itraconazol PRATI DONADUZZI & CIA LTDA - bula do profissional da saúde

Prati-Donaduzzi

Cápsulas

100 mg

Itraconazol_bu­la_profissional

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO itraconazol

Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Cápsula de 100 mg em embalagem com 4, 10, 15, 40, 80, 100, 120, 150, 160, 200, 240, 320, 400 ou 600 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém: itraconazol..­.............­.............­.............. 100 mg

excipiente q.s.p........­.............­.............­........ 1 cápsula

Excipientes: hipromelose, sacarose e eudragit E 100.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

Este medicamento é indicado para o tratamento das seguintes patologias:

– Indicações ginecológicas: candidíase vulvovaginal.

– Indicações dermatológicas/mu­cosas/oftalmo­lógicas: dermatomicoses, pitiríase versicolor, candidíase oral e ceratite micótica.

– Onicomicoses causadas por dermatófitos e/ou leveduras.

– Micoses sistêmicas: aspergilose e candidíase sistêmicas, criptococose (incluindo meningite criptocócica); histoplasmose, blastomicose, esporotricose, paracoccidioi­domicose e outras micoses sistêmicas e tropicais de incidência rara.

2. resultados de eficácia

Dermatofitoses

Em um estudo multicêntrico envolvendo 2.741 pacientes com infecções por dermatófitos, no qual os pacientes foram tratados durante 15 ou 30 dias com 100 mg de itraconazol diariamente, a taxa de resposta foi de 93% para o tratamento de Tinea corporis/Tinea cruris durante 15 dias. A resposta ao tratamento em pacientes com Tinea pedis/Tinea manus foi de 85% e 86% em grupos tratados durante 15 e 30 dias, respectivamente. O tempo mediano para o início da melhora clínica foi de 7 a 8 dias.1

Um estudo duplo-cego, controlado com placebo utilizando 50 mg de itraconazol demonstrou uma taxa de cura significativamente superior ao placebo. Comparando-se 50 mg e 100 mg administrados diariamente até obter-se a cura clínica em 173 pacientes com 185 locais de infecção (91 casos de Tinea corporis/cruris , 94 casos de Tinea pedis/mannum ) observou-se que ambos foram efetivos com resposta de 80% em todos os grupos tratados, sendo que os pacientes recebendo 100 mg diários manifestaram sinais de melhora mais rápida.2

Criptococose

Foi descrito o uso de 200 mg de itraconazol duas vezes/dia em 48 pacientes com infecções criptococócicas. Entre os 28 pacientes avaliáveis com meningite criptococócica, 24 tinham AIDS. Dezoito dos 28 pacientes obtiveram resposta completa (resolução clínica e culturas do líquor negativas); seis pacientes tiveram resposta parcial e em quatro a terapia falhou. Respostas parciais ou falhas estavam associadas a falhas de tratamentos antifúngicos prévios, doença grave, baixas concentrações séricas de itraconazol ou resistência do microrganismo­.1 Aspergilose

Aspergilose invasiva é mais frequentemente observado em pacientes imunocomprometidos e está associada a alta morbidade e mortalidade. Em três séries, um total de 54 pacientes com aspergilose invasiva foi tratado com 100 a 400 mg de itraconazol diariamente. Praticamente todos os pacientes estavam imunocomprometidos. No geral, 42 pacientes foram considerados curados após o tratamento com itraconazol.1 Em uma visão geral e experiências utilizando itraconazol para tratar micoses sistêmicas, 78% dos pacientes (n = 60) diagnosticados com aspergilose invasiva obtiveram melhora através do tratamento com itraconazol, 53% ficaram curados ou melhoraram significativamente e 25% obtiveram melhora moderada, com doses diárias de 200 mg por um período de duração de 4 meses.2

Blastomicose

Quarenta e oito pacientes com cultura ou histopatologia com evidência de blastomicose foram tratados com doses diárias de 200 a 400 mg de itraconazol. O tratamento foi considerado sucesso em 43 pacientes (89,5%) e teve duração mediana de 6,2 meses.1

Paracoccidioi­domicose

Entre 51 pacientes tratados com 50 ou 100 mg de itraconazol diariamente durante 6 a 12 meses, foi observada cura clínica ou melhora significativa dos sintomas em 100% dos pacientes.1

Pitiríase versicolor

Um estudo envolveu 60 pacientes com pitiríase versicolor, escolhidos randomicamente e divididos em 3 grupos de 20 pacientes cada. Fez-se uma avaliação clínica e micológica antes do tratamento e no 7° e 28° dias após o tratamento. Doses de 400 mg/dia durante 3 dias e 200 mg/dia durante 5 dias foram consideradas eficazes para tratamento de pitiríase versicolor.3

Em um estudo multicêntrico aberto, não comparativo, foram analisados 333 pacientes que receberam duas cápsulas de 100 mg de itraconazol, via oral, uma vez ao dia durante cinco dias. Os pacientes foram submetidos a avaliações clínica e micológica no pré-tratamento e 30 dias após o término do tratamento. Observou-se cura micológica em 93,7% dos casos.4

Candidíase vaginal

Estudo multicêntrico, simples-cego, randomizado, de grupos paralelos foi realizado utilizando 200 mg de itraconazol duas vezes ao dia em 109 pacientes com candidíase vaginal. A cura micológica após uma semana de tratamento foi alcançada em 74% das pacientes tratadas com itraconazol. Um número significativamente maior de pacientes preferiu o tratamento com itraconazol ao tratamento prévio recebido. 5 Pacientes com candidíase vulvovaginal aguda micologicamente confirmada (n = 229) foram randomicamente distribuídas para receber: 200 mg de itraconazol duas vezes ao dia por 1 dia, comparativo oral ou comparativo tópico. Obteve-se cura micológica em 96% das pacientes do grupo itraconazol, comprovando sua eficácia no tratamento da candidíase vaginal aguda.6

Foram estudadas 101 pacientes portadoras de candidíase vaginal, confirmadas clínica e micologicamente em um estudo multicêntrico aberto, comparativo, randomizado. A dose de itraconazol foi 200 mg, duas vezes ao dia, por um dia. No 28° dia, os resultados mostraram que 70% das mulheres do grupo itraconazol estavam clínica e micologicamente curadas enquanto que no grupo comparativo esta resposta foi de 40%. Considerando-se somente a cura micológica, o percentual foi de 84%.7

Candidíase oral e esofágica

Estudou-se a atividade do itraconazol e de outro agente com atividade antifúngica em 111 pacientes HIV positivos com candidíase oral e esofágica. Os pacientes foram randomicamente distribuídos para receber 200 mg/dia de itraconazol ou 200 mg de cetoconazol duas vezes/dia durante 28 dias, em um estudo duplo-cego. Após uma semana de tratamento, 75% e 82% dos pacientes recebendo itraconazol e cetoconazol, respectivamente, responderam clinicamente e após 4 semanas de tratamento esta taxa aumentou para 93% em ambos os grupos.8 Onico­micoses

Realizou-se um estudo envolvendo 182 pacientes tratados oralmente com itraconazol cápsulas duas vezes ao dia. A taxa de cura foi 90,9% em 55 dos pacientes com onicomicose nas unhas das mãos e 80,3% em 127 pacientes com onicomicose nas unhas dos pés e ambas ao mesmo tempo. A melhora do aspecto das infecções fúngicas foi de 98% e 96,5% para os pacientes com onicomicoses nos dedos das mãos e dos pés, respectivamente.9

Histoplasmose

Realizou-se um estudo com 37 pacientes HIV-negativos com histoplasmose pulmonar crônica (27 pacientes) ou histoplasmose extrapulmonar localizada ou disseminada (10 pacientes). A principal doença de base era a doença pulmonar obstrutiva crônica tratada com doses altas de itraconazol (200–400 mg diários) durante uma média de 9 meses. O sucesso da terapia foi observado em 81% dos pacientes. Todos os pacientes com a forma disseminada crônica, com envolvimento mediastinal ou nódulo parenquimatoso pulmonar, ou ambos, foram curados.10 A e­ficácia de itraconazol foi avaliada em 27 pacientes adicionais portadores de AIDS com histoplasmose disseminada confirmada. Onze pacientes apresentavam reações sorológicas positivas. Os pacientes foram tratados com 200 mg diários (24 pacientes) ou 400 mg diários (3 pacientes) durante 6 meses e aqueles considerados curados após terapia de indução, foram mantidos com 100 mg/dia de itraconazol como terapia de supressão. Em geral, 85% dos pacientes responderam à terapia.11

Esporotricose

Um total de 78 pacientes com esporotricose foi tratado com 100 mg/dia de itraconazol, durante uma média de 94 dias. A resposta clínica global nos pacientes avaliáveis foi de 100% para o tipo cutâneo (n = 32) e 90% para o tipo linfático (n = 39). Um de dois pacientes com esporotricose disseminada respondeu ao tratamento. Ao final do tratamento as culturas foram negativas em 93% dos pacientes com esporotricose cutânea e em 82% dos pacientes com esporotricose linfática.12

Referências bibliográficas

1. Zuckerman JM, Tunkel AR. Itraconazole: A New Triazole Antifungal Agent. Infect Control Hosp. Epidemiol 1994, 15: 397 – 410.

2. Grant SM., Clissold SP. Itraconazole: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Use in Superficial andSystemic Mycoses. Drugs 3a, 1989, 310 – 344.

3. Kokturk A et al. Efficacy of Three Short-term Regimens ofItraconazole in the Treatment ofPityriasis Versicolor. Journal of Dermatological Treatment 2002, 13: 185 – 187.

4. Zaitz C., Sampaio S. Avaliação da Eficácia e Tolerabilidade do Itraconazol no Tratamento da Pitiríase Versicolor. An bras Dermatol. Rio de Janeiro 1995, 70 (3): 195 – 198.

5. Tobin JM, et al.Treatment of Vaginal Candidosis: A Comparative Study of the Efficacy and Acceptability ofItraconazole and Clotrimazole. Genitourin Med 1992, 68 (1): 36 – 38.

6. Woolley PD, Higgins SP. Comparison of Clotrimazole, Fluconazole and Itraconazole in Vaginal Candidiasis. Br J. Clin Pract. 1995, 49 (2): 65 – 66.

7. Kogos W, et al. Estudo Multicêntrico Comparativo da Eficácia, Tolerabilidade e Índice de Recidiva do Itraconazol e do Fluconazol, Por Via Oral, no Tratamento da Candidíase Vaginal. Ginecologia e Obstetrícia 1993, 4 (2): 89 – 97.

8. Smith DE. et al. Itraconazole versus Ketoconazole in the Treatment of Oral and Oesophageal Candidosis in Patients Infected with HIV. AIDS 1991, 5:1367 – 1371.

9. XU Li-bin et al. Treatment of Onychomycosis by Pulse Usage of Itraconazole. J Clin. Dermatol. 2002, Vol. 31, No 2.

10. Dismukes WE, Bradsher RW, Cloud GC, et al. Itraconazole Therapy for Blastomycosis and Histoplasmosis. Am J Med 1992, 93: 489 –497.

11. Negroni R. et al. Itraconazole in the Treatment of Histoplasmosis with AIDS. Mycoses 1992, 35: 281 – 287.

12. Data on file. Janssen Research Foundation , Belgium, 1990.

3. características farmacológicas farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: antimicóticos para uso sistêmico, derivados de triazol, código ATC: J02AC02.

Mecanismo de ação

Estudos in vitro demonstraram que o itraconazol inibe a síntese do ergosterol em células fúngicas. O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A inibição da sua síntese tem como última consequência um efeito antifúngico.

Relação farmacocinéti­ca/farmacodinâmi­ca

A relação farmacocinéti­ca/farmacodinâmi­ca para itraconazol, e para os triazóis em geral, é pouco compreendida.

Efeitos farmacodinâmicos

Microbiologia

O itraconazol, um derivado triazólico, apresenta amplo espectro de ação. Para o itraconazol, foram estabelecidos pontos de corte por CLSI apenas para Candida spp. de infecções micóticas superficiais (CLSI M27-A2). Os pontos de corte pelo CLSI são: sensível < 0,125; sensível, dependente da dose 0,25–0,5 e resistente > 1 mcg/mL. A interpretação de pontos de corte não foi estabelecida por CLSI para fungos filamentosos.

Pontos de corte de EUCAST para itraconazol foram estabelecidos para Aspergillus flavus , A. fumigatus, A. nidulans e A. terreus , e são os seguintes: sensível < 1 mg/L, resistente > 2 mg/mL. Pontos de corte de EUCAST ainda não foram estabelecidos para itraconazol e Candida spp. Estudos in vitro demonstraram que o itraconazol inibe o crescimento de um amplo espectro de fungos patogênicos aos seres humanos em concentrações geralmente entre < 1 mcg/mL, incluindo: Candida spp. (inclusive Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsolosis, e Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., inclusive H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix shcenckii e Trichosporon spp. O itraconazol também apresentou atividade in vitro contra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. e vários outros fungos e leveduras.

Candida krusei , Candida glabrata e Candida guillermondii são geralmente as espécies de Candida menos susceptíveis, sendo que algumas cepas isoladas demonstraram resistência inequívoca ao itraconazol in vitro. Os principais tipos de fungos não inibidos pelo itraconazol são Zygomycetes (por exemplo, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.

A resistência aos azóis parece se desenvolver lentamente e, frequentemente, resulta de diversas mutações genéticas. Os mecanismos descritos são superexpressão de ERG11, que codifica a enzima alvo 14-alfa-demetilase, mutações pontuais no ERG11 que levam à diminuição da afinidade do alvo e/ou superexpressão do transportador resultando, em aumento do efluxo. Foi observada resistência cruzada entre membros da classe dos azóis com Candida spp., embora a resistência para um membro da classe não necessariamente confira resistência para outros azóis. Foram relatadas cepas de Aspergillus fumigatus resistentes ao itraconazol.

Farmacocinética

Características farmacocinéticas gerais

Os picos de concentração plasmática do itraconazol são atingidos de 2 a 5 horas após administração oral. Como consequência da farmacocinética não linear, o itraconazol se acumula no plasma durante a administração de doses múltiplas. As concentrações no estado de equilíbrio são geralmente alcançadas em 15 dias, com valores de Cmáx de 0,5 mcg/mL, 1,1 mcg/mL e 2,0 mcg/mL após administração oral de 100 mg uma vez ao dia, 200 mg uma vez ao dia e 200 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em geral, a meia-vida terminal do itraconazol varia de 16 a 28 horas após dose única e aumenta para 34 a 42 horas com administração repetida. Terminado o tratamento, a concentração plasmática de itraconazol diminui para uma concentração quase indetectável em 7 a 14 dias, dependendo da dose e da duração do tratamento. Após administração intravenosa, a depuração plasmática total média é de 278 mL/min. A depuração do itraconazol diminui em doses maiores devido a saturação do seu metabolismo hepático.

Absorção

O itraconazol é rapidamente absorvido após administração oral. Picos de concentração plasmática do fármaco inalterado são obtidos 2 a 5 horas após administração de uma dose oral da cápsula. A biodisponibi­lidade oral absoluta de itraconazol é cerca de 55% e é máxima quando as cápsulas são ingeridas imediatamente após uma refeição completa.

A absorção das cápsulas de itraconazol é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida, como naqueles tomando medicamentos supressores da secreção do ácido gástrico (por exemplo, antagonistas de receptor H2, inibidores da bomba de prótons) ou com acloridria causada por certas doenças (vide

e

”). Nestes indivíduos, a absorção de itraconazol em jejum aumenta quando este medicamento é administrado com uma bebida ácida (como refrigerantes não-dietéticos à base de cola). Quando as cápsulas de itraconazol são administradas em dose única de 200 mg em jejum com refrigerante não-dietético à base de cola, após pré-tratamento com ranitidina (antagonista de receptor H2), a absorção de itraconazol foi comparável à observada quando itraconazol foi administrado isoladamente. (vide

A exposição ao itraconazol é menor com a formulação cápsula em comparação à solução oral, quando a mesma dose do medicamento é administrada. (vide

Distribuição

A maior parte do itraconazol disponível no plasma está ligada a proteína (99,8%), sendo a albumina a principal proteína de ligação (99,6% para o hidróxi-metabólito). Também há afinidade considerável por lipídios. Apenas 0,2% do itraconazol presente no plasma está na forma livre. O itraconazol se distribuí em um volume corpóreo aparentemente grande (> 700 L), sugerindo extensa distribuição nos tecidos. As concentrações encontradas nos pulmões, rim, fígado, ossos, estômago, baço e músculos foram 2 a 3 vezes maiores do que as concentrações correspondentes no plasma, e a captação pelos tecidos queratinizados, particularmente a pele, foi até 4 vezes maior. As concentrações no líquor são muito menores do que no plasma, mas foi demonstrada eficácia contra infecções no líquor.

Metabolismo

O itraconazol é extensamente metabolizado no fígado, transformando-se em grande número de metabólitos. Como demonstrado nos estudos in vitro , CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo do itraconazol. O principal metabólito é o hidróxi-itraconazol, que apresenta, in vitro , atividade antifúngica comparável à do itraconazol. As concentrações plasmáticas deste metabólito são aproximadamente duas vezes as do itraconazol.

Excreção

O itraconazol é excretado principalmente como metabólitos inativos na urina (35%) e nas fezes (54%) dentro de uma semana após administração de uma dose de solução oral. A excreção renal do itraconazol e do metabólito ativo hidróxi-itraconazol representa menos de 1% de uma dose intravenosa. Com base em uma dose oral marcada radioativamente, a excreção fecal do medicamento inalterado varia de 3% a 18% da dose. Como a redistribuição do itraconazol a partir dos tecidos queratinizados é aparentemente desprezível, a eliminação do itraconazol destes tecidos está relacionada à regeneração epidérmica. Ao contrário do plasma, a concentração na pele permanece por 2 a 4 semanas após término de um tratamento de 4 semanas de duração e na queratina das unhas, onde o itraconazol pode ser detectado já com uma semana de tratamento, por pelo menos, seis meses após o final de um tratamento de 3 meses.

Populações especiais

Insuficiência hepática

O itraconazol é predominantemente metabolizado pelo fígado. Estudo de farmacocinética foi conduzido em 6 indivíduos saudáveis e 12 pacientes com cirrose, que receberam uma dose única de 100 mg de itraconazol na forma de cápsula. Redução estatisticamente significativa na Cmáx média (47%) e aumento de duas vezes na meia-vida de eliminação (37 ± 17 horas versus 16 ± 5 horas) do itraconazol foram observados em pacientes com cirrose comparado aos indivíduos saudáveis. Entretanto, a exposição geral ao itraconazol baseada na AUC foi similar em pacientes com cirrose e indivíduos saudáveis. Dados sobre o uso prolongado de itraconazol em pacientes com cirrose não estão disponíveis (vide

Insuficiência renal

Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de itraconazol em pacientes com insuficiência renal. Um estudo de farmacocinética usando uma dose única de 200 mg de itraconazol (quatro cápsulas de 50 mg) foi conduzido em três grupos de pacientes com insuficiência renal (uremia: n=7; hemodiálise: n=7 e diálise peritoneal ambulatorial contínua: n=5). Em indivíduos urêmicos, com depuração média de creatinina de 13 mL/min x 1,73 m2, a exposição baseada na AUC foi ligeiramente reduzida em comparação aos parâmetros da população normal. Este estudo não demonstrou nenhum efeito significativo da hemodiálise ou da diálise peritoneal ambulatorial contínua na farmacocinética do itraconazol (Tmáx, Cmáx e AUC0–8h). Os perfis de concentração plasmática versus tempo mostraram ampla variação entre os indivíduos nos três grupos.

Após dose intravenosa única, as meias-vidas terminais médias do itraconazol em pacientes com insuficiência renal leve (definida neste estudo como depuração de creatinina = 50–79 mL/min), moderada (definida neste estudo como depuração de creatinina = 20–49 mL/min) e grave (definida neste estudo como depuração de creatinina < 20 mL/min) foram semelhantes às de indivíduos saudáveis (variação média de 42–49 horas versus 48 horas em pacientes com comprometimento renal e indivíduos saudáveis, respectivamente).

A exposição global ao itraconazol, baseada na AUC, diminuiu em aproximadamente 30% e 40% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, em comparação aos indivíduos com função renal normal.

Não há dados disponíveis em pacientes com comprometimento renal durante uso de itraconazol a longo prazo. A diálise não tem efeito na meia-vida ou na depuração do itraconazol ou hidróxi-itraconazol (vide

e

São limitados os dados farmacocinéticos disponíveis sobre o uso de itraconazol na população pediátrica. Estudos de farmacocinética clínica em crianças e adolescentes com idades entre 5 meses e 17 anos foram realizados com cápsulas de itraconazol, solução oral ou formulação intravenosa. Doses individuais com formulação em cápsula e em solução oral variaram de 1,5 a 12,5 mg/kg/dia, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A formulação intravenosa foi administrada tanto como infusão única de 2,5 mg/kg, ou infusão de 2,5 mg/kg administrada uma vez ao dia, ou duas vezes ao dia. Para a mesma dose diária, a administração duas vezes ao dia, em comparação a administração uma vez ao dia produziu pico e concentrações comparáveis à dose única diária em adultos. Não foi observada relação significativa entre a idade e a AUC de itraconazol e depuração corporal total, no enquanto, foram observadas fracas associações entre idade e volume de distribuição, Cmáx e taxa de eliminação terminal de itraconazol. A depuração aparente e o volume de distribuição de itraconazol parecem estar relacionados ao peso.

Dados de segurança pré-clínicos

O itraconazol foi testado em uma série padrão de estudos pré-clínicos de segurança. Estudos de toxicidade aguda com itraconazol em camundongos, ratos, porquinho da Índia e cães indicam uma ampla margem de segurança. Estudos de toxicidade oral sub (crônica) em ratos e cães revelaram vários órgãos ou tecidos alvo: córtex adrenal, fígado e sistema fagocitário mononuclear, bem como distúrbios do metabolismo lipídico apresentando-se como células de xantoma em vários órgãos. Em doses elevadas, as investigações histológicas do córtex adrenal mostraram edema reversível com hipertrofia celular da zona reticular e fasciculata, algumas vezes associado a adelgaçamento da zona glomerulosa. Alterações hepáticas reversíveis foram encontradas em doses elevadas. Observaram-se discretas alterações nas células sinusoidais e vacuolização dos hepatócitos, este último indicando disfunção celular, mas sem hepatite visível ou necrose hepatocelular. As alterações histológicas do sistema de fagocitose mononuclear foram caracterizadas principalmente por macrófagos com aumento de material proteináceo em vários tecidos parenquimatosos. Observou-se densidade mineral óssea global menor em cães jovens após administração crônica de itraconazol. Em três estudos de toxicologia em ratos, o itraconazol induziu defeitos ósseos. Os defeitos incluíram redução da atividade da placa óssea, adelgaçamento da zona compacta dos grandes ossos e aumento da fragilidade óssea.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Itraconazol não é um carcinógeno primário em ratos ou camundongos. Em ratos machos, no entanto, houve maior incidência de sarcoma de partes moles, atribuído a aumento de reações inflamatórias crônicas não neoplásicas do tecido conjuntivo como consequência dos níveis elevados de colesterol e colesterose no tecido conjuntivo. Não existem indicações de potencial mutagênico do itraconazol.

Toxicologia reprodutiva

Verificou-se que o itraconazol causou aumento na toxicidade materna, embriotoxicidade e teratogenicidade relacionados à dose em ratos e camundongos com doses elevadas. Em ratos, a teratogenicidade consistiu em defeitos esqueléticos maiores; em camundongos, consistiu de encefalocele e macroglossia.

Fertilidade

Não há evidência de influência primária na fertilidade no tratamento com itraconazol.

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade ao itraconazol ou aos excipientes da formulação.

A coadministração de certos substratos da CYP3A4 é contraindicada com este medicamento. O aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, causado pela coadministração com itraconazol, pode aumentar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os efeitos adversos de tal forma que uma situação potencialmente grave pode ocorrer. Por exemplo, o aumento das concentrações plasmáticas de alguns destes medicamentos pode levar ao prolongamento do intervalo QT e a taquiarritmias ventriculares, inclusive Torsade de Pointes , uma arritmia potencialmente fatal. Exemplos específicos estão descritos no item “Interações medicamento sas”.

Este medicamento não deve ser administrado em pacientes com evidências de disfunção ventricular, como insuficiência cardíaca congestiva ou histórico de insuficiência cardíaca congestiva, exceto se o paciente correr risco de vida e em caso de outras infecções graves (vide

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência cardíaca.

Mulheres em idade fértil utilizando este medicamento devem tomar precauções contraceptivas. Contracepção efetiva deve ser continuada até o próximo período menstrual após término do tratamento com este medicamento.

5. advertências e precauções

Efeitos cardíacos

Em um estudo com itraconazol intravenoso realizado em voluntários saudáveis foi observado redução transitória assintomática na fração de ejeção do ventrículo esquerdo que se resolveu antes da infusão seguinte. A relevância clínica destes achados para as formulações orais é desconhecida.

O itraconazol mostrou efeito inotrópico negativo e itraconazol tem sido associado a relatos de insuficiência cardíaca congestiva. Insuficiência cardíaca foi mais frequentemente relatada nos relatos espontâneos para a dose diária total de 400 mg do que para doses diárias totais menores, sugerindo que o risco de insuficiência cardíaca pode aumentar com a dose diária total de itraconazol.

Este medicamento não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou com história de insuficiência cardíaca congestiva a menos que os benefícios superem os riscos. A avaliação individual do risco/benefício deve considerar fatores como a gravidade da indicação, o esquema posológico (por exemplo: dose diária total) e fatores de risco individuais para insuficiência cardíaca congestiva. Estes fatores de risco incluem doença cardíaca, como isquemia e doença valvular; doença pulmonar significante, como doença pulmonar obstrutiva crônica; e insuficiência renal e outros distúrbios edematosos. Tais pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas da insuficiência cardíaca congestiva, devem ser tratados com cautela, e ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento; se sinais ou sintomas ocorrerem durante o tratamento, este medicamento deve ser descontinuado.

Bloqueadores dos canais de cálcio podem ter efeito inotrópico negativo que pode ser aditivo ao do itraconazol. Adicionalmente, itraconazol pode inibir o metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar concomitantemente itraconazol e bloqueadores dos canais de cálcio, devido a maior risco de insuficiência cardíaca congestiva.

Potencial para interações

A coadministração de medicamentos específicos com itraconazol pode resultar em alterações da eficácia do itraconazol e/ou do medicamento coadministrado, efeitos com risco à vida e/ou morte súbita. Os medicamentos que são contraindicados, não recomendados ou que devem ser usados com cautela em combinação com o itraconazol estão descritos no item “

Hipersensibilidade cruzada

Existem informações limitadas a respeito da hipersensibilidade cruzada entre o itraconazol e outros agentes antifúngicos azóis. Deve-se ter cuidado na prescrição deste medicamento a pacientes com hipersensibilidade a outros agentes azóis.

Neuropatia

Se ocorrer neuropatia que possa ser atribuída ao itraconazol, o tratamento deverá ser descontinuado.

Perda da audição

Perda da audição transitória ou permanente foi relatada em pacientes recebendo tratamento com itraconazol. Muitos destes relatos incluem administração concomitante de quinidina, que é contraindicada (vi­de

Resistência cruzada

Na candidíase sistêmica, se houver suspeita de cepas das espécies de Candida resistentes ao fluconazol, não se pode assumir que elas sejam sensíveis ao itraconazol. Assim, recomenda-se um teste de sensibilidade antes de iniciar o tratamento com o itraconazol.

Intercambiabi­lidade

Não é recomendado que itraconazol cápsulas e itraconazol solução oral sejam intercambiados, porque a exposição ao medicamento é maior com a solução oral do que com a cápsula, mesmo quando a mesma dose do medicamento é administrada.

Efeitos hepáticos

Casos muito raros de hepatotoxicidade, incluindo alguns casos de insuficiência hepática aguda fatal, ocorreram com o uso de itraconazol. A maioria destes casos envolveu pacientes com doença hepática preexistente, tratados para indicações sistêmicas, que apresentavam outras condições clínicas significantes e/ou estavam recebendo outros medicamentos hepatotóxicos. Alguns pacientes não apresentavam fatores de risco evidentes para doença hepática. Alguns destes casos foram observados durante o primeiro mês de tratamento, incluindo alguns na primeira semana. Monitoramento da função hepática deve ser considerado em pacientes recebendo itraconazol. Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente aos seus médicos sinais e sintomas sugestivos de hepatite tais como anorexia, náusea, vômito, fadiga, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e testes de função hepática devem ser realizados.

Os dados disponíveis sobre o uso de itraconazol em pacientes com insuficiência hepática são limitados. Deve-se ter cautela quando o medicamento for administrado nesta população de pacientes. Recomenda-se que pacientes com insuficiência hepática sejam cuidadosamente monitorados quando estiverem recebendo itraconazol. Recomenda-se que a meia-vida de eliminação prolongada do itraconazol, observada em estudo clínico de dose oral única de itraconazol cápsulas em pacientes com cirrose, seja considerada para a tomada de decisão de iniciar o tratamento com outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4.

Em pacientes com níveis anormais ou elevados de enzimas hepáticas, com doença hepática ativa ou que apresentaram toxicidade hepática com outros medicamentos, o tratamento com itraconazol é fortemente desencorajado, exceto na presença de uma situação grave ou com risco à vida, onde o benefício esperado exceda o risco. Recomenda-se monitoramento da função hepática em pacientes com anormalidades pré-existentes da função hepática ou naqueles que apresentaram toxicidade hepática com outros medicamentos (vide “Propriedades farmacocinéticas —Populações especiais, Insuficiência hepática ”).

Acidez gástrica diminuída

A absorção do itraconazol é afetada quando a acidez gástrica está diminuída. Em pacientes com acidez gástrica diminuída, quer por doença (por exemplo, acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes tomando medicamentos que reduzem a acidez gástrica), é recomendado administrar este medicamento com uma bebida ácida (como refrigerante não dietético à base de cola). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de itraconazol aumentada, se necessário. (vide

Pacientes pediátricos

Dados clínicos sobre o uso de itraconazol em pacientes pediátricos são limitados. O uso deste medicamento em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que seja determinado que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Pacientes idosos

Os dados clínicos sobre o uso de itraconazol em pacientes idosos são limitados. O uso deste medicamento nestes pacientes só é recomendado se o potencial benefício superar os potenciais riscos. Em geral, recomenda-se que a seleção da dose para um paciente idoso seja levada em consideração, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e da presença de doença concomitante ou outro tratamento medicamentoso.

Insuficiência renal

Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de itraconazol em pacientes com insuficiência renal. A exposição ao itraconazol pode ser menor em alguns pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela quando o itraconazol for administrado em pacientes desta população, e um ajuste da dose pode ser considerado.

Pacientes imunocomprometidos

Em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, pacientes neutropênicos, com AIDS ou transplantados), a biodisponibilidade oral de itraconazol pode estar reduzida.

Pacientes com risco de vida imediato por infecção fúngica sistêmica

Devido às propriedades farmacocinéticas (vide “Propriedades farmacocinéticas” ), este medicamento não é recomendado para iniciar o tratamento em pacientes que apresentarem risco de vida imediato por infecção fúngica sistêmica.

Pacientes com AIDS

Nos pacientes com AIDS que receberam recentemente tratamento para infecções fúngicas sistêmicas, tais como esporotricose, blastomicose, histoplasmose ou criptococose (meningea e não meningea) com risco de recaída, o médico deve avaliar a necessidade de um tratamento de manutenção.

Fibrose cística

Em pacientes com fibrose cística, variabilidade nos níveis terapêuticos de itraconazol foi observada com dose, no estado de equilíbrio, de itraconazol solução oral 2,5 mg/kg duas vezes ao dia. Concentrações no estado de equilíbrio > 250 ng/mL foram alcançadas em aproximadamente 50% dos pacientes maiores de 16 anos de idade, mas em nenhum paciente com menos de 16 anos de idade. Se um paciente não responde a este medicamento, deve-se considerar mudança para tratamento alternativo.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser usado durante a gravidez exceto nos casos de risco de vida quando o benefício potencial para a mãe superar os potenciais danos ao feto (vide

Em estudos em animais, o itraconazol apresentou toxicidade reprodutiva.

Existem informações limitadas a respeito do uso de itraconazol durante a gravidez. Durante a experiência pós-comercialização foram relatados casos de anormalidades congênitas, incluindo tanto malformações esqueléticas, do trato genitourinário, cardiovascular e oftalmológica, como malformações cromossômicas e múltiplas. A relação causal com itraconazol não foi estabelecida. Dados epidemiológicos da exposição ao itraconazol durante o primeiro trimestre da gravidez (a maioria das pacientes recebendo tratamento de curto prazo para candidíase vulvovaginal) não demonstraram risco aumentado de malformação quando comparados aos indivíduos controles não expostos a teratógenos conhecidos. Tem sido demonstrado que itraconazol atravessa a placenta em ratos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Mulheres férteis

Mulheres com potencial de engravidar utilizando este medicamento devem tomar precauções contraceptivas. Precauções contraceptivas adequadas devem ser mantidas até o próximo período menstrual após término do tratamento com este medicamento.

Lactação

Quantidades muito pequenas de itraconazol são excretadas no leite humano. Portanto, os benefícios esperados com o uso deste medicamento devem ser ponderados contra o risco potencial de se manter a lactação. Em caso de dúvida, a paciente não deverá amamentar.

Fertilidade

Vide “Dados de segurança pré-clínicos” para informações relevantes sobre fertilidade animal para itraconazol.

Efeito sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Ao dirigir veículos e operar máquinas, deve-se levar em consideração a possibilidade de ocorrência de reações adversas como tontura, transtornos visuais e perda da audição (vide

Medidas gerais de higiene devem ser observadas para controlar fontes de infecção e de reinfecção.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

6. interações medicamentosas

O itraconazol é um medicamento com elevado potencial de interação. Os vários tipos de interação e as recomendações gerais associadas estão descritas abaixo. Além disso, é fornecido exemplos de medicamentos que podem interagir com itraconazol, organizado por família de medicamentos para facilitar a consulta. Esta lista de exemplos não é abrangente e, por conseguinte, a bula de cada fármaco coadministrado com itraconazol deve ser consultada para obter-se informações relacionadas com a via de metabolismo, via de interação, riscos potenciais e ações específicas a tomar em relação à coadministração.

O itraconazol é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Outras substâncias que compartilham desta via metabólica ou que modificam a atividade da CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética do itraconazol. A coadministração de itraconazol com indutores moderados ou potentes da CYP3A4 pode diminuir a biodisponibilidade do itraconazol e hidróxi-itraconazol a ponto de reduzir a eficácia. A coadministração com inibidores moderados ou potentes da CYP3A4 pode aumentar a biodisponibilidade de itraconazol, podendo resultar em efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados do itraconazol. A absorção do itraconazol a partir da formulação cápsula é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida. Medicamentos que reduzem a acidez gástrica prejudicam a absorção de itraconazol a partir das cápsulas de itraconazol. Para contrabalançar este efeito, recomenda-se administrar as cápsulas de itraconazol com uma bebida ácida (tal como refrigerante não dietético à base de cola) após coadministração com medicamentos que reduzem a acidez gástrica (vide

Substratos da CYP3A4 para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas possam aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e/ou adversos em tal extensão a ponto de acarretar uma situação potencialmente grave (vide

Não recomendado : Recomenda-se que o uso do medicamento seja evitado, a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente maiores. Se a coadministração não puder ser evitada, recomenda-se monitoração clínica, e adaptação da dosagem de itraconazol e/ou do medicamento coadministrado conforme necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam medidas. Isso se aplica a:

– Indutores moderados ou potentes da CYP3A4: não recomendados a partir de 2 semanas antes e durante o tratamento com itraconazol;

– Substratos da CYP3A4/P-gp/BCRP para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas resultem em risco significativo: não recomendado durante e até 2 semanas após o tratamento com itraconazol.

Uso com cautela : Recomenda-se monitoração cuidadosa quando o medicamento é coadministrado com itraconazol. Após administração concomitante, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados e que a dosagem de itraconazol e/ou do medicamento coadministrado seja adaptada quando necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam avaliadas. Isso se aplica a:

– Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (somente para cápsulas de itraconazol);

– Inibidores moderados ou potentes da CYP3A4;

– Substratos da CYP3A4/P-gp/BCRP para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas resultem em risco clinicamente relevante.

Exemplos de medicamentos que interagem são descritos abaixo. Os medicamentos descritos são baseados em estudos de interação com medicamentos, relatos de casos ou interações potenciais com base no mecanismo de interação.

Classe terapêutica – Efeito esperado/potencial nos níveis do medicamento (vide notas de rodapé para informações adicionais) -Comentários clínicos (vide códigos acima para informações adicionais)

Alfabloqueadores: alfuzosina – alfuzosina Cmáx (ff), AUC (ff)a. Silodosina – silodosina Cmáx (ff), AUC (ff)a. Tansulosina – tansulosina Cmáx (ff), AUC (ff)a. Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à alfUzosina/si­lodosina/tansu­losina. Analgésicos: alfentanila buprenorfina (IV e sublingual) oxicodona sufentanila – alfentanila AUC (ff a ffff)a buprenorfina Cmáx (ff), AUC (ff)a oxicodona Cmáx f, AUC ff sufentanila aumento da concentração (extensão desconhecida)a,b. Utilizar com cautela, monitorar as reações adversas relacionadas ao analgésico, pode ser necessário redução da dose de alfentanila/bu­prenorfina/oxi­codona/sufenta­nila.

Fentanila – fentanila IV AUC (ff)a outras formulações de fentanila: aumento da concentração (extensão desconhecida)a,b­.Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à fentanila. Levacetilmetadol (levometadil) -levacetilmetadol Cmáx (ff), AUC (fff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao levacetilmetadol, tais como prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP). Metadona – ®-metadona Cmáx (f), AUC (f)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à metadona, tais como depressão respiratória potencialmente fatal, prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP). Antiarrítmicos: digoxina – digoxina Cmáx f, AUC f. Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à digoxina, pode ser necessário redução da dose de digoxinac. Disopiramida – aumento da concentração de disopiramida (ff)a,b. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à disopiramida, tais como arritmias graves, incluindo Torsade de Pointes (TdP).

Dofetilida – dofetilida Cmáx (f), AUC (f)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dofetilida, tais como arritmias ventriculares graves, incluindo Torsade de Pointes (TdP). Dronedarona – dronedarona Cmáx (fff), AUC (ffff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dronedarona, tais como prolongamento do intervalo QT e morte cardiovascular. Quinidina – quinidina Cmáx f, AUC ff. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dronedarona, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP), hipotensão, confusão e delírio. Antibacterianos: bedaquilina – bedaquilina Cmáx (^), AUC (f) durante 2 semanas de bedaquilina uma vez ao diaa.Não recomendada coadministração por mais do que 2 semanas a qualquer momento durante uso de bedaquilina. Ciprofloxacino eritromicina – itraconazol Cmáx f, AUC f. Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas ao itraconazol, pode ser necessário redução da dose de itraconazol. Claritromicina – aumento da concentração de claritromicina (extensão desconhecida)a,b itraconazol Cmáx f, AUC f. Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas ao itraconazol e/ou claritromicinac, pode ser necessário redução da dose de itraconazol e/ou claritromicina. Delamanida – aumento da concentração de delamanida (extensão desconhecida)a,b. Trimetrexato – aumento da concentração de trimetrexato (extensão desconhecida)a,b. Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à delamanida/tri­metrexato, pode ser necessário redução da dose de delamanida ou do trimetrexatoc. Isoniazida – isoniazida: redução da concentração de itraconazol. Iifampicina -UWa,b. Rifampicina: itraconazol AUC |||. Não recomendado 2 semanas antes e durante o tratamento com itraconazol. A eficácia de itraconazol pode ser reduzida. Rifabutina – aumento da concentração de rifabutina (extensão desconhecida)a,b. Itraconazol: Cmáx ||, AUC ||. Não recomendado 2 semanas antes, durante e por 2 semanas após o tratamento com itraconazol. A eficácia de itraconazol pode ser reduzida e aumento do risco de reações adversas relacionadas à rifabutinac. Telitromicina – Em indivíduos saudáveis: telitromicina Cmáx f, AUC f Em insuficiência renal grave: telitromicina AUC (ff)a Em insuficiência hepática grave: aumento da concentração de telitromicina (extensão desconhecida)a. Contraindicado em pacientes com insuficiência renal ou hepática durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à telitromicina, tais como hepatotoxicidade, prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP). Uso com cautela em outros pacientes: monitorar reações adversas à telitromicina, pode ser necessário redução da dose de telitromicina. Medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários: apixabana – apixabana Cmáx (f), AUC (f)a. Rivaroxabana – rivaroxabana Cmáx (f), AUC (f a ff)a. Vorapaxar – vorapaxar Cmáx (f), AUC (f)a. Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à apixabana/riva­roxabana/vora­paxar. Cumarínicos (exemplo, varfarina) – cumarínicos (exemplo, varfarina aumento da concentração (extensão desconhecida)a,b. Cilostazol – cilostazol Cmáx (f), AUC (ff)a. Adversas relacionadas a cumarínicos/ci­lostazol, pode ser necessário redução da dose de cumarínicos/ci­lostazolc. Dabigatrana – dabigatrana Cmáx (ff), AUC (ff)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à dabigatrana, pode ser necessário redução da dose de dabigatranac. Ticagrelor – ticagrelor Cmáx (ff), AUC (fff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao ticagrelor, tal como sangramento.

Carbamazepina – (f)a,b concentração da carbamazepina (||)a,b concentração de itraconazol. Não recomendado 2 semanas antes, durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Eficácia do itraconazol pode ser reduzida e aumento do risco de reações adversasc relacionadas à carbamazepina. Fenobarbital – fenobarbital: (|||)a,b concentração de itraconazol. Fenitoína – fenitoína: itraconazol AUC |||. Não recomendado 2 semanas antes, durante o tratamento com itraconazol. Eficácia do itraconazol pode ser reduzida. Antidiabéticos: repaglinida – repaglinida Cmáx f, AUC f. Saxagliptina – saxagliptina Cmáx (ff), AUC (ff)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à repaglinida/sa­xagliptina, pode ser necessário redução da dose de repaglinida/sa­xagliptinac. Anti-helmínticos, antifúngicos e antiprotozoários: arteméter – arteméter Cmáx (ff), AUC (ff)a. Lumefantrina – lumefantrina Cmáx (f), AUC (f). Quinina – quinina Cmáx ^, AUC. Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à arteméter/lume­fantrina/quini­nac. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas. Halofantrina – aumento da concentração de halofantrina (extensão desconhecida)a,b. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à halofantrina, tais como prolongamento do intervalo QT e arritmias fatais. Isavuconazol – isavuconazol Cmáx (^), AUC (fff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao isavuconazol, tais como reações adversas hepáticas e toxicidade embriofetal. Praziquantel – praziquantel Cmáx (ff), AUC (f)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas ao praziquantel, pode ser necessário redução da dose de praziquantelc. Anti-histamínicos: astemizol -astemizol Cmáx (f), AUC (ff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao astemizol, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP) e outras arritmias ventriculares. Bilastina – bilastina Cmáx (ff), AUC (f)a. Ebastina – ebastina Cmáx ff, AUC fff. Rupatadina – aumento da concentração de rupatadina (ffff)a,b. Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à bilastina/ebas­tina/rupatadi­nac, pode ser necessário redução da dose de bilastina/ebas­tina/rupatadi­nac. Mizolastina – mizolastina Cmáx (f), AUC (f). Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à mizolastina, tal como prolongamento do intervalo QT. Terfenadina – aumento da concentração de terfenadina (extensão desconhecida)b. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à terfenadina, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP) e outras arritmias ventriculares. Medicamentos para enxaqueca. Eletriptana – eletriptana Cmáx (ff), AUC (fff)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas à eletriptana, pode ser necessário redução da dose de eletriptana. Alcaloides do Ergot (tais como diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) – aumento da concentração dos alcaloides do Ergot (extensão desconhecida)a,b. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas aos alcaloides do Ergot, tal como ergotismo. Antineoplásicos: bortezomibe – bortezomibe AUC (f)a. Brentuximabe vedotina – brentuximabe vedotina AUC (f)a. Bussulfano – bussulfano Cmáx f, AUC f. Erlotinibe – erlotinibe Cmáx (ff), AUC (f)a. Gefitinibe – gefitinibe Cmáx f, AUC f. Imatinibe – imatinibe Cmáx (f), AUC (f)a. Ixabepilona – ixabepilona Cmáx (^), AUC (f)a. Nintedanibe -nintedanibe Cmáx (f), AUC (f)a. Panobinostate – panobinostate Cmáx (f), AUC (f)a. Ponatinibe – ponatinibe Cmáx (f), AUC (f)a. Ruxolitinibe -ruxolitinibe Cmáx (f), AUC (f)a. Sonidegibe – sonidegibe Cmáx (f), AUC (ff). Vandetanibe – vandetanibe Cmáx (^), AUC. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas a medicamentos antineoplásicos, pode ser necessário redução da dose dos medicamentos antineoplásicos. Idelalisibe – idelalisibe Cmáx (f), AUC (f)a. Aumento da concentração sérica de itraconazol (extensão desconhecida)a,b. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao itraconazol e/ou idelalisibe, pode ser necessário redução da dose de itraconazol e/ou idelalisibe. Axitinibe – axitinibe Cmáx (f), AUC (ff)a. Bosutinibe – bosutinibe Cmáx (fff), AUC (fff)a. Cabazitaxel – cabazitaxel Cmáx (^), AUC (^)a. Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas a medicamentos antineoplásicos. Cabozantinibe – cabozantinibe Cmáx (^), AUC (f)a. Ceritinibe – ceritinibe Cmáx (f), AUC (ff)a. Cobimetinibe – cobimetinibe Cmáx ff, AUC fff. Crizotinibe – crizotinibe Cmáx (f), AUC (ff)a. Dabrafenibe – dabrafenibe AUC (f)a. Dasatinibe – dasatinibe Cmáx (ff), AUC (ff)a. Docetaxel – docetaxel AUC (^ a ff)a. Ibrutinibe – ibrutinibe Cmáx (ffff), AUC (ffff)a. Lapatinibe – lapatinibe Cmáx (ff), AUC (ff)a. Nilotinibe -nilotinibe Cmáx (f), AUC (ff)a. Olaparibe – olaparibe Cmáx f, AUC ff. Pazopanibe – pazopanibe Cmáx (f), AUC (f)a. Sunitinibe – sunitinibe Cmáx (f), AUC (f)a. Trabectedina – trabectedina Cmáx (f), AUC (f)a. Trastuzumabe entansina – aumento da concentração de trastuzumabe entansina (extensão desconhecida)a,b. Para cabazitaxel, apesar de alteração de parâmetros farmacocinéticos não ter atingido significância estatística em estudo de interação com dose reduzida do medicamento com cetoconazol, observou-se elevada variabilidade nos resultados. Para ibrutinibe, consulte a bula para ações específicas a serem tomadas. Alcaloides de vinca – aumento da concentração dos alcaloides de vinca (extensão desconhecida)a,b Regorafenibe – regorafenibe AUC (|| por estimativa de fração ativa). Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. A eficácia de regorafenibe pode ser reduzida. Irinotecano – aumento da concentração do irinotecano e seus metabólitos ativos (extensão desconhecida)a,b Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao irinotecano, tais como mielossupressão, com risco potencial de vida, e diarreia. Antipsicóticos, ansiolíticos e hipnóticos: alprazolam – alprazolam Cmáx ^, AUC ff. Aripiprazol – aripiprazol Cmáx f, AUC f. Brotizolam – brotizolam Cmáx ^, AUC ff. Buspirona – buspirona Cmáx ffff, AUC ffff. Haloperidol -haloperidol Cmáx f, AUC. Midazolam (IV) – midazolam (IV) aumento da concentração ffb. Perospirona – perospirona Cmáx fff, AUC fff. Quetiapina – quetiapina Cmáx (ff), AUC (fff)a. Ramelteona – ramelteona Cmáx (f), AUC (f)a. Risperidona – risperidona aumento da concentração fb. Suvorexanto – suvorexanto Cmáx (f), AUC (ff)a. Zopiclona – zopiclona Cmáx f, AUC f. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas aos antipsicóticos, ansiolíticos ou hipnóticosc pode ser necessário redução da dose destes medicamentos. Lurasidona – lurasidona Cmáx (fff), AUC (fff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à lurasidona, tais como hipotensão, colapso circulatório, sintomas extrapiramidais graves, convulsões. Midazolam (oral) – midazolam (oral) Cmáx f a ff, AUC ff a ffff. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao midazolam, tais como depressão respiratória, parada cardíaca, sedação prolongada e coma. Pimozida – pimozida Cmáx (f), AUC (ff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à pimozida, tais como arritmias cardíacas, possivelmente associadas ao prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP). Sertindol – aumento da concentração de sertindol (extensão desconhecida)a,b. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao sertindol, tais como prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP). Triazolam – triazolam Cmáx f a ff, AUC ff a ffff. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao triazolam, tais como convulsões, depressão respiratória, angioedema, apneia e coma. Antivirais: asunaprevir (potencializador) – asunaprevir Cmáx (fff), AUC (fff)a. Fumarato de tenofovir desoproxila (TDF) – aumento da concentração de tenofovir (extensão desconhecida)a,b. Utilizar com cautela, contudo, consulte a bula para ações específicas a serem tomadas. Boceprevir – boceprevir Cmáx (f), AUC (ff)a aumento da concentração de itraconazol (extensão desconhecida)a,b. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao itraconazol e/ou boceprevir, pode ser necessário redução da dose de itraconazol. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas. Cobicistate – aumento da concentração de cobicistate (extensão desconhecida)a,b aumento da concentração de itraconazol (extensão desconhecida)a,b. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao itraconazol, pode ser necessário redução da dose de itraconazol. Daclatasvir – daclatasvir Cmáx (f), AUC (ff)a. Vaniprevir – vaniprevir Cmáx (fff), AUC (fff)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao daclatasvir/va­niprevir, pode ser necessário redução da dose de daclatasvir/va­niprevir. Darunavir (potencializado) – darunavir potencializado com ritonavir: itraconazol Cmáx (ff), AUC (ff)a. Fosamprenavir (potencializado com ritonavir) – fosamprenavir potencializado com ritonavir: itraconazol Cmáx (f), AUC (ff)a. Telaprevir – telaprevir: itraconazol Cmáx (f), AUC (ff)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversas, pode ser necessário redução da dose de itraconazol.

Elvitegravir (potencializado) – elvitegravir Cmáx (f), AUC (f)a aumento da concentração de itraconazol (extensão desconhecida)a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao itraconazol e/ou elvitegravir (potencializado com ritonavir). Pode ser necessário redução da dose de itraconazol. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para elvitegravir. Efavirenz – efavirenz: itraconazol Cmáx |, AUC |. Nevirapina – nevirapina: itraconazol Cmáx |, AUC ||. Não recomendado nas 2 semanas antes e durante o tratamento com itraconazol. Eficácia do itraconazol pode ser reduzida. Indinavir – fb concentração de itraconazol indinavir Cmáx ^, AUC f. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao itraconazol e/ou indinavir. Pode ser necessário redução da dose de itraconazol e/ou indinavir. Maraviroque -maraviroque Cmáx (ff), AUC (fff)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc. Pode ser necessário redução da dose de maraviroque. Ritonavir – itraconazol Cmáx (f), AUC (ff)a ritonavir Cmáx (^), AUC (f)a. Utilizar com cautela, monitorar as reações adversasc ao itraconazol e/ou ritonavir. Pode ser necessário redução da dose de itraconazol. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para ritonavir. Saquinavir -saquinavir (não potencializado) Cmáx ff, AUC fff itraconazol (com saquinavir potencializado) Cmáx (f), AUC (ff)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao itraconazol e/ou saquinavir. Pode ser necessário redução da dose de itraconazol. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para saquinavir. Simeprevir – simeprevir Cmáx (ff), AUC (fff)a. Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Betabloqueadores: nadolol – nadolol Cmáx ff, AUC ff. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao nadolol. Pode ser necessário redução da dose de nadolol. Bloqueadores dos canais de cálcio: bepridil – aumento da concentração de bepridil (extensão desconhecida)a,b. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao bepridil, tais como novas arritmias, taquicardia ventricular do tipo Torsade de Pointes (TdP). Diltiazem – aumento da concentração de diltiazem & itraconazol (extensão desconhecida)a,b. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao itraconazol e/ou diltiazem, pode ser necessário redução da dose de itraconazol e/ou diltiazem. Felodipino – felodipino Cmáx fff, AUC fff. Lercanidipino – lercanidipino AUC (TTTT)a. Nisoldipino – nisoldipino Cmáx (ffff), AUC (ffff)a.. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à diidropiridina, tais como hipotensão e edema periférico. Outras diidropiridinas – aumento da concentração da diidropiridina (extensão desconhecida)a,b. Verapamil – aumento da concentração de verapamil (extensão desconhecida)a,b. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à diidropiridina e/ou verapamil, pode ser necessário redução da dose da diidropiridina e/ou verapamil. Medicamentos cardiovasculares, Diversos: alisquireno riociguate – alisquireno Cmáx fff, AUC fff riociguate Cmáx (f), AUC (ff)a. Sildenafila (hipertensão pulmonar) tadalafila (hipertensão pulmonar) -aumento da concentração de sildenafila/ta­dalafila (extensão desconhecida, mas o efeito pode ser maior do que o relatado com medicamentos urológicos)a,b. Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com itraconazol. Risco aumentado de reações adversas relatadas para medicamentos cardiovasculares. Bosentana – bosentana Cmáx (ff), AUC (ff)a. Guanfacina – guanfacina Cmáx (f), AUC (ff)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à bosentana e/ou guanfacina, pode ser necessário redução da dose de bosentana e/ou guanfacina. Ivabradina – ivabradina Cmáx (ff), AUC (fff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à ivabradina, tais como fibrilação atrial, bradicardia, parada sinusal e bloqueio cardíaco. Ranolazina – ranolazina Cmáx (ff), AUC (ff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à ranolazina, tais como prolongamento do intervalo QT e insuficiência renal. Contraceptivos: dienogeste – dienogeste Cmáx (f), AUC (ff)a. Ulipristal – ulipristal Cmáx (ff), AUC (fff)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc a contraceptivos. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para dienogeste/uli­pristal. Diuréticos: eplerenona – eplerenona Cmáx (f), AUC (fff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à eplerenona, tais como hipercalemia e hipotensão.

Medicamentos gastrintestinais: aprepitanto – aprepitanto AUC (fff)a. Loperamida – loperamida Cmáx ff, AUC ff. Netupitanto – netupitanto Cmáx (f), AUC (ff)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao aprepitanto/lo­peramida/netu­pitanto. Pode ser necessário redução da dose de aprepitanto/lo­peramida. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para netupitanto. Cisaprida – aumento da concentração de cisaprida (extensão desconhecida)a,b. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à cisaprida, tais como eventos cardiovasculares graves incluindo prolongamento do intervalo QT, arritmias ventriculares graves e Torsade de Pointes (TdP). Domperidona – domperidona Cmáx ff, AUC ff. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à domperidona, tais como arritmias ventriculares graves e morte cardíaca repentina. Medicamentos que reduzem a acidez gástrica – itraconazol: Cmáx ||, AUC ||. Utilizar com cautela: Medicamentos que reduzem a acidez gástrica: por ex, medicamentos neutralizadores de ácido, como hidróxido de alumínio ou supressores de secreção ácida, como antagonistas do receptor H2 e inibidores da bomba de próton. Quando tratamento concomitante com medicamentos neutralizadores de ácidos (ex: hidróxido de alumínio) estes devem ser administrados pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após ingestão de Itraconzol cápsulas (vide “

Naloxegol – naloxegol Cmáx (fff), AUC (ffff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao naloxegol, tais como sintomas de abstinência a opioides. Saccharomyces boulardii – Saccharomyces boulardii diminuição da colonização (extensão desconhecida). Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com itraconazol. A eficácia de Saccharomyces boulardii pode ser reduzida. Imunossupresso­res: budesonida – budesonida (inalação) Cmáx f, AUC ff budesonida (outras formas) aumento da concentração (extensão desconhecida)a,b. Ciclesonida – ciclesonida (inalação) Cmáx (ff), AUC (ff)a. Ciclosporina – ciclosporina (IV) aumento da concentração ^ a fb ciclosporina (outras formas) aumento da concentração (extensão desconhecida)a,b.

Dexametasona – dexametasona Cmáx ^ (IV) f (oral), AUC ff (IV, oral). Fluticasona – fluticasona (inalação) aumento da concentração ffb Fluticasona (nasal) aumento da concentração (f)a,b. Metilprednisolona – metilprednisolona (oral) Cmáx f a ff, AUC ff metilprednisolona (IV) AUC ff. Tacrolimo – tacrolimo (IV) aumento da concentração fb tacrolimo (oral) Cmáx (ff), AUC (ff). Tensirolimo – tensirolimo (IV) Cmáx (ff), AUC (ff)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc a imunossupressores. Pode ser necessário redução da dose de imunossupressores.

Everolimo – everolimo Cmáx (ff), AUC (ffff)a. Sirolimo (rapamicina) – sirolimo Cmáx (ff), AUC (ffff)a. Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com itraconazolc. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao everolimo /sirolimo. Medicamentos reguladores de lipídeos: atorvastatina – atorvastatina Cmáx ^ a ff, AUC f a ff. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à atorvastatina. Pode ser necessário redução da dose de atorvastatina. Lomitapida – lomitapida Cmáx (ffff), AUC (ffff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à lomitapida, tais como hepatotoxicidade e reações gastrintestinais graves. Lovastatina – lovastatina Cmáx ffff, AUC ffff. Sinvastatina – sinvastatina Cmáx ffff, AUC ffff. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à lovastatina/sin­vastatina, tais como miopatia, rabdomiólise e alterações nas enzimas hepáticas. Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais: meloxicam – meloxicam Cmáx ||, AUC | Utilizar com cautela, monitorizar redução de eficácia do meloxicam, poderá ser necessário adaptação da dose do meloxicam.

Medicamentos respiratórios: salmeterol – salmeterol Cmáx (f), AUC (ffff)a. Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas ao salmeterol. ISRS, antidepressivos e tricíclicos e relacionados: reboxetina -reboxetina Cmáx (^), AUC (f)a. Utilizar com cautela, monitorar reações. Venlafaxina – venlafaxina Cmáx (f), AUC (f)a. Adversasc à reboxetina/ven­lafaxina. Pode ser necessário redução da dose de reboxetina/ven­lafaxina. Medicamentos urológicos: avanafila – avanafila Cmáx (ff), AUC (ffff)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à avanafila, tais como priapismo, problemas visuais e perda repentina da audição. Dapoxetina – dapoxetina Cmáx (f), AUC (f)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dapoxetina, tais como hipotensão ortostática e efeitos oculares. Darifenacina – darifenacina Cmáx (fff), AUC (fff a ffff )a. Vardenafila – vardenafila Cmáx (ff), AUC (ffff)a. Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à darifenacina/var­denafila. Dutasterida – aumento da concentração da dutasterida (extensão desconhecida)a,b. Imidafenacina – imidafenacina Cmáx f, AUC f. Oxibutinina – aumento da concentração da oxibutinina fb. Sildenafila (disfunção erétil) – sildenafila Cmáx (ff), AUC (ff a ffff)a. Tadalafila (disfunção erétil e hiperplasia benigna prostática) tolterodina – tolterodina Cmáx (f a ff), AUC (ff)a em metabolizadores fracos da CYP2D6. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc aos medicamentos urológicos. Pode ser necessário redução da dose de medicamentos urológicos; consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para dutasterida. (Para sildenafila e tadalafila, vide também ‘Medicamentos cardiovasculares’ , ‘Medicamentos diversos e outras sub stâncias’). Udenafila – udenafila Cmáx (f), AUC (ff)a. Fesoterodina – fesoterodina Cmáx (ff), AUC (ff)a. Contraindicado em pacientes com insuficiência renal ou hepática moderada a grave, durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à fesoterodina, tal como efeitos anticolinérgicos graves. Utilizar com cautela em outros pacientes, monitorar reações adversasc à fesoterodina, pode ser necessário redução da dose de fesoterodina.

Solifenacina – solifenacina Cmáx (f), AUC (ff)a. Contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave ou insuficiência hepática moderada a grave, durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à solifenacina, tais como efeitos anticolinérgicos e prolongamento do intervalo QT. Utilizar com cautela em outros pacientes, monitorar reações adversasc à solifenacina, pode ser necessário redução da dose de solifenacina. Medicamentos diversos e outras substâncias: alitretinoína (oral) – alitretinoína Cmáx (f), AUC (f)a. Cabergolina – cabergolina Cmáx (ff), AUC (ff)a. Canabinoide – aumento da concentração do canabinoide (extensão desconhecida, mas provável) (ff)a. Cinacalcete – cinacalcete Cmáx (ff), AUC (ff)a. Utilizar com cautela, monitorar reações adversas à alitretinoína / cabergolina / canabinoide / cinacalcete, pode ser necessário redução da dosec de alitretinoína / cabergolina / canabinoide / cinacalcete. Colchicina – colchicina Cmáx (f), AUC (ff)a. Contraindicado em pacientes com insuficiência renal ou hepática, durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à colchicina, como diminuição do débito cardíaco, arritmias cardíacas, dificuldades respiratórias e depressão da medula óssea. Não recomendado em outros pacientes durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à colchicina. Eliglustate – EMs da CYP2D6: eliglustate Cmáx (ff), AUC (ff)a. Maiores aumentos são esperados em IMs/PMs da CYP2D6 e após coadministração com um inibidor da CYP2D6. Contraindicado em EMs da CYP2D6 que tomam um inibidor forte ou moderado da CYP2D6 / IMs e PMs da CYP2D6, durante e 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionados ao eliglustate, como prolongamento do intervalo PR, QTc e/ou QRS e arritmias cardíacas. Utilizar com cautela em metabolizadores extensivos da CYP2D6, monitorar reações adversasc ao eliglustate, pode ser necessário redução da dose do eliglustate. Alcaloides do Ergot – aumento da concentração dos alcaloides do Ergot (extensão desconhecida)a. Contraindicado durante e por 2 semanas após o tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas aos alcaloides do Ergot, como ergotismo. (vide também ’Medicamentos para enxaqueca’ ).

Ivacaftor – ivacaftor Cmáx (ff), AUC (fff)a.Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao ivacaftor, pode ser necessário redução da dose de ivacaftor. Lumacaftor/iva­caftor – ivacaftor Cmáx (ff), AUC (ff)a lumacaftor Cmáx (^), AUC (^ diminuição da concentração do itraconazol, extensão desconhecida, mas provável |||. Não recomendado nas 2 semanas anteriores, durante e 2 semanas após tratamento com itraconazol. A eficácia de itraconazol pode ser reduzida e aumento do risco de reações adversasc relacionadas ao ivacaftor/luma­caftor.

Antagonistas do receptor de vasopressina. conivaptana – conivaptana Cmáx (ff), AUC (ffff)a. Tolvaptana – tolvaptana Cmáx (ff), AUC (fff)a. Não recomendado durante e 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à conivaptana/ tolvaptana. Mozavaptana – mozavaptana Cmáx f, AUC ff. Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à mozavaptana, pode ser necessário redução da dose de mozavaptana. EMs: metabolizadores extensivos; IMs: metabolizadores intermediários, PMs: metabolizadores fracos; TdP: Torsade de Pointes.

Observação:

Aumento médio :

f: <100% (i.e. < 2 vezes)

ff: 100–400% (i.e. > 2 vezes a <5 vezes) fff: 400–900% (i.e. > 5 vezes e < 10 vezes) ffff: > 10 vezes

Diminuição média : j: < 40% H: 40–80% jjj: > 80% Sem efeito:

^

Para o efeito (coluna do meio), é indicado o nome do medicamento original, mesmo quando o efeito estiver relacionado à fração ativa ou ao metabólito ativo de um medicamento.

a Para os medicamentos com setas entre colchetes, a avaliação baseou-se no mecanismo de interação e na informação clínica de interação do medicamento com cetoconazol, outros inibidores potentes da CYP3A4 e/ou inibidores da glicoproteína-P ou BCRP, em técnicas de modelagem, relatos de casos e/ou dados in vitro. Para os demais medicamentos, a avaliação baseou-se na informação clínica de interação do medicamento com

itraconazol. b Os parâmetros farmacocinéticos não estavam disponíveis.

c Consulte a bula correspondente para informações sobre eventos adversos relacionados ao medicamento.

População pediátrica

Os estudos de interação foram conduzidos apenas em adultos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 °C). Proteger da luz e umidade. Nestas condições o prazo de validade é de 24 meses a contar da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Este medicamento apresenta-se na forma de uma cápsula gelatinosa dura, azul e rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Este medicamento deve ser administrado por via oral.

Para se obter um grau máximo de absorção, este medicamento deve ser administrado imediatamente após uma refeição. As cápsulas devem ser ingeridas inteiras.

Veja posologia a seguir:

Indicação ginecológica

Indicação:

Candidíase vulvovaginal

Dose: 200 mg duas vezes ao dia ou 200 mg uma vez ao dia. Duração do tratamento: 1 dia ou 3 dias _____________­_______________________

INDICAÇÃO

DOSE

DURAÇÃO

Dermatomicose

200 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia

7 dias ou 15 dias

Regiões altamente queratinizadas, como palma das mãos e planta dos pés

200 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia

7 dias ou 30 dias

Pitiríase versicolor

200 mg uma vez ao dia

7 dias

Candidíase oral

100 mg uma vez ao dia

15 dias

Em alguns pacientes imunodeprimidos, por exemplo com neutropenia, portadores do vírus HIV ou transplantados, a biodisponibilidade oral do itraconazol pode estar diminuída. Portanto, pode ser necessário dobrar as doses.

Ceratite micótica

200 mg uma vez ao dia

21 dias – A duração do tratamento deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica.

Onicomicose causadas por dermatófitos e/ou leveduras

Onicomicose – Pulsoterapia – Dose e duração do tratamento

A pulsoterapia consiste na administração de 200 mg (2 cápsulas) duas vezes ao dia durante 7 dias. Recomendam-se dois pulsos para infecções das unhas das mãos e três pulsos para infecções das unhas dos pés. Tratamentos em pulso são sempre separados por intervalos de 3 semanas sem medicamento. A resposta clínica se tornará evidente à medida que a unha crescer após a descontinuação do tratamento.

A eliminação do itraconazol do tecido cutâneo e ungueal é mais lenta que a do plasma. Assim, a resposta clínica e micológica ideal é alcançada 2 a 4 semanas após descontinuação do tratamento das infecções cutâneas e 6 a 9 meses após descontinuação das infecções das unhas.

Micoses sistêmicas

INDICAÇÃO:

Aspergilose

Dose: 200 mg uma vez ao dia. Duração média: 2 – 5 meses

Candidíase

Dose: 100 – 200 mg uma vez ao dia. Duração média: 3 semanas – 7 meses

Observações: Aumentar a dose para 200 mg duas vezes ao dia em caso de doença invasiva ou disseminada.

Criptococose não meningeana

Dose: 200 mg uma vez ao dia. Duração média: 2 meses – 1 ano

Meningite criptocócica

Dose: 200 mg uma vez ao dia. Duração média: 2 meses – 1 ano.

Observações: terapia de manutenção: vide

Histoplasmose

Dose: 200 mg uma vez ao dia – 200 mg duas vezes ao dia. Duração média: 8 meses.

Blastomicose

Dose: 100 mg uma vez ao dia – 200 mg duas vezes ao dia. Duração média: 6 meses.

Esporotricose – Linfocutânea e cutânea

Dose: 100 mg uma vez ao dia. Duração média: 3 meses

Paracoccidioi­domicose

Dose: 100 mg uma vez ao dia. Duração média: 6 meses

Observações: Dados de eficácia de itraconazol cápsulas nesta dose para tratamento de paracoccidioi­domicose em pacientes com AIDS não estão disponíveis.

Cromomicose

Dose: 100 – 200 mg uma vez ao dia. Duração média: 6 meses.

A duração do tratamento deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica.

Populações especiais

Uso pediátrico

Dados clínicos sobre o uso de itraconazol em pacientes pediátricos são limitados. O uso deste medicamento em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais (vide

Uso em idosos

Os dados clínicos sobre o uso de itraconazol em pacientes idosos são limitados. O uso deste medicamento nestes pacientes só é recomendado se o potencial benefício superar os potenciais riscos. Em geral, recomenda-se que ao selecionar a dose para um paciente idoso seja levada em consideração a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, a presença de doenças concomitante ou outro tratamento medicamentoso (vide

Uso em pacientes com insuficiência hepática

São limitados os dados disponíveis sobre o uso de itraconazol oral em pacientes com insuficiência hepática. Este medicamento deve ser administrado com cautela em pacientes desta população (vide “Propriedades farmacocinéticas — Populações especiais, Insuficiência hepática” ).

Uso em pacientes com insuficiência renal

São limitados os dados disponíveis sobre o uso oral de itraconazol em pacientes com insuficiência renal. A exposição ao itraconazol pode ser menor em alguns pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela quando este medicamento for administrado em pacientes nesta população e o ajuste de dose pode ser necessário.

Este medicamento não deve ser aberto ou mastigado.

9. reações adversas

Distúrbios do sistema imunológico: muito rara. Doença do soro, edema angioneurótico, reação anafilática. Distúrbios nutricionais e do metabolismo: muito rara. Hipertriglice­ridemia. Distúrbios do sistema nervoso: muito rara. Tremor. Distúrbios oftalmológicos: muito rara. Distúrbios visuais (incluindo diplopia e visão turva). Distúrbios do ouvido e do labirinto: muito rara. Perda transitória ou permanente da audição. Distúrbios cardíacos: muito rara. Insuficiência cardíaca congestiva. Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: muito rara. Dispneia. Distúrbios gastrintestinais: muito rara. Pancreatite. Distúrbios hepatobiliares: muito rara. Hepatotoxicidade grave (incluindo alguns casos de insuficiência hepática aguda fatal). Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo: muito rara. Necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, pustulose exantemática generalizada aguda, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclástica, alopecia, fotossensibilidade. Exames laboratoriais: muito rara. Aumento da creatina fosfoquinase sanguínea.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. superdose

Sinais e sintomas: em geral, os eventos adversos relatados com superdose foram consistentes com aqueles relatados com o uso do itraconazol (vide