mL/min, n = 361). Dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15 a 29 mL/min) são limitados (n = 1); portanto, nenhuma recomendação de dose pode ser feita.
O fígado é um órgão principal para eliminar DM1 e catabólitos contendo DM1. As farmacocinéticas de trastuzumabe entansina e catabólitos contendo DM1 foram avaliadas após a administração de 3,6 mg / kg de Kadcyla® a pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático com função hepática normal (n = 10), insuficiência leve (Child-Pugh A; n = 10) e insuficiência moderada (Child-Pugh B; n = 8).
– Concentrações plasmáticas de DM1 e catabólitos contendo DM1(Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1) foram baixas e comparáveis entre pacientes com e sem insuficiência hepática.
– Exposições sistêmicas (ASC) de trastuzumabe entansina no Ciclo 1 em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada foi, aproximadamente, 38% e 67% menores, respectivamente, do que em pacientes com função hepática normal. Exposição de trastuzumabe entansina (ASC) no Ciclo 3, após doses repetidas em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada, foi dentro do mesmo intervalo observado para pacientes com função hepática normal.
Nenhum estudo formal de farmacocinética foi conduzido e nenhum dado de farmacocinética populacional foi coletado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C).
Nenhum estudo de carcinogenicidade foi realizado para estabelecer o potencial de carcinogenicidade de Kadcyla®.
DM1 foi aneugênico ou clastrogênico após a administração de uma única dose, em um teste in vivo de micronúcleos em medula óssea de ratos, em níveis de exposição comparáveis às concentrações médias máximas de DM1 mensuradas em humanos tratados com Kadcyla®. DM1 não foi mutagênico no teste de mutação reversa em bactérias (Teste de Ames).
Com base nos resultados de estudos de toxicidade animal, Kadcyla® pode comprometer a fertilidade em humanos. Em um estudo de toxicidade de dose única de ado-trastuzumabe entansina em ratos foi observada a degeneração dos túbulos seminíferos com hemorragia nos testículos, associada ao aumento do peso dos testículos e epidídimos em níveis de dose extremamente tóxicos (60 mg/kg; cerca de 4 vezes a exposição clínica com base na área sobre a curva). A mesma dose em ratas fêmeas resultou em sinais de hemorragia e necrose do corpo lúteo nos ovários. Em macacos tratados com ado- trastuzumabe entansina em doses de até 30 mg/kg (cerca de 7 vezes a exposição clínica com base na área sobre a curva), uma vez a cada três semanas, durante 12 semanas (quatro doses), houve diminuição nos pesos de epidídimos, próstata, testículos, vesículas seminais e útero, embora a interpretação desses efeitos não seja clara, devido à variada maturidade sexual dos animais inscritos.
Estudos dedicados ao desenvolvimento embriofetal não foram conduzidos com trastuzumabe entansina em animais. Toxicidade de trastuzumabe para o desenvolvimento foi identificada no contexto clínico, embora não fosse prevista no programa não clínico. Além disso, a toxicidade de maitansina para o desenvolvimento foi identificada em estudos não clínicos, o que sugere que DM1, o componente maitansinoide citotóxico de trastuzumabe entansina, inibidor de microtúbulos, será também teratogênico e potencialmente embriotóxico.
4. contraindicações
Kadcyla® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a trastuzumabe entansina ou a qualquer um dos excipientes contidos no medicamento.
5. advertências e precauções
5. advertências e precauçõesGerais
Pacientes tratados com Kadcyla® precisam ter tumores confirmados como HER2-positivos de acordo com avaliação da superexpressão da proteína HER2 ou amplificação de gene.
Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado e o número do lote devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.
A segurança e eficácia de alternar ou trocar entre Kadcyla® e produtos que sejam biossimilares, mas que não sejam considerados intercambiáveis, não foi estabelecida. Portanto, o risco-benefício em se alternar ou trocar esses medicamentos deve ser cuidadosamente considerado.
Casos de pneumopatia intersticial (PPI), incluindo pneumonite, alguns levando à síndrome do desconforto respiratório agudo ou evolução fatal, foram reportados em estudos clínicos com Kadcyla® (vide item “Reações Adversas”). Sinais e sintomas incluem dispneia, tosse, fadiga e infiltrados pulmonares.
Recomenda-se que o tratamento com Kadcyla® seja definitivamente descontinuado em pacientes com diagnóstico de PPI ou pneumonite, exceto para pneumonite por radiação no cenário adjuvante, em que Kadcyla® deve ser permanentemente descontinuado para > Grau 3 ou Grau 2 que não responde ao tratamento padrão (vide item “Posologia – Modificações de dose”).
Pacientes com dispneia ao repouso causada por complicações de doença maligna avançada, comorbidades e que estão recebendo terapia de radiação pulmonar concomitante podem apresentar risco maior de eventos pulmonares.
Hepatotoxicidade, predominantemente na forma de aumentos assintomáticos das concentrações de transaminases séricas (elevações de transaminases Graus 1–4), foi observada durante tratamento com Kadcyla® em estudos clínicos (vide item “Reações Adversas”). As elevações de transaminases foram geralmente transitórias, com um pico de elevação no Dia 8 após o tratamento e subsequente recuperação ao Grau 1 ou menor antes do próximo ciclo. Observou-se também efeito cumulativo de Kadcyla® sobre as transaminases. Na maioria dos casos, pacientes com níveis elevados de transaminases apresentaram melhora para Grau 1 ou normal dentro de 30 dias, a partir da última dose de Kadcyla®. Distúrbios hepatobiliares graves, incluindo alguns com desfecho fatal causados por lesões no fígado induzidas por medicamentos e hiperplasia nodular regenerativa (HNR) do fígado, foram observados, em estudos clínicos, em pacientes tratados com Kadcyla®. Casos observados podem ter sido confundidos por comorbidades e/ou administração concomitante de medicamentos com conhecido potencial de hepatotoxicidade.
A função hepática deve ser monitorada antes da introdução do tratamento e a cada dose de Kadcyla®. Reduções de dose ou descontinuação para transaminases séricas e bilirrubina total aumentadas são especificadas no item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”.
Kadcyla® não foi estudado em pacientes com transaminases séricas > 2,5 x LSN (limite superior da normalidade) ou bilirrubina total > 1,5 x LSN antes da introdução do tratamento. O tratamento com Kadcyla® em pacientes com transaminases séricas > 3 x LSN e bilirrubina total concomitante > 2 x LSN deve ser definitivamente descontinuado. Foram identificados casos de HNR do fígado a partir de biópsias hepáticas em pacientes tratados com Kadcyla®. HNR é uma condição hepática rara, caracterizada por transformação benigna disseminada de parênquima hepático em pequenos nódulos regenerativos, que pode levar à hipertensão portal não cirrótica. O diagnóstico de HNR pode ser confirmado apenas por histopatologia. HNR deve ser considerada em todos os pacientes com sintomas clínicos de hipertensão portal e/ou cirrose do tipo padrão observada na tomografia computadorizada (TC) do fígado, mas com transaminases normais e sem outras manifestações de cirrose. Com um diagnóstico de HNR, Kadcyla® precisa ser descontinuado definitivamente.
Pacientes tratados com Kadcyla® apresentam risco aumentado para desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda. Fração de ejeção de ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% foi observada em pacientes tratados com Kadcyla® e, portanto, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática é um potencial risco. Testes padrão de função cardíaca [ecocardiograma ou angiografia radioisotópica e cintilografia sincronizada das câmaras cardíacas (MUGA) ] devem ser realizados antes do início e em intervalos regulares (por exemplo, a cada três meses) durante o tratamento com Kadcyla®.
Eventos de redução da FEVE >10% em relação ao valor basal e/ou ICC foram observados em aproximadamente 22% dos pacientes com câncer de mama metastático no estudo observacional (BO39807) com valor basal da FEVE de 40 –49% em um cenário do mundo real. A maioria dos pacientes apresentavam outros fatores de risco cardiovasculares. A decisão de administrar Kadcyla® em pacientes com câncer de mama metastático e baixa FEVE deve ser tomada apenas após a avaliação cuidadosa do risco benefício e a função cardíaca deve ser monitorada cuidadosamente nesses pacientes.
Orientações específicas relativas às modificações de dose e descontinuação são fornecidas no item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”.
O tratamento com Kadcyla® não foi estudado em pacientes que tinham descontinuado definitivamente trastuzumabe por causa de reações relacionadas à infusão (RRI); o tratamento com Kadcyla® não é recomendado a esses pacientes. Reações relacionadas à infusão, caracterizadas por um ou mais dos seguintes sintomas – rubor, calafrios, febre, dispneia, hipotensão, sibilos, broncoespasmo e taquicardia – foram reportadas em estudos clínicos de Kadcyla®. Em geral, esses sintomas não foram graves (vide item “Reações Adversas”). Na maioria dos pacientes, essas reações foram resolvidas durante várias horas ou um dia depois de encerrada a infusão. O tratamento com Kadcyla® deve ser interrompido em pacientes com RRI graves. O tratamento com Kadcyla® deve ser definitivamente descontinuado em caso de reação relacionada à infusão potencialmente fatal (vide item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”).
Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para verificar o aparecimento de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira infusão. Hipersensibilidade, incluindo reações tipo anafilactoides graves, foi observada em estudos clínicos durante tratamento com Kadcyla®. As medicações para tratar essas reações, bem como equipamento de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato.
Casos de eventos hemorrágicos, incluindo hemorragia no sistema nervoso central, respiratório e gastrointestinal, foram reportados com Kadcyla®. Alguns desses eventos hemorrágicos resultaram em desfecho fatal. Em alguns dos casos observados, os pacientes também estavam recebendo terapia anticoagulante, terapia antiplaquetária ou tinham trombocitopenia, em outros não havia fatores de risco adicionais conhecidos. Tenha cautela com esses agentes e considere monitoramento adicional quando o uso concomitante for clinicamente necessário.
Trombocitopenia, ou número reduzido de plaquetas, foi reportada em pacientes em estudos clínicos com Kadcyla®. A maioria desses pacientes apresentou eventos Grau 1 ou 2 (> 50.000/mm3), sendo que o ponto mais baixo ocorre em torno do Dia 8 e, geralmente, regridem para grau 0 ou 1 (> 75.000/mm3), por ocasião da dose seguinte programada. Em estudos clínicos, a incidência e gravidade da trombocitopenia foram maiores em pacientes asiáticos.
Pacientes com trombocitopenia (< 100.000/mm3) e pacientes recebendo tratamento anticoagulante devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento com Kadcyla®. Recomenda-se que o número de plaquetas seja monitorado antes de cada aplicação de Kadcyla®. Casos raros de trombocitopenia severa e prolongada (trombocitopenia > Grau 3 por mais de 90 dias) foram relatados para o Kadcyla ® . Na maioria desses casos, os pacientes receberam trombopoietina humana recombinante (rhTPO) concomitantemente. Kadcyla® não foi estudado em pacientes com número de plaquetas < 100.000/mm3antes do início do tratamento. No caso de número de plaquetas diminuído para Grau 3 ou maior (< 50.000/mm3), não administre Kadcyla® até que o número de plaquetas se recupere para Grau 1 (> 75.000/mm3). Por favor, vide item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”.
Neuropatia periférica, principalmente Grau 1 e predominantemente sensorial, foi reportada em estudos clínicos com Kadcyla®. O tratamento com Kadcyla® deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que apresentarem neuropatia periférica Graus 3 ou 4 até que os sintomas sejam resolvidos ou regridam para <Grau 2. Os pacientes devem ser monitorados clinicamente de forma contínua para sinais/sintomas de neurotoxicidade.
Em estudos clínicos com Kadcyla® , foram observadas reações secundárias a extravasamento. Essas reações foram geralmente leves e constituídas de eritema, sensibilidade, irritação cutânea, dor ou edema no local de infusão. Essas reações foram observadas mais frequentemente dentro de 24 horas de infusão. Durante a experiência pós-comercialização foram observados casos muito raros de lesão ou necrose epidérmica após extravasamento. O tratamento específico para extravasamento de Kadcyla® não é conhecido até o momento. O local de infusão deve ser monitorado cuidadosamente, verificando-se possível infiltração subcutânea durante a administração da droga.
Kadcyla® apresenta influência nula ou negligenciável na capacidade de dirigir e operar máquinas. A importância das reações adversas notificadas como fadiga, dor de cabeça, tonturas e visão turva sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas é desconhecida. Os pacientes que apresentem sintomas de reações relacionadas com a infusão (rubor, tremores, febre, dificuldade em respirar, pressão arterial baixa ou batimentos cardíacos acelerados) devem ser aconselhados a não conduzir e utilizar máquinas até que os sintomas diminuam.
Uso em populações especiais
Gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Não foram realizados estudos clínicos com Kadcyla® em mulheres gestantes.
Nenhum estudo reprodutivo e de toxicologia para desenvolvimento foi conduzido com Kadcyla®.
Trastuzumabe, um componente de Kadcyla® , pode provocar dano ou óbito fetal quando administrado à gestante. No contexto pós-comercialização, casos de oligoidrâmnio, alguns associados com hipoplasia pulmonar fatal, foram reportados em gestantes recebendo trastuzumabe. Estudos em animais de laboratório com maitansina, uma entidade química estreitamente relacionada à mesma classe maitansinoide de DM1, sugerem que se pode esperar que DM1, o componente citotóxico de Kadcyla® , inibidor de microtúbulos, seja teratogênico e potencialmente embriotóxico.
A administração de Kadcyla® a gestantes não é recomendada. Mulheres que engravidarem precisam entrar em contato com seu médico e devem ser orientadas sobre a possibilidade de dano fetal. Se uma gestante for tratada com Kadcyla® , recomenda-se monitoramento e cuidados por uma equipe multidisciplinar.
Contracepção
As pacientes com possibilidade de engravidar e as mulheres com potencial de engravidar que são parceiras de pacientes homens devem ser orientadas sobre o uso efetivo de contracepção durante tratamento com Kadcyla® e por, pelo menos, sete meses depois da conclusão do tratamento.
Trabalho de parto
O uso de Kadcyla® durante o trabalho de parto e parto não foi estabelecido.
Lactação
Não se sabe se Kadcyla® é excretado no leite materno humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano e como existe potencial para reações adversas graves por Kadcyla® em lactentes em aleitamento materno, as mulheres precisam descontinuar a amamentação antes de iniciar o tratamento com Kadcyla®. As mulheres podem iniciar o aleitamento sete meses depois da última dose de Kadcyla®.
A segurança e a eficácia de Kadcyla® não foram estabelecidas em crianças abaixo dos 18 anos de idade.
Existem dados insuficientes para estabelecer a segurança e a eficácia de Kadcyla® em pacientes com 75 anos de idade ou mais.
Dos 495 pacientes que foram randomizados para Kadcyla ® no estudo clínico EMILIA, 65 pacientes (13%) tinham > 65 anos de idade e 11 pacientes (2%) tinham > 75 anos de idade. Em pacientes > 65 anos de idade (n = 138 em ambos os braços de tratamento), as razoes de risco para sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) foram 1,06 (IC 95%: 0,68; 1,66) e 1,05 (IC 95%: 0,58; 1,91), respectivamente. Não foram observadas diferenças globais na segurança de Kadcyla ® em doentes com idade > 65 em comparação com doentes com idade <65 anos. EMILIA não incluiu um número suficiente de pacientes com idade > 75 anos para tirar conclusões sobre a segurança ou eficácia do Kadcyla® nessa faixa etária. Dos 743 pacientes que foram randomizados para Kadcyla® em KATHERINE, 58 pacientes (8%) tinham > 65 anos de idade e 2 pacientes (0,3%) tinham > 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças globais na segurança ou eficácia de Kadcyla® em pacientes com idade > 65 em relação aos com idade <65 anos. KATHERINE não incluiu um número suficiente de pacientes com idade > 75 anos para tirar conclusões sobre a segurança ou eficácia do Kadcyla® nessa faixa etária.
Vide item “Características Farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais” e “Posologia e modo de usar -Instruções posológicas especiais”.
Vide itens “Características Farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais” e “Posologia e modo de usar – Instruções posológicas especiais”.
Até o momento, não há informações de que Kadcyla® (trastuzumabe entansina) possa causar doping.
6. interações medicamentosas
Não foram conduzidos estudos formais em humanos sobre interação medicamentosa com Kadcyla®. Estudos sobre metabolismo in vitro em microssomos hepáticos humanos sugerem que DM1, um componente do trastuzumabe entansina, é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e, em menor extensão, por CYP3A5. DM1 não induz nem inibe o metabolismo mediado por P450 in vitro. Deve-se tomar cuidado quando Kadcyla® é coadministrado com inibidores potentes de CYP3A.
Recomenda-se sempre consultar a bula dos medicamentos utilizados concomitantemente pelo paciente, devido às potenciais interações medicamentosas.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
7. cuidados de armazenamento do medicamentoArmazenamento
Frascos-ampola
Armazenar os frascos-ampola sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C).
Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Os frascos-ampola do produto reconstituído com água estéril para injetáveis devem ser utilizados imediatamente depois da reconstituição. Se não forem utilizados imediatamente, os frascos-ampola reconstituídos podem ser armazenados durante até 24 horas em temperatura entre 2 e 8°C, e devem ser descartados depois desse período.
Não congelar a solução reconstituída.
Após aberto e reconstituído com água estéril para injetáveis, válido por até 24 horas, se mantido sob refrigeração em temperatura entre 2 e 8°C. Não pode ser congelado.
A solução reconstituída de trastuzumabe entansina, diluída em bolsas de cloreto de polivinila (PVC) ou de poliolefina sem látex e sem PVC, contendo solução de cloreto de sódio 0,9% ou cloreto de sódio 0,45%, pode ser armazenada em temperatura entre 2 e 8°C, durante até 24 horas antes do uso. Material particulado pode ser observado durante o armazenamento, se diluído em solução de cloreto de sódio 0,9%; portanto, é necessário um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,2 ou 0,22 gm para administração (vide item “Posologia e Modo de Usar – Instruções especiais para uso e manipulação”).
Não congelar a solução para infusão contendo o produto reconstituído.
Após reconstituição e diluição em bolsa com solução de cloreto de sódio 0,9% ou 0,45%, válido por até 24 horas, se mantido em temperatura entre 2 e 8°C. Não pode ser congelado.
Kadcyla® apresenta-se sob forma de pó branco a quase branco.
A cor da solução reconstituída varia de incolor a marrom-clara e deve estar livre de partículas visíveis, límpida a discretamente opalescente.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.
Os seguintes pontos devem ser atendidos rigorosamente em relação ao uso e descarte de seringas e outros materiais médicos perfurocortantes:
Agulhas e seringas não devem ser reutilizadas. Descartar todas as agulhas e seringas utilizadas em recipiente para descarte de material perfurocortante (recipiente descartável à prova de perfuração).Os requerimentos locais devem ser seguidos para o processo de descarte do medicamento não utilizado / vencido ou de material residual.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. posologia e modo de usar
8. posologia e modo de usarPara evitar erros na medicação, é importante verificar os rótulos do frasco-ampola para garantir que a droga que está sendo preparada e administrada é Kadcyla® (trastuzumabe entansina) e não trastuzumabe.
A terapia com Kadcyla® deve ser administrada exclusivamente sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento de pacientes com câncer.
Os pacientes tratados com Kadcyla® devem apresentar tumores HER2-positivo, definidos como um escore de 3+ pela imuno-histoquímica (IHQ) ou uma razão > 2,0 por hibridização in situ (ISH) ou hibridização in situ por fluorescência (FISH) em um teste validado.
O desempenho inadequado do ensaio, incluindo o uso de tecido fixado de maneira inadequada, a não utilização de reagentes especificados, o desvio de instruções específicas do ensaio e a falha em incluir controles apropriados para a validação do ensaio, podem levar a resultados não confiáveis.
Kadcyla® precisa ser reconstituído e diluído por um profissional de saúde e administrado na forma de infusão intravenosa (vide item “Posologia e Modo de Usar – Instruções especiais para uso e manipulação”). Não administre como injeção intravenosa direta ou em bolus.
Deve ser usada técnica asséptica adequada. Procedimentos adequados para preparação de drogas quimioterápicas devem ser empregados.
O produto reconstituído não contém conservante e se destina exclusivamente a uso único. Despreze qualquer porção não utilizada.
Utilizando uma seringa estéril, injete lentamente 5 mL de água estéril para injetáveis no frasco-ampola de 100 mg ou 8 mL de água estéril para injetáveis no frasco-ampola de 160 mg de Kadcyla®. A concentração final da solução reconstituída será de, aproximadamente, 20 mg/mL. Faça movimentos circulares suaves com o frasco-ampola até que esteja completamente dissolvido. NÃO AGITE! Armazene Kadcyla® reconstituído em temperatura entre 2 e 8°C. Descarte o Kadcyla® não utilizado após 24 horas.A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente na busca de material particulado e alterações de cor antes da administração. A solução reconstituída deve estar livre de partículas visíveis, límpida a discretamente opalescente. A cor da solução reconstituída deve ser incolor a marrom-clara. Não utilize o medicamento se a solução reconstituída contiver partículas visíveis ou estiver turva ou com alteração de cor.
Determine o volume necessário de solução com base na dose de 3,6 mg de Kadcyla® /kg de peso (vide item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose” para esquema de redução de dose):
Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (mg /kg)
20 mg/mL (concentração de solução reconstituída)
A quantidade apropriada da solução deve ser retirada do frasco-ampola e adicionada a uma bolsa de infusão contendo 250 mL de cloreto de sódio 0,45% ou cloreto de sódio 0,9%. Não deve ser usada solução de dextrose (5%). O cloreto de sódio 0,45% pode ser usado sem um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,2 ou 0,22 gm. Se for usado cloreto de sódio 0,9% para infusão, é necessário um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,2 ou 0,22 gm. Assim que a infusão for preparada, ela deve ser aplicada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, a infusão pode ser armazenada durante até 24 horas em um refrigerador em temperatura entre 2 e 8 oC. A infusão não pode ser congelada nem agitada durante o armazenamento.
A solução de dextrose (5%) não deve ser usada, porque provoca agregação de proteínas. Kadcyla® não deve ser misturado nem diluído com outras drogas.
A dose recomendada de Kadcyla® é de 3,6 mg/kg, administrada em infusão intravenosa, a cada 3 semanas (ciclo de 21 dias).
A dose inicial deve ser administrada na forma de infusão intravenosa durante 90 minutos. Os pacientes devem ser observados durante a infusão e por, pelo menos, 90 minutos depois da dose inicial para verificar o eventual aparecimento de febre, calafrios ou outras reações relacionadas à infusão. O local de infusão deve ser monitorado cuidadosamente para verificar possível infiltração subcutânea durante a administração da droga (vide item “Advertências e Precauções – Extravasamento”).
Se as primeiras infusões forem bem toleradas, as doses subsequentes de Kadcyla® podem ser administradas em infusões de 30 minutos e os pacientes devem ser observados durante as infusões e por, pelo menos, 30 minutos depois delas.
A velocidade de infusão de Kadcyla® deve ser diminuída ou interrompida se o paciente desenvolver sintomas relacionados à infusão (vide item “Advertências e Precauções”). Descontinue Kadcyla® na presença de reações à infusão potencialmente fatais.
A dose máxima de Kadcyla® que pode ser administrada é 3,6 mg/kg a cada 3 semanas. O medicamento não deve ser administrado em doses maiores que essa quantidade.
Câncer de mama metastático
Os pacientes com câncer de mama metastático devem receber tratamento até a progressão da doença ou toxicidade não manejável.
Câncer de mama inicial
Pacientes com câncer de mama inicial devem receber tratamento por um total de 14 ciclos, a menos que haja recorrência da doença ou toxicidade não manejável.
Se uma dose programada for perdida, ela deve ser administrada o mais brevemente possível. Não aguarde até o próximo ciclo planejado. O esquema de administração deve ser ajustado para manter um intervalo de 3 semanas entre as doses. A infusão pode ser administrada na velocidade que o paciente tolerou a infusão mais recente.
O manejo de eventos adversos sintomáticos pode exigir interrupção temporária, redução de dose ou descontinuação de tratamento com Kadcyla® , conforme as orientações fornecidas nas Tabelas 3 e 4.
A dose de Kadcyla® não deve ser reescalonada depois de ter sido feita uma redução de dose.
Tabela 3 – Esquema de redução da dose devido aos eventos adversos
| Esquema de redução da dose | Nível de dose |
| Dose inicial | 3,6 mg/kg |
| Primeira redução de dose | 3 mg/kg |
| Segunda redução de dose | 2,4 mg/kg |
| Necessidade de nova redução de dose | Descontinue o tratamento |
Tabela 4 – Orientações de modificação de dose para Kadcyla ®
Modificações de dose em pacientes com câncer de mama metastático
| Reação adversa | Gravidade | Modificação do tratamento |
| Aumento das transaminases (AST/ALT) | Grau 2 (> 2.5 a < 5 x LSN) | Tratar com o mesmo nível de dose |
| Grau 3 (> 5 a < 20 x LSN) | Não administre Kadcyla ® até que AST/ALT se recupere para Grau < 2 e depois reduza um nível de dose | |
| Grau 4 (> 20 x LSN) | Descontinue Kadcyla ® | |
| Hiperbilirrubinemia | Grau 2 (> 1.5 a < 3 x LSN) | Não administre Kadcyla ® até que a bilirrubina total se recupere para Grau < 1 e depois trate com o mesmo nível de dose |
| Grau 3 (> 3 a < 10 x LSN) | Não administre Kadcyla ® até que a bilirrubina total se recupere até Grau < 1 e depois reduza um nível de dose | |
| Grau 4 (> 10 x LSN) | Descontinue Kadcyla ® | |
| Lesão hepática induzida por drogas (LHID) | Transaminases séricas > 3 x LSN e bilirrubina total concomitante > 2 x LSN. | Descontinue Kadcyla ® permanentemente na ausência de outra causa para a elevação das enzimas hepáticas e bilirrubina, por exemplo, metástase hepática ou medicação concomitante |
| Hiperplasia nodular regenerativa (HNR) | Todos os graus | Descontinue permanentemente Kadcyla ® |
| Trombocitopenia | Grau 3 (25.000 a < 50.000/mm3) | Não administre Kadcyla ® até que o número de plaquetas se recupere para <_ Grau 1 (> 75.000/mm3) e depois trate com o mesmo nível de dose |
| Grau 4 (< 25,000/mm3) | Não administre Kadcyla ® até que o número de plaquetas se recupere para <_ Grau 1 (> 75.000/mm3) e depois reduza um nível de dose | |
| Disfunção ventricular esquerda | ICC sintomática | Descontinue Kadcyla ® |
| FEVE < 40% | Não administre Kadcyla ®. Repita avaliação de FEVE dentro de 3 semanas. Se for confirmado que FEVE < 40%, descontinue Kadcyla ®. | |
| FEVE 40% a < 45% e a redução é > 10 pontos percentuais em relação ao valor basal | Não administre Kadcyla ®. Repita a avaliação de FEVE dentro de 3 semanas. Se FEVE não tiver se recuperado para o intervalo de 10 pontos percentuais em relação ao valor basal, descontinue Kadcyla ®. | |
| FEVE 40% a < 45% e a redução é < 10 pontos percentuais em relação ao valor basal | Continue o tratamento com Kadcyla ®. Repita a avaliação de FEVE dentro de 3 semanas. | |
| FEVE > 45% | Continue o tratamento com Kadcyla ®. | |
| Toxicidade pulmonar | Pneumopatia intersticial (PPI) ou pneumonite | Descontinue Kadcyla ® permanentemente |
| Neuropatia periférica | Grau 3 – 4 | Não administre Kadcyla ® até a recuperação para Grau < 2 |
| Modificações de dose em pacientes com câncer de mama inicial | ||
| Reação adversa | Gravidade | Modificação do tratamento |
| Aumento da alanina | Grau 2 – 3 | Não administre Kadcyla ® até que ALT se recupere |
| transaminase (ALT) | (> 3,0 a < 20 x LSN no dia agendado do tratamento) | para Grau < 1 e depois reduza um nível de dose |
| Grau 4 (> 20 x LSN a qualquer momento) | Descontinue Kadcyla ® | |
| Aumento da aspartato transaminase (AST) | Grau 2 (> 3,0 a < 5 x LSN no dia agendado do tratamento) | Não administre Kadcyla ® até que AST se recupere para Grau < 1 e depois trate com o mesmo nível de dose |
| Grau 3 (> 5 a < 20× LSN no dia agendado do tratamento) | Não administre Kadcyla ® até que AST se recupere para Grau < 1 e depois reduza um nível de dose | |
| Grau 4 (> 20 x LSN a qualquer momento) | Descontinue Kadcyla ® | |
| Hiperbilirrubinemia | BT > 1,0 a < 2,0 x LSN no dia agendado do tratamento | Não administre Kadcyla ® até que a bilirrubina total se recupere para < 1,0 x LSN e depois reduza um nível de dose |
| BT > 2 x LSN a qualquer momento | Descontinue Kadcyla ® | |
| Hiperplasia nodular regenerativa (HNR) | Todos os graus | Descontinue permanentemente Kadcyla ® |
| Trombocitopenia | Grau 2 – 3 no dia agendado do tratamento (25.000 a < 75.000/mm3) | Não administre Kadcyla ® até que o número de plaquetas se recupere para Grau < 1 (> 75.000/mm3) e depois trate com o mesmo nível de dose. Se um paciente precisar de 2 atrasos por causa de trombocitopenia, considere reduzir a dose em um nível. |
| Grau 4 a qualquer momento < 25.000/mm3 | Não administre Kadcyla ® até que o número de plaquetas se recupere para Grau < 1 (> 75.000/mm3) e depois reduza um nível de dose | |
| Disfunção ventricular esquerda | FEVE < 45% | Não administre Kadcyla ®. Repita avaliação de FEVE dentro de 3 semanas. Se for confirmado que FEVE < 45%, descontinue Kadcyla ®. |
| FEVE 45% a < 50% e a redução é > 10 pontos percentuais em relação ao valor basal* | Não administre Kadcyla ®. Repita a avaliação de FEVE dentro de 3 semanas. Se FEVE permanecer < 50% e não tiver se recuperado para < 10 pontos percentuais em relação ao valor basal, descontinue Kadcyla ®. | |
| FEVE 45% a < 50% e a redução é < 10 pontos percentuais em relação ao valor basal* | Continue o tratamento com Kadcyla ®. Repita a avaliação de FEVE dentro de 3 semanas. | |
| FEVE > 50% | Continue o tratamento com Kadcyla ®. | |
| Insuficiência cardíaca | ICC sintomática, DSVE Grau 3 – 4 ou insuficiência cardíaca Grau 3 – 4, ou insuficiência cardíaca Grau 2 acompanhada de FEVE < 45% | Descontinue Kadcyla ® |
| Neuropatia periférica | Grau 3 – 4 | Não administre Kadcyla ® até a recuperação para Grau < 2 |
| Toxicidade pulmonar | Pneumopatia intersticial (PPI) ou pneumonite | Descontinue Kadcyla ® permanentemente |
| Pneumonite relacionada à radioterapia | Grau 2 | Descontinue Kadcyla ® se não houver recuperação com tratamento padrão |
| Grau 3 – 4 | Descontinue Kadcyla ® |
ALT = alanina transaminase; AST = aspartato transaminase, ICC = insuficiência cardíaca congestiva, LHID = Lesão hepática induzida por drogas; FEVE = fração de ejeção do ventrículo esquerdo, DSVE = disfunção sistólica ventricular esquerda, BT = bilirrubina total, LSN = limite superior da normalidade.
*Antes de iniciar o tratamento com Kadcyla®
Não é necessário nenhum ajuste de dose de Kadcyla ® em pacientes com idade > 65 anos (vide item “Advertências e Precauções – Uso em idosos”).
A segurança e a eficácia de Kadcyla® não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.
Não é necessário nenhum ajuste da dose inicial de Kadcyla® em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (vide item “Características Farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais”). A potencial necessidade para ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser determinada porque os dados são insuficientes.
Não é necessário nenhum ajuste da dose inicial de Kadcyla® em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (vide item “Características Farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais”). Kadcyla® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave. Tratamento em pacientes com insuficiência hepática deve ser feito com cautela, devido à conhecida hepatotoxicidade observada com Kadcyla®.
9. reações adversas
Estudos clínicos
Câncer de mama metastático
A segurança de Kadcyla® foi avaliada em 1.871 pacientes em estudos clínicos. As reações adversas ao medicamento (RAM) relatadas nos ensaios clínicos (Tabela 5) estão listadas na classe de sistemas de órgãos MedDRA. A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/1.000 a <1/100), rara (> 1/10.000 a <1/1.000), muito rara (<1/10.000).
Kadcyla ® n = 740
Trastuzumabe n = 720
Todos os graus (%)
Grau 3 – 4 (%)
Todos os graus (%)
Grau 3 – 4 (%)
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Trombocitopenia
29
6
2,4
0,3
Kadcyla ® n = 740
Trastuzumabe n = 720
Todos os graus (%)
Grau 3 – 4 (%)
Todos os graus (%)
Grau 3 – 4 (%)
Anemia
10,1
1,1
9
0,1
Distúrbios gastrintestinais
Náusea
42
0,5
13
0,3
Constipação
17
0,1
8
0
Estomatite
15
0,1
8
0,1
Vômito
15
0,5
5
0,3
Boca seca
14
0,1
1,3
0
Diarreia
12
0,8
13
0,3
Dor abdominal
11
0,4
7
0,3
Distúrbios gerais e de administração
Fadiga
50
1,1
34
0,1
Febre
10
0
4,0
0
Infecções e infestações
Infecção do trato urinário
10
0,3
6
0,1
Investigações
Transaminases aumentadas
32
1,5
8
0,4
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo
Dor musculoesquelética
30
0,7
29
0,7
Artralgia
26
0,1
21
0
Mialgia
15
0,4
11
0
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia
28
0
17
0,1
Neuropatia periférica
28
1,6
14
0,1
Tontura
10
0,1
8
0,3
Distúrbios psiquiátricos
Insônia
14
0
12
0,1
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Epistaxe
22
0
3,5
0
Tosse
14
0,1
12
0
Distúrbios vasculares
Hemorragia
29
0,4*
10
0,3
1Termos agrupados foram utilizados para as seguintes reações adversas:
Trombocitopenia: trombocitopenia, diminuição na contagem de plaquetas
Anemia: anemia, hemoglobina diminuída
Estomatite: estomatite, inflamação da mucosa, dor orofaríngea
Dor abdominal: dor abdominal, dor abdominal superior
Infecção do trato urinário: infecção do trato urinário, cistite
Transaminases aumentadas: aumento das transaminases, aumento da aspartato transaminase, aumento da alanina aminotransferase, aumento da gama-glutamiltransferase, teste da função hepática anormal, aumento da enzima hepática, função hepática anormal
Dor musculoesquelética: espasmos musculares, desconforto musculoesquelético, dor torácica musculoesquelética, dor nas costas, dor nas extremidades, dor óssea, dor musculoesquelética
Neuropatia periférica: neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, neuropatia motora periférica, parestesia
Hemorragia: termos de hemorragia (excluindo termos de laboratório) (SMQ, largura), termos de laboratório de hemorragia (SMQ, estreito)
*Incluindo um caso de hemorragia fatal.
SMQ= Perguntas MedDRA estandardizadas (Standardised MedDRA Queries)
As seguintes reações adversas clinicamente relevantes foram reportadas em < 10% dos pacientes do grupo tratado com Kadcyla ® no estudo KATHERINE: fosfatase alcalina aumentada no sangue (8%), disgeusia (8%), dispneia (8%), neutropenia (8%), aumento da bilirrubina no sangue (7%), hipocalemia (7%), prurido (7%), hipertensão (6%), lacrimejamento aumentado (6%), calafrio (5%), olho seco (4,5%), dispepsia (4,3%), edema periférico (3,9%), visão turva (3,9%), conjuntivite (3,5%), disfunção do ventrículo esquerdo (3,0%), hipersensibilidade à droga (2,7%), reação relacionada à infusão (1,6%), pneumonite por radiação (1,5%), pneumonite (1,1%), erupção cutânea (1,1%), astenia (0,4%) e hiperplasia regenerativa nodular (0,3%).
Tabela 8 – Anormalidades laboratoriais selecionadas (KATHERINE)
| Parâmetro | Kadcyla ® n=740 | Trastuzumabe n=720 | ||||
| Todos os graus (%) | Grau 3 (%) | Grau 4 (%) | Todos os graus (%) | Grau 3 (%) | Grau 4 (%) | |
| Químico | ||||||
| AST aumentada | 79 | 0,8 | 0 | 21 | 0,1 | 0 |
| ALT aumentada | 55 | 0,7 | 0 | 21 | 0,1 | 0 |
| Potássio diminuído | 26 | 2 | 0,5 | 9 | 0,7 | 0,1 |
| Bilirrubina aumentada | 12 | 0 | 0 | 4 | 0,7 | 0 |
| Hematológico | ||||||
| Contagem de plaquetas diminuídas | 51 | 4 | 2 | 13 | 0,1 | 0,1 |
| Hemoglobina diminuída | 31 | 1 | 0 | 29 | 0,3 | 0 |
| Neutrófilos diminuídos | 24 | 1 | 0 | 19 | 0,6 | 0,6 |
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. superdose
10. superdoseNão existe um antídoto conhecido para superdose de trastuzumabe entansina. Em caso de superdose, o paciente deve ser monitorado cuidadosamente. Casos de superdose foram reportados com tratamento de trastuzumabe entansina, a maioria associada com trombocitopenia, e houve um óbito. No caso fatal, o paciente recebeu trastuzumabe entansina incorretamente na dose de 6 mg/kg e morreu aproximadamente 3 semanas depois da superdose. Não foi estabelecida a causa do óbito nem uma relação causal com Kadcyla®.
MS – 1.0100.0659
Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira – CRF-SP n° 32.252
Fabricado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça
Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça ou por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha
Registrado, importado e distribuído no Brasil por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
SP
Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 – CEP 04730–903 – São Paulo
CNPJ 33.009.945/0001–23
Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
CDS 11.0A Prof
Histórico de alteração para bula
| Dados da submissão eletrônica | Dados da petição/notificação que altera bula | Dados das alterações de bulas | |||||||
| Data do expediente | No. expediente | Assunto | Data do expediente | N° do expediente | Assunto | Data de aprovação | Itens de bula | Versões (VP/VPS) | Apresentações relacionadas |
| 23/04/2014 | 0306862/14–5 | 10463 – PRODUTO BIOLÓGICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 | 28/12/2012 | 0007793/13–3 | 1528 – PRODUTO BIOLÓGICO – Registro de Produto Novo | 06/01/2014 | – ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – DIZERES LEGAIS | VP/VPS | 100 mg 160 mg |
| 19/05/2015 | 0439894/15–7 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 19/05/2015 | 0439894/15–7 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 19/05/2015 | VPS: – CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO – POSOLOGIA E MODO DE USAR – DIZERES LEGAIS VP: – DIZERES LEGAIS | VP/VPS | 100 mg 160 mg |
| 18/09/2015 | 0834936/15–3 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 18/09/2015 | 0834936/15–3 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 18/09/2015 | VPS: – ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – POSOLOGIA E MODO DE USAR – REAÇÕES ADVERSAS VP: – O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? – QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? | VP/VPS | 100 mg 160 mg |
| 03/10/2016 | 2349537/16–5 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 24/09/2015 | 0860020/15–1 | 1692 -PRODUTO BIOLÓGICO -Ampliação de Uso | 05/09/2016 | VPS: – CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – POSOLOGIA E MODO DE USAR VP: – O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? | VP/VPS | 100 mg 160 mg |
| 16/11/2016 | 2495850/16–6 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 29/02/2016 | 1316642/16–5 1354127/16–7 | 1921 – PRODUTO BIOLÓGICO -Inclusão do Local de Fabricação do Produto a Granel 1923 – PRODUTO BIOLÓGICO -Inclusão do Local de Fabricação do Produto em sua Embalagem Primária | 17/10/2016 | VPS: – DIZERES LEGAIS VP: – DIZERES LEGAIS | VP/VPS | 100 mg 160 mg |
| 03/04/2017 | 0530582/17–9 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 03/04/2017 | 0530582/17–9 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 03/04/2017 | VPS: – ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES VP: – O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? | VP/VPS | 100 mg 160 mg |
| 18/02/2019 | 0152447/19–0 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 18/02/2019 | 0152447/19–0 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 18/02/2019 | VPS: 5. Advertências e precauções 7. Cuidados de armazenamento do medicamento 8. Posologia e modo de usar 9. Reações adversas VP: 4. O que devo saber antes de usar este medicamento? 5. Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento? 6. Como devo usar este medicamento? 8. Quais os males que este medicamento pode me causar? | VP/VPS | 100 mg 160 mg |
| 24/07/2019 | 0827472/19–0 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 19/02/2019 | 0158266/19–6 | 1615 PRODUTO BIOLÓGICO -INCLUSÃO DE NOVA INDICAÇÃO TERAPÊUTICA NO PAÍS | 08/07/2019 | VPS – Indicações – Resultados de eficácia – Posologia e modo de usar – Características farmacológicas – Advertências e precauções – Reações Adversas VP – Para que este medicamento é indicado? – Como devo usar este medicamento? – O que devo saber antes de usar este medicamento? – Quais os males que este medicamento pode causar? | VP/VPS | 100 mg 160 mg |
| 21/08/2019 | 2024747/19–8 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 21/08/2019 | 2024747/19–8 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 21/08/2019 | VPS – Posologia VP – O que devo saber antes de usar este medicamento | VP/VPS | 100 mg 160 mg |
| 12/03/2020 | 0754085/20–0 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 12/03/2020 | 0754085/20–0 | 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 12/03/2020 | VPS |
VP
– O que devo saber antes de usar este medicamento?
VP/VPS
100 mg
160 mg
06/04/2021
1318065/21–7
10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12
12/03/2021
06/04/2021
0970073/21–1
1318065/21–7
11979 – PRODUTOS BIOLÓGICOS – 41. Alteração de instalação de fabricação do produto terminado -Menor ()
10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12
12/03/2021
06/04/2021
VPS
– Advertências e Precauções
– Reações Adversas
– Dizeres Legais
VP
– O que devo fazer antes de usar este medicamento?
– Dizeres Legais
VP/VPS
100 mg
160 mg
15/04/2021
1435486/21–1
10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12
15/04/2021
1435486/21–1
10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12
15/04/2021
VPS
– Posologia e Modo de Usar
VPS
100 mg
160 mg
12/01/2022
0156292/22–0
10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12
15/12/20219
6937556/21–9
11979 – PRODUTOS BIOLÓGICOS – 41. Alteração de instalação de fabricação do produto terminado -Menor ()
15/12/2021
VPS
– Dizeres legais
VP
Dizeres legais
VP/VPS
100 mg
160 mg
19/01/2022
0244131/22–8
10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12
19/01/2022
0244131/22–8
10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12
19/01/2022
VPS