ISENTRESS®

– comprimidos revestidos de 400 mg de raltegravir em frascos com 60 comprimidos.

– comprimidos mastigáveis de 100 mg de raltegravir em frascos com 60 comprimidos.

– cada comprimido revestido de 400 mg contém 434,4 mg de raltegravir potássico (como sal), equivalente a 400 mg de raltegravir (sem fenol).

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, fosfato de cálcio dibásico, hipromelose, poloxâmer (contém 0,01% de hidroxitolueno butilado como antioxidante), estearilfumarato de sódio, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

– cada comprimido mastigável sulcado de 100 mg contém 108,6 mg de raltegravir potássico (como sal), equivalente a 100 mg de raltegravir (sem fenol).

Excipientes: hiprolose, sucralose, sacarina sódica, citrato de sódio, manitol, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, glicirrizinato de amônio, sorbitol, frutose, aroma natural de banana e aroma natural e artificial (laranja e agente de mascaramento que contém aspartame), crospovidona, estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, etilcelulose 20 cP, hidróxido de amônio, cadeia média de triglicérides, ácido oleico, hipromelose 2910/6 cP e macrogol/PEG 400.

ISENTRESS® é indicado em combinação com outros agentes antirretrovirais para o tratamento da infecção por HIV-1.

2. resultados de eficácia

Descrição dos Estudos Clínicos: as evidências de eficácia durável de ISENTRESS® baseiam-se nas análises dos dados de 96 semanas de 2 estudos randômicos, duplo-cegos e controlados por placebo: BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (Protocolos 018 e 019), compostos por pacientes adultos infectados por HIV-1 já tratados com agentes antirretrovirais e na análise dos dados de 240 semanas de um estudo randômico, duplo-cego, controlado com fármaco ativo, o STARTMRK (P021).

Pacientes Já Tratados: BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 são estudos fase III para avaliar a segurança e a atividade antirretroviral de ISENTRESS® 400 mg 2×/dia em combinação com uma Terapia Otimizada de Base (OBT), versus a OBT isoladamente, em pacientes infectados pelo HIV, com 16 anos de idade ou mais, com resistência documentada a pelo menos 1 fármaco de cada uma das 3 classes (ITRNs, ITRNNs, IPs) de tratamento antirretroviral. A distribuição randômica foi estratificada por grau de resistência ao IP (1 IP vs. > 1 IP) e uso de enfuvirtida na OBT. Antes da distribuição randômica, a OBT foi selecionada pelo pesquisador com base no teste de resistência genotípica/fe­notípica e no histórico anterior de ART.

A Tabela 1 mostra as características demográficas entre os pacientes do braço ISENTRESS® 400 mg 2×/dia e os pacientes do braço que recebeu placebo.

A Tabela 2 compara as características dos pacientes sob terapia otimizada de base no período basal que receberam ISENTRESS® 400 mg 2×/dia versus as características dos pacientes do braço de controle.

Tabela 2: Características da Terapia Otimizada de Base no Período Basal

Os resultados da 48a e da 96a semanas para os 699 pacientes distribuídos de forma randômica e que receberam a dose recomendada de ISENTRESS® 400 mg 2×/dia dos estudos BENCHMRK 1 e 2 agrupados são mostrados na Tabela 3.

O percentual (IC 95%) de pacientes que atingiram RNA de HIV < 50 cópias/mL em função do tempo é apresentado na Figura 1.

Semanas

Número de Pacientes Contribuintes

IS ISENTRESS + OBT O Placebo + OBT

462 458 457 4­61 453 458 459 456

460 460 460

237 237 237

237 236 236 2­37 237 237 237 236

As respostas virológicas na 96a semana por escore de sensibilidade genotípica e fenotípica no período basal são mostradas na Tabela 4.

Os estudos SWITCHMRK 1 e 2 avaliaram pacientes infectados por HIV recebendo tratamento supressor (RNA de HIV na triagem < 50 cópias/mL; regime estável > 3 meses) com lopinavir 200 mg/ritonavir 50 mg, 2 comprimidos 2×/dia mais pelo menos 2 inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa e os distribuíram de forma randômica na proporção de 1:1 para continuar com lopinavir/ritonavir 2 comprimidos 2×/dia (n = 174 e n = 178, respectivamente) ou substituir lopinavir/ritonavir por raltegravir 400 mg 2×/dia (n = 174 e n = 176, respectivamente). Os pacientes com histórico anterior de falha virológica não foram excluídos e o número de tratamentos antirretrovirais anteriores não era limitado.

Esses estudos foram encerrados após a análise primária de eficácia na 24a semana porque não conseguiram demonstrar a não inferioridade do raltegravir versus lopinavir/rito­navir. Em ambos os estudos na 24a semana, a supressão do RNA de HIV para menos de 50 cópias/mL foi mantida em 84,4% do grupo raltegravir versus 90,6% do grupo lopinavir/ritonavir (não completo = falha). Em pacientes que nunca apresentaram falha virológica antes da entrada no estudo, taxas de resposta virológica similares foram observadas nos grupos do raltegravir e do lopinavir/rito­navir.

O STARTMRK é um estudo Fase III para avaliar a segurança e a atividade antirretroviral de ISENTRESS® 400 mg 2×/dia + entricitabina/fu­marato de tenofovir desoproxila versus efavirenz + entricitabina/fu­marato de tenofovir desoproxila em pacientes infectados por HIV nunca expostos a tratamento com RNA de HIV > 5.000 cópias/mL. A distribuição randômica foi estratificada por nível de triagem de RNA de HIV (< 50.000 cópias/mL; e > 50.000 cópias/mL) e por status de hepatite.

A Tabela 5 mostra as características demográficas entre pacientes do grupo que recebeu ISENTRESS® 400 mg 2×/dia e pacientes do grupo que recebeu efavirenz.

^Pacientes com resultados faltantes excluídos.

*Evidência de antígeno de superfície de hepatite B ou evidência de RNA de HCV por teste quantitativo de reação de cadeia de

polimerase (PCR) para vírus de hepatite C.

§Subtipos Não Clade B (n° de pacientes): Clade A (4), A/C (1), A/G (2), A1(1), AE (29), AG (12), BF (6), C (37), D (2), F (2), F1

(5), G (2), Complexo (3)

Notas:

ISENTRESS® e efavirenz foram administrados com entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila.

N = número de pacientes em cada grupo.

n (%) = número (porcentagem) de pacientes em cada subcategoria.

Na análise da semana 240, o regime de ISENTRESS® foi superior ao regime de efavirenz com base na eficácia virológica e imunológica. Os resultados da 48a e 240a semanas do STARTMRK são mostrados na Tabela 6.

*Concluiu-se que ISENTRESS® não é inferior ao efavirenz se o limite inferior do IC de 95% para a diferença na resposta porcentual for superior a 12 pontos percentuais. Pode-se ainda concluir que ISENTRESS® é superior ao efavirenz se o limite inferior exceder zero.

'Abordagem para manipulação de valores faltantes: para desfechos binários (proporções), pacientes que não completaram o tratamento = falha. Para alteração em relação ao período basal na contagem de células CD4, a abordagem de Falha Observada (FO) assume que o valor basal foi transportado para pacientes que descontinuaram o tratamento designado devido à falta de eficácia.

'Falha virológica = definida como pacientes que não responderam para aqueles com (1) RNA de HIV > 50 cópias/mL no momento da descontinuação para pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento do estudo ou (2) RNA de HIV > 50 cópias/mL na 24a semana; ou rebote virológico para aqueles com RNA de HIV > 50 cópias/mL (em 2 medidas consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo) após resposta inicial com RNA de HIV < 50 cópias/mL.

§Inclui perda de acompanhamento, paciente retirou o consentimento, falta de adesão, violação do protocolo e outros motivos.

Nota: ISENTRESS® e efavirenz foram administrados com TRUVADATM.

n (%) = número (porcentagem) de pacientes em cada categoria.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes com RNA de HIV plasmático < 50 cópias/mL em função do tempo por grupo de tratamento. Os pacientes tratados com ISENTRESS® atingiram supressão viral (RNA de HIV < 50 cópias/mL) mais cedo que os que receberam EFV. Durante 240 semanas de tratamento, 71% do grupo que recebeu ISENTRESS® 400 mg 2×/dia e 61% no grupo comparador atingiram RNA de HIV < 50 cópias/mL (abordagem NC = F).

Semanas

Número de Pacientes Contribuintes

No estudo STARTMRK da terapia de combinação antirretroviral em pacientes nunca expostos a tratamento, ISENTRESS® com entricitabina/fu­marato de tenofovir desoproxila demonstrou eficácia virológica e imunológica consistente em relação ao efavirenz com entricitabina/fu­marato de tenofovir desoproxila por meio de dados demográficos e fatores prognósticos basais, incluindo: nível basal de RNA de HIV plasmático > 100.000 cópias/mL, células CD4 basais < 50 células/mm3, grupos demográficos (incluindo idade, sexo, região e raça), com status de coinfecção por hepatites (hepatite B e/ou C) e subtipos virais (comparando clade não B com um grupo clade B).

Observou-se eficácia consistente de ISENTRESS® em todos os subtipos de HIV, com 89,6% (155/173) e 87,0% (40/46) dos pacientes com subtipos B e não B, respectivamente, atingindo RNA de HIV < 50 cópias/mL na 240a semana (abordagem FO).

Durante 240 semanas de terapia, ISENTRESS® demonstrou efeitos mínimos sobre os níveis lipídicos séricos com pequenos aumentos de colesterol total, HDL, LDL, triglicérides e colesterol não HDL. O grupo tratado com efavirenz apresentou alteração média significativamente maior em relação ao período basal dos níveis de colesterol total, HDL, LDL, triglicérides e colesterol não HDL.

O estudo IMPAACT P1066 é um estudo aberto e multicêntrico Fase I/II para avaliar o perfil farmacocinético, a

segurança, a tolerabilidade e a eficácia de raltegravir em crianças infectadas pelo HIV. Esse estudo admitiu 126 crianças e adolescentes de 2 a 18 anos de idade já tratados. Os pacientes foram estratificados por idade, admitindo adolescentes primeiramente e, então, crianças mais jovens, sucessivamente. Os pacientes receberam a formulação de comprimidos de 400 mg (6 a 18 anos de idade) ou a formulação de comprimidos mastigáveis (2 a 11 anos de idade). O raltegravir foi administrado a um regime de base otimizado.

O estágio de definição da dose inicial incluiu avaliação farmacocinética intensiva. A seleção da dose foi baseada na obtenção de exposição plasmática similar de raltegravir e concentração de vale, conforme observado em adultos, e segurança aceitável de curto prazo. Após a seleção da dose, outros pacientes foram admitidos para avaliação da segurança, tolerabilidade e eficácia prolongada. Dos 126 pacientes, 96 receberam a dose recomendada de ISENTRESS® (veja

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Esses 96 pacientes tinham idade mediana de 13 (faixa de 2 a 18) anos, 51% eram do sexo feminino, 34% caucasianos e 59% negros. No período basal, o nível médio plasmático de RNA de HIV-1 era de 4,3 log10 cópias/mL, a contagem mediana de células CD4, de 481 células/mm3 (intervalo: 0–2.361) e a % mediana de CD4 era de 23,3% (intervalo: 0–44). No geral, 8% apresentaram níveis plasmáticos basais de RNA de HIV-1 > 100.000 cópias/mL e 59% apresentaram classificação clínica de CDC HIV categoria B ou C. A maioria dos pacientes havia utilizado anteriormente pelo menos um ITRNN (78%) ou um IP (83%).

Noventa e três (97%) pacientes com 2 a 18 anos de idade completaram 24 semanas de tratamento (3 descontinuaram por falta de adesão). Na 24a semana, 72% atingiram redução > 1 logi0 RNA de HIV em relação ao período basal ou < 400 cópias/mL; 54% atingiram RNA de HIV < 50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de CD4 (porcentagem) do período basal até a 24a semana foi de 119 células/mm3 (3,8%).

Setenta e dois (95%) pacientes com 6 a 18 anos de idade completaram 48 semanas de tratamento (4 descontinuaram por falta de adesão). Na 48a semana, 77% atingiram redução > 1 log10 RNA de HIV em relação ao período basal ou < 400 cópias/mL; 56% atingiram RNA de HIV < 50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de CD4 (porcentagem) do período basal até a 48a semana foi de 155 células/mm3 (4,7%).

3. características farmacológicas

ISENTRESS® é um inibidor da integrase, enzima responsável pela transferência do filamento de DNA viral do HIV, ativo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV-1).

Mecanismo de Ação: o raltegravir inibe a atividade catalítica da integrase do HIV, uma enzima decodificada pelo HIV e necessária para a replicação viral. A inibição da integrase evita a inserção ou integração covalente do genoma do HIV no genoma da célula hospedeira durante a fase inicial da infecção. Os genomas do HIV que não conseguem se integrar, não conseguem dirigir a produção de novas partículas infecciosas virais e, dessa forma, a inibição da integração impede a propagação da infecção viral. O raltegravir não inibiu de forma significativa as fosforiltransfe­rases humanas, incluindo as polimerases a, P, e y do DNA.

Absorção – Adultos: o raltegravir é rapidamente absorvido em jejum com Tmáx. de aproximadamente 3 horas após a dose. A AUC e a Cmáx. do raltegravir aumentam de forma proporcional com a dose no intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. A C12h do raltegravir aumenta proporcionalmente com a dose no intervalo de dose de 100 a 800 mg e aumenta um pouco menos que proporcionalmente com a dose no intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. Com a administração 2×/dia, o estado de equilíbrio farmacocinético é atingido rapidamente, aproximadamente nos primeiros 2 dias de administração. Existe pouco ou nenhum acúmulo de AUC e de Cmáx. e evidências de discreto acúmulo de C12h. A biodisponibi­lidade absoluta do raltegravir ainda não foi estabelecida. Em pacientes que recebem monoterapia com 400 mg 2×/dia, a exposição ao raltegravir foi caracterizada por uma AUCo—i2h média geométrica de 14,3 ^M^h e Ci2h de 142 nM.

Efeito da Presença de Alimentos sobre a Absorção Oral: ISENTRESS® pode ser administrado com ou sem alimentos. O raltegravir foi administrado independentemente da presença de alimentos nos principais estudos de segurança e eficácia em pacientes infectados pelo HIV. O efeito do consumo de refeições com baixo, moderado e alto teor de gorduras sobre a farmacocinética de estado de equilíbrio do raltegravir foi determinado em voluntários saudáveis. A administração de doses múltiplas de raltegravir após uma refeição de teor moderado de gorduras não afetou a AUC do raltegravir em um grau clinicamente significativo, com um aumento de 13% em relação ao estado de jejum. A C12h do raltegravir foi 66% maior e a Cmáx. foi 5% maior após uma refeição com teor moderado de gorduras em comparação com o estado de jejum. A administração de raltegravir após uma refeição com alto teor de gorduras aumentou a AUC e a Cmáx em aproximadamente 2 vezes e aumentou a C12h em 4,1 vezes. A administração do raltegravir após uma refeição com baixo teor de gorduras diminuiu a AUC e a Cmáx. em 46% e a 52%, respectivamente; a C12h ficou basicamente inalterada. A presença de alimentos parece aumentar a variabilidade farmacocinética em relação ao estado de jejum.

Distribuição – Adultos: o raltegravir apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas de aproximadamente 83% no intervalo de concentração de 2 a 10 p.M. O raltegravir atravessa prontamente a placenta de ratas, porém, não penetrou o cérebro em grau perceptível. Em dois estudos com indivíduos infectados com HIV-1 que receberam raltegravir 400 mg 2×/dia, o raltegravir foi rapidamente detectado no fluido cerebrospinal. No primeiro estudo (n = 18), a mediana da concentração do fluido cerebrospinal foi de 5,8% (faixa de 1 a 53,5%) da concentração correspondente no plasma. No segundo estudo (n = 16), a mediana da concentração do fluido cerebrospinal foi de 3% (faixa de 1 a 61%) da concentração correspondente no plasma. As proporções dessas medianas são aproximadamente 3 a 6 vezes inferiores às da fração livre de raltegravir no plasma.

Metabolismo e Eliminação – Adultos: a meia-vida terminal aparente do raltegravir é de aproximadamente 9 horas, com uma meia-vida de fase a mais curta (~1 hora) respondendo pela maior parte da AUC. Após a administração de uma dose oral de raltegravir radiomarcado, aproximadamente 51% e 32% da dose foram excretados nas fezes e urina, respectivamente. Nas fezes, apenas o raltegravir estava presente, e a maioria provavelmente era derivada da hidrólise do glicuronídeo de raltegravir na bile, conforme observado nas espécies pré-clínicas. Dois componentes, raltegravir e glicuronídeo de raltegravir, foram detectados na urina e responderam por cerca de 9% e 23% da dose, respectivamente. A principal entidade circulante era o raltegravir, representando aproximadamente 70% da radioatividade total; a radioatividade restante no plasma foi atribuída ao glicuronídeo de raltegravir. Estudos que utilizaram inibidores químicos seletivos da isoforma e as UDP-glicuronosiltran­sferases (UGT) expressas pelo cDNA mostram que a UGT1A1 é a principal enzima responsável pela formação do glicuronídeo de raltegravir. Assim, os dados indicam que o principal mecanismo de depuração do raltegravir em humanos é a glicuronidação mediada por UGT1A1.

Características em Pacientes/

Sexo: um estudo sobre a farmacocinética do raltegravir foi realizado em homens e mulheres jovens, adultos e saudáveis. Além disso, em uma análise composta dos dados farmacocinéticos de 103 indivíduos saudáveis e 28 pacientes com HIV que receberam monoterapia com raltegravir administrada em jejum foi avaliada se haveria alguma diferença de resposta recorrente do sexo. Essa hipótese também foi avaliada em uma análise da farmacocinética populacional (PK) dos dados de concentração de 80 indivíduos saudáveis e pacientes com HIV que recebem apenas raltegravir ou raltegravir em combinação com outros fármacos, na presença ou não de alimentos. Não houve nenhuma diferença farmacocinética clinicamente importante decorrente do sexo. Não é necessário ajuste de dose.

Idade: o efeito da idade (18 anos ou mais) sobre a farmacocinética do raltegravir foi avaliado na análise composta e na análise de farmacocinética populacional. Não houve efeito clinicamente significativo decorrente da idade sobre a farmacocinética do raltegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Pacientes Pediátricos: com base em um estudo de comparação de formulação em voluntários adultos saudáveis, o comprimido mastigável possui maior biodisponibilidade oral em comparação com o comprimido de 400 mg. Nesse estudo, a administração do comprimido mastigável com uma refeição com alto teor de gorduras levou à redução média de 6% da AUC, à redução de 62% da Cmáx., e ao aumento de 188% da C12h em comparação com a administração em jejum. A administração do comprimido mastigável com uma refeição de alto teor de gorduras não afeta a farmacocinética do raltegravir em um grau clinicamente significativo e o comprimido mastigável pode ser administrado independentemente da presença de alimentos.

As doses recomendadas a crianças e adolescentes infectados com HIV de 2 a 18 anos de idade (veja

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Tabela 7: Parâmetros Farmacocinéticos de Raltegravir do IMPAACT P1066 Após Administração das Doses em POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO

A farmacocinética dos comprimidos mastigáveis de raltegravir em crianças com menos de 2 anos de idade não foi estabelecida.

Raça: o efeito da raça sobre a farmacocinética do raltegravir foi avaliado na análise composta. Não houve efeito clinicamente significativo da raça sobre a farmacocinética do raltegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Índice de Massa Corporal (IMC): a análise composta avaliou o efeito do IMC na farmacocinética do raltegravir. Não houve efeito clinicamente significativo do IMC na farmacocinética do raltegravir em adultos. Além disso, nenhum efeito clinicamente significativo do peso corporal na farmacocinética do raltegravir foi identificado na análise da farmacocinética populacional. Não é necessário ajuste de dose.

Insuficiência Hepática: o raltegravir é eliminado principalmente por glicuronidação no fígado. Um estudo da farmacocinética do raltegravir foi realizado em pacientes adultos com insuficiência hepática moderada. Além disso, a insuficiência hepática foi avaliada na análise farmacocinética composta. Não houve diferença farmacocinética clinicamente importante entre os pacientes com insuficiência hepática moderada e os indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O efeito da insuficiência hepática grave sobre a farmacocinética do raltegravir não foi estudado.

Insuficiência Renal: a depuração renal do fármaco inalterado é uma via de eliminação de menor importância. Um estudo da farmacocinética do raltegravir foi realizado em pacientes adultos com insuficiência renal grave. Além disso, a insuficiência renal foi avaliada na análise farmacocinética composta. Não houve diferenças farmacocinéticas clinicamente compostas entre os pacientes com insuficiência renal grave e os indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose. Como o grau em que ISENTRESS® pode ser dialisável é desconhecido, deve-se evitar a administração do medicamento antes de uma sessão de diálise.

Polimorfismo da UGT1A1: não há evidências de que os polimorfismos comuns da UGT1A1 alterem a farmacocinética do raltegravir em uma extensão clinicamente significativa. Em uma comparação de 30 indivíduos adultos com genótipo 28/28 (associado à atividade reduzida da UGT1A1) com 27 indivíduos adultos com genótipo tipo selvagem, a razão média geométrica (IC 90%) da AUC foi de 1,41 (0,96; 2,09).

Farmacodinâmica

Microbiologia: o raltegravir em concentrações de 31 ±20 nM resultou em inibição de 95% (CI95) da disseminação viral (em relação a uma cultura não tratada infectada por vírus) em culturas de células linfoides T humanas infectadas com a linhagem de célula adaptada HIV-1, variante H9IIIB. Além disso, o raltegravir em concentrações de 6 a 50 nM resultou em inibição de 95% da disseminação viral em culturas de células mononucleares de sangue periférico humano ativadas por mitógeno infectadas por isolados clínicos primários diversos de HIV-1, incluindo isolados de 5 subtipos não B, e isolados resistentes a inibidores da transcriptase reversa e a inibidores da protease. Em um ensaio de infecção de ciclo único, o raltegravir inibiu a infecção de 23 isolados de HIV representando 5 subtipos não B e 5 formas recombinantes circulantes com valores CI50, variando de 5 a 12 nM. O raltegravir também inibiu a replicação de um isolado de HIV-2 quando avaliado em células CEMx174 (CI95 = 6 nM). Foi observada atividade antirretroviral aditiva à sinérgica quando células linfoides T humanas infectadas com H9IIIB variante do HIV-1 foram incubadas com o raltegravir em combinação com inibidores nucleosídeos análogos da transcriptase reversa (zidovudina, zalcitabina, estavudina, abacavir, fumarato de tenofovir desoproxila, didanosina ou lamivudina); inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (efavirenz, nevirapina ou delavirdina); inibidores da protease (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir); ou com o inibidor de entrada do HIV em células (enfuvirtida).

Resistência ao Medicamento: as mutações observadas na HIV-1 integrase que contribuíram para a resistência ao raltegravir (desenvolvida tanto in vitro como em pacientes tratados com o raltegravir) geralmente incluíram substituição tanto em Y143 (alterado para C, H, ou R) ou Q148 (alterado para H, K, ou R) como em N155 (alterado para H) acrescida de uma ou mais mutações adicionais (p.ex., L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S ou V151I). A substituição aminoácida no Y143C/H/R é outra via de resistência ao raltegravir.

Os vírus recombinantes com uma única mutação primária (Q148H, K ou R, ou N155H) apresentaram capacidade de replicação e sensibilidade reduzidas ao raltegravir in vitro. As mutações secundárias diminuem ainda mais a sensibilidade ao raltegravir e algumas vezes agiram como mutações compensatórias para capacidade de replicação viral.

As mutações que conferem resistência ao raltegravir geralmente também conferem resistência ao elvitegravir, inibidor da transferência de cadeia da integrase. As mutações no aminoácido 143 conferem uma maior resistência ao raltegravir que ao elvitegravir, e a mutação E92Q confere uma maior resistência ao elvitegravir do que ao raltegravir. Vírus com mutação no aminoácido 148, juntamente com uma ou mais outras mutações de resistência ao raltegravir, também podem ter resistência clinicamente significativa ao dolutegravir.

Eletrofisiologia Cardíaca: em um estudo randômico, controlado com placebo e cruzado, 31 indivíduos saudáveis receberam uma dose única oral supraterapêutica de 1.600 mg de raltegravir e placebo. Não houve efeito sobre o intervalo QTc. Os picos das concentrações plasmáticas de raltegravir foram aproximadamente 4 vezes mais altos dos que os picos das concentrações após uma dose de 400 mg.

4. contraindicações

ISENTRESS® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente deste medicamento.

5. advertências e precauções

Gravidez: Categoria de risco – C

Os estudos de toxicidade ao desenvolvimento foram realizados em coelhos (em doses de até 1.000 mg/kg/dia) e ratos (em doses de até 600 mg/kg/dia). As doses mais altas nestes estudos produziram exposições sistêmicas nessas espécies aproximadamente 3 a 4 vezes acima da exposição à dose recomendada para humanos. Não foram observadas alterações externas, viscerais ou esqueléticas relacionadas ao tratamento em coelhos. Foram observados aumentos relacionados ao tratamento em relação aos controles na incidência de costelas supranumerárias em ratos na dose de 600 mg/kg/dia (exposições 4,4 vezes acima da exposição à dose humana recomendada). Tanto em coelhos como em ratos, não foram observados efeitos relacionados ao tratamento na sobrevida embriofetal ou no peso dos fetos.

Em ratos, a dose administrada a fêmeas prenhes foi de 600 mg/kg/dia, e as concentrações plasmáticas médias do fármaco no plasma de fetos foram aproximadamente 1,5 a 2,5 vezes maiores que no plasma materno 1 hora e 24 horas pós-dose, respectivamente. Em coelhos, uma dose de 1.000 mg/kg/dia foi administrada a fêmeas prenhes, e as concentrações médias do fármaco no plasma fetal foram aproximadamente 2% da concentração materna média tanto 1 como 24 horas após a dose. Estudos toxicocinéticos demonstraram transferência placentária do fármaco em ambas as espécies.

Registro de uso de Antirretrovirais na Gravidez

Com a finalidade de monitorar os resultados materno-fetais de pacientes grávidas expostas ao ISENTRESS®, foi criado um Registro Internacional de uso de Antirretrovirais na Gravidez e pode ser acessado por meio eletrônico em www.apregistry.com.

Dados do Registro de uso de Antirretrovirais na Gravidez (RAG): baseados em relatórios restropectivos do RAG de um total de 644 relatos prospectivos de gravidez, dos quais 312 foram exposições no primeiro trimestre, não houve diferença entre o risco geral de nascimentos com defeitos para raltegravir comparado com a taxa de fundo de 2,7% nos Estados Unidos da população de referência do Programa de Defeitos Congênitos de Atlanta (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program – MACDP).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação: não se sabe se o raltegravir é secretado no leite humano; no entanto, o raltegravir é secretado no leite de ratas lactantes. Em ratas que receberam doses de 600 mg/kg/dia, as concentrações médias do fármaco no leite foram aproximadamente 3 vezes maiores do que no plasma materno. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com ISENTRESS®. Além disso, recomenda-se que mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV.

Reações Cutâneas e de Hipersensibilidade Graves: foram relatadas reações cutâneas graves, potencialmente fatais e fatais em pacientes usando ISENTRESS® concomitantemente com outros medicamentos associados a essas reações. Essas reações incluem casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Reações de hipersensibilidade também foram relatadas e foram caracterizadas por erupção cutânea, achados constitucionais e, algumas vezes, disfunção orgânica, incluindo insuficiência hepática. Interromper o tratamento com ISENTRESS® e outros agentes suspeitos imediatamente se sinais ou sintomas de reações cutâneas ou de hipersensibilidade graves se desenvolverem (incluindo, porém não se limitando a, erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dores musculares ou articulares, bolhas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema). O status clínico, incluindo as aminotransferases hepáticas, deve ser monitorado e deve-se iniciar o tratamento apropriado. Postergar a interrupção do tratamento com ISENTRESS® ou outros agentes suspeitos após o início da erupção cutânea grave pode resultar em uma reação potencialmente fa­tal.

Interações Medicamentosas:

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Síndrome de Reconstituição Imunológica: durante a fase inicial do tratamento, os pacientes que respondem ao tratamento antirretroviral podem desenvolver resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como Mycobacterium avium complexo, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci e tuberculose ou reativação do vírus da varicela-zóster), que podem precisar de avaliação e tratamento adicionais.

Distúrbios autoimunes (como doença de Graves) também têm sido reportados no contexto da reconstituição imunológica; porém, o tempo relatado para o início da reação é variável e tais eventos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Uso Pediátrico: a segurança, a tolerabilidade, o perfil farmacocinético e a eficácia de ISENTRESS® foram avaliados em criança e adolescentes infectados pelo HIV-1 com 2 a 18 anos de idade em um estudo clínico aberto e multicêntrico, o IMPAACT P1066 utilizando os comprimidos de 400 mg e os comprimidos mastigáveis (veja

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Características em Pacientes

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

9. REAÇÕES ADVERSAS

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Uso em Idosos: estudos clínicos com ISENTRESS® não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente de pacientes mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferença de resposta entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, refletindo a frequência mais alta de insuficiência hepática, renal ou cardíaca e de doenças concomitantes ou outros tratamentos medicamentosos.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

ISENTRESS® comprimidos mastigáveis contém fenilalanina, um componente do aspartame. Cada comprimido de 100 mg de ISENTRESS® contém cerca de 0,10 mg de fenilalanina. A fenilalanina pode ser perigosa para pacientes portadores de fenilcetonúria.

6. interações medicamentosas

O raltegravir não é um substrato das enzimas do citocromo P450 (CYP) e não inibe (CI50> 100 ^M) a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6 ou a CYP3A in vitro. Além disso, o raltegravir não induziu a CYP3A4 in vitro. Um estudo de interação medicamentosa com midazolam confirmou a baixa propensão do raltegravir para alterar a farmacocinética dos agentes metabolizados pela CYP3A4 in vivo pela demonstração da ausência de efeito significativo do raltegravir sobre a farmacocinética do midazolam, um substrato sensível à CYP3A4.

Da mesma maneira, o raltegravir não é um inibidor (CI5o > 50 ^M) das UDP-glicuronosiltran­sferases (UGTs) avaliadas (UGT1A1, UGT2B7) e não inibe o transporte mediado pela glicoproteína-P. Com base nesses dados, não se espera que ISENTRESS® afete a farmacocinética dos medicamentos substratos dessas enzimas ou da glicoproteína-P (p.ex., inibidores da protease, ITRNNs, metadona, analgésicos opioides, vastatinas, antifúngicos azois, inibidores da bomba de prótons, e agente[s] para o tratamento da disfunção erétil).

Com base nos estudos in vivo e in vitro , o raltegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo via glicuronidação mediada pela UGT1A1.

A coadministração de ISENTRESS® com medicamentos que são potentes indutores da UGT1A1, como a rifampicina (indutor de várias enzimas metabolizantes de fármacos), reduz as concentrações plasmáticas de ISENTRESS®. Deve-se ter cuidado ao se coadministrar ISENTRESS® com rifampicina ou outros fortes indutores da UGT1A1 (veja

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A coadministração de ISENTRESS® com medicamentos conhecidos por serem potentes indutores da UGT1A1 (p.ex., atazanavir) aumenta os níveis plasmáticos de ISENTRESS®. No entanto, o aumento é discreto e o tratamento combinado com esses inibidores foi bem-tolerado nos estudos clínicos, de forma que nenhum ajuste de dose é necessário.

A coadministração de ISENTRESS® com antiácidos contendo cátions metálicos bivalentes podem reduzir a absorção de raltegravir por quelação, resultando em queda dos níveis de raltegravir no plasma. A administração de um antiácido contendo alumínio e magnésio 6 horas antes da administração de ISENTRESS® reduziu significativamente os níveis de raltegravir no plasma. Portanto, não é recomendada a coadministração de ISENTRESS® com antiácidos contendo alumínio e/ou magnésio. A coadministração de ISENTRESS® com um antiácido de carbonato de cálcio reduziu os níveis de raltegravir no plasma; porém, essa interação não é considerada clinicamente significativa. Assim sendo, quando ISENTRESS® é coadministrado com antiácidos contendo carbonato de cálcio, não há recomendação de ajuste da dose.

A coadministração de ISENTRESS® com medicamentos conhecidos por aumentarem o pH gástrico (p.ex., omeprazol) pode aumentar os níveis plasmáticos de ISENTRESS® com base no aumento da solubilidade de ISENTRESS® em pH mais alto. Em indivíduos que receberam ISENTRESS® em combinação com inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores de H2 nos Protocolos 018 e 019, foram observados perfis de segurança comparáveis neste subgrupo em relação a indivíduos não recebendo inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores da H2. Com base nesses dados, os inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores da H2 podem ser coadministrados com ISENTRESS® sem ajuste de dose.

Efeito do Raltegravir sobre a Farmacocinética de Outros Agentes: nos estudos de interação medicamentosa, o raltegravir não apresentou efeitos clinicamente significativos sobre a farmacocinética de contraceptivos hormonais, metadona, fumarato de tenofovir desoproxila, midazolam, lamivudina, etravirina, darunavir/ritonavir e boceprevir. Em um estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, os valores de AUC de etinilestradiol e de norelgestromina foram de 98% e 114%, respectivamente, quando coadministrados com raltegravir em comparação com quando administrados sem raltegravir. Em um estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, a AUC e as concentrações de vale do fumarato de tenofovir desoproxila coadministrado com o raltegravir foram de 90% e 87% dos valores obtidos com a monoterapia com o fumarato de tenofovir desoproxila. Em outro estudo de interação medicamentosa, a AUC do midazolam coadministrado foi 92% do valor obtido com o midazolam isoladamente. Em um estudo fase II, a farmacocinética da lamivudina foi semelhante em pacientes que receberam combinações com raltegravir versus com efavirenz.

Efeito de Outros Agentes sobre a Farmacocinética do Raltegravir: nos estudos de interação medicamentosa, atazanavir, efavirenz, ritonavir, fumarato de tenofovir desoproxila e tipranavir/ri­tonavir não apresentaram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do raltegravir. A rifampicina, forte indutora das enzimas metabolizadoras de medicamentos, causou redução dos níveis de vale do raltegravir. Antiácido com alumínio e magnésio reduziu significativamente os níveis de raltegravir no plasma. Não é recomendada a coadministração de ISENTRESS® com antiácidos contendo alumínio e/ou magnésio. Todos os estudos de interação foram realizados em adultos. As interações medicamentosas encontram-se descritas adicionalmente na Tabela 8.

Tabela 8: Efeito de Outros Agentes sobre a Farmacocinética do Raltegravir

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Comprimidos de 400 mg e Comprimidos Mastigáveis

Conservar o frasco fechado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Comprimidos Mastigáveis

Conserve na embalagem original com o frasco fechado. Mantenha o dessecante no frasco para proteger da umidade.

Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Aparência:

ISENTRESS® 400 mg comprimidos revestidos é um comprimido rosa, oval, biconvexo, com a gravação “227” em um lado e plano de outro.

ISENTRESS® 100 mg comprimidos mastigáveis é um comprimido laranja claro, oval, sulcado, com a gravação „477“ e o logo da empresa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

3. características farmacológicas

ISENTRESS® é um inibidor da integrase, enzima responsável pela transferência do filamento de DNA viral do HIV, ativo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV-1).

Mecanismo de Ação: o raltegravir inibe a atividade catalítica da integrase do HIV, uma enzima decodificada pelo HIV e necessária para a replicação viral. A inibição da integrase evita a inserção ou integração covalente do genoma do HIV no genoma da célula hospedeira durante a fase inicial da infecção. Os genomas do HIV que não conseguem se integrar, não conseguem dirigir a produção de novas partículas infecciosas virais e, dessa forma, a inibição da integração impede a propagação da infecção viral. O raltegravir não inibiu de forma significativa as fosforiltransfe­rases humanas, incluindo as polimerases a, P, e y do DNA.

Absorção – Adultos: o raltegravir é rapidamente absorvido em jejum com Tmáx. de aproximadamente 3 horas após a dose. A AUC e a Cmáx. do raltegravir aumentam de forma proporcional com a dose no intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. A C12h do raltegravir aumenta proporcionalmente com a dose no intervalo de dose de 100 a 800 mg e aumenta um pouco menos que proporcionalmente com a dose no intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. Com a administração 2×/dia, o estado de equilíbrio farmacocinético é atingido rapidamente, aproximadamente nos primeiros 2 dias de administração. Existe pouco ou nenhum acúmulo de AUC e de Cmáx. e evidências de discreto acúmulo de C12h. A biodisponibi­lidade absoluta do raltegravir ainda não foi estabelecida. Em pacientes que recebem monoterapia com 400 mg 2×/dia, a exposição ao raltegravir foi caracterizada por uma AUCo—i2h média geométrica de 14,3 ^M^h e Ci2h de 142 nM.

Efeito da Presença de Alimentos sobre a Absorção Oral: ISENTRESS® pode ser administrado com ou sem alimentos. O raltegravir foi administrado independentemente da presença de alimentos nos principais estudos de segurança e eficácia em pacientes infectados pelo HIV. O efeito do consumo de refeições com baixo, moderado e alto teor de gorduras sobre a farmacocinética de estado de equilíbrio do raltegravir foi determinado em voluntários saudáveis. A administração de doses múltiplas de raltegravir após uma refeição de teor moderado de gorduras não afetou a AUC do raltegravir em um grau clinicamente significativo, com um aumento de 13% em relação ao estado de jejum. A C12h do raltegravir foi 66% maior e a Cmáx. foi 5% maior após uma refeição com teor moderado de gorduras em comparação com o estado de jejum. A administração de raltegravir após uma refeição com alto teor de gorduras aumentou a AUC e a Cmáx em aproximadamente 2 vezes e aumentou a C12h em 4,1 vezes. A administração do raltegravir após uma refeição com baixo teor de gorduras diminuiu a AUC e a Cmáx. em 46% e a 52%, respectivamente; a C12h ficou basicamente inalterada. A presença de alimentos parece aumentar a variabilidade farmacocinética em relação ao estado de jejum.

Distribuição – Adultos: o raltegravir apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas de aproximadamente 83% no intervalo de concentração de 2 a 10 p.M. O raltegravir atravessa prontamente a placenta de ratas, porém, não penetrou o cérebro em grau perceptível. Em dois estudos com indivíduos infectados com HIV-1 que receberam raltegravir 400 mg 2×/dia, o raltegravir foi rapidamente detectado no fluido cerebrospinal. No primeiro estudo (n = 18), a mediana da concentração do fluido cerebrospinal foi de 5,8% (faixa de 1 a 53,5%) da concentração correspondente no plasma. No segundo estudo (n = 16), a mediana da concentração do fluido cerebrospinal foi de 3% (faixa de 1 a 61%) da concentração correspondente no plasma. As proporções dessas medianas são aproximadamente 3 a 6 vezes inferiores às da fração livre de raltegravir no plasma.

Metabolismo e Eliminação – Adultos: a meia-vida terminal aparente do raltegravir é de aproximadamente 9 horas, com uma meia-vida de fase a mais curta (~1 hora) respondendo pela maior parte da AUC. Após a administração de uma dose oral de raltegravir radiomarcado, aproximadamente 51% e 32% da dose foram excretados nas fezes e urina, respectivamente. Nas fezes, apenas o raltegravir estava presente, e a maioria provavelmente era derivada da hidrólise do glicuronídeo de raltegravir na bile, conforme observado nas espécies pré-clínicas. Dois componentes, raltegravir e glicuronídeo de raltegravir, foram detectados na urina e responderam por cerca de 9% e 23% da dose, respectivamente. A principal entidade circulante era o raltegravir, representando aproximadamente 70% da radioatividade total; a radioatividade restante no plasma foi atribuída ao glicuronídeo de raltegravir. Estudos que utilizaram inibidores químicos seletivos da isoforma e as UDP-glicuronosiltran­sferases (UGT) expressas pelo cDNA mostram que a UGT1A1 é a principal enzima responsável pela formação do glicuronídeo de raltegravir. Assim, os dados indicam que o principal mecanismo de depuração do raltegravir em humanos é a glicuronidação mediada por UGT1A1.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

A farmacocinética dos comprimidos mastigáveis de raltegravir em crianças com menos de 2 anos de idade não foi estabelecida.

Raça: o efeito da raça sobre a farmacocinética do raltegravir foi avaliado na análise composta. Não houve efeito clinicamente significativo da raça sobre a farmacocinética do raltegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Índice de Massa Corporal (IMC): a análise composta avaliou o efeito do IMC na farmacocinética do raltegravir. Não houve efeito clinicamente significativo do IMC na farmacocinética do raltegravir em adultos. Além disso, nenhum efeito clinicamente significativo do peso corporal na farmacocinética do raltegravir foi identificado na análise da farmacocinética populacional. Não é necessário ajuste de dose.

Insuficiência Hepática: o raltegravir é eliminado principalmente por glicuronidação no fígado. Um estudo da farmacocinética do raltegravir foi realizado em pacientes adultos com insuficiência hepática moderada. Além disso, a insuficiência hepática foi avaliada na análise farmacocinética composta. Não houve diferença farmacocinética clinicamente importante entre os pacientes com insuficiência hepática moderada e os indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O efeito da insuficiência hepática grave sobre a farmacocinética do raltegravir não foi estudado.

Insuficiência Renal: a depuração renal do fármaco inalterado é uma via de eliminação de menor importância. Um estudo da farmacocinética do raltegravir foi realizado em pacientes adultos com insuficiência renal grave. Além disso, a insuficiência renal foi avaliada na análise farmacocinética composta. Não houve diferenças farmacocinéticas clinicamente compostas entre os pacientes com insuficiência renal grave e os indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose. Como o grau em que ISENTRESS® pode ser dialisável é desconhecido, deve-se evitar a administração do medicamento antes de uma sessão de diálise.

Polimorfismo da UGT1A1: não há evidências de que os polimorfismos comuns da UGT1A1 alterem a farmacocinética do raltegravir em uma extensão clinicamente significativa. Em uma comparação de 30 indivíduos adultos com genótipo 28/28 (associado à atividade reduzida da UGT1A1) com 27 indivíduos adultos com genótipo tipo selvagem, a razão média geométrica (IC 90%) da AUC foi de 1,41 (0,96; 2,09).

Microbiologia: o raltegravir em concentrações de 31 ±20 nM resultou em inibição de 95% (CI95) da disseminação viral (em relação a uma cultura não tratada infectada por vírus) em culturas de células linfoides T humanas infectadas com a linhagem de célula adaptada HIV-1, variante H9IIIB. Além disso, o raltegravir em concentrações de 6 a 50 nM resultou em inibição de 95% da disseminação viral em culturas de células mononucleares de sangue periférico humano ativadas por mitógeno infectadas por isolados clínicos primários diversos de HIV-1, incluindo isolados de 5 subtipos não B, e isolados resistentes a inibidores da transcriptase reversa e a inibidores da protease. Em um ensaio de infecção de ciclo único, o raltegravir inibiu a infecção de 23 isolados de HIV representando 5 subtipos não B e 5 formas recombinantes circulantes com valores CI50, variando de 5 a 12 nM. O raltegravir também inibiu a replicação de um isolado de HIV-2 quando avaliado em células CEMx174 (CI95 = 6 nM). Foi observada atividade antirretroviral aditiva à sinérgica quando células linfoides T humanas infectadas com H9IIIB variante do HIV-1 foram incubadas com o raltegravir em combinação com inibidores nucleosídeos análogos da transcriptase reversa (zidovudina, zalcitabina, estavudina, abacavir, fumarato de tenofovir desoproxila, didanosina ou lamivudina); inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (efavirenz, nevirapina ou delavirdina); inibidores da protease (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir); ou com o inibidor de entrada do HIV em células (enfuvirtida).

Resistência ao Medicamento: as mutações observadas na HIV-1 integrase que contribuíram para a resistência ao raltegravir (desenvolvida tanto in vitro como em pacientes tratados com o raltegravir) geralmente incluíram substituição tanto em Y143 (alterado para C, H, ou R) ou Q148 (alterado para H, K, ou R) como em N155 (alterado para H) acrescida de uma ou mais mutações adicionais (p.ex., L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S ou V151I). A substituição aminoácida no Y143C/H/R é outra via de resistência ao raltegravir.

Os vírus recombinantes com uma única mutação primária (Q148H, K ou R, ou N155H) apresentaram capacidade de replicação e sensibilidade reduzidas ao raltegravir in vitro. As mutações secundárias diminuem ainda mais a sensibilidade ao raltegravir e algumas vezes agiram como mutações compensatórias para capacidade de replicação viral.

As mutações que conferem resistência ao raltegravir geralmente também conferem resistência ao elvitegravir, inibidor da transferência de cadeia da integrase. As mutações no aminoácido 143 conferem uma maior resistência ao raltegravir que ao elvitegravir, e a mutação E92Q confere uma maior resistência ao elvitegravir do que ao raltegravir. Vírus com mutação no aminoácido 148, juntamente com uma ou mais outras mutações de resistência ao raltegravir, também podem ter resistência clinicamente significativa ao dolutegravir.

Eletrofisiologia Cardíaca: em um estudo randômico, controlado com placebo e cruzado, 31 indivíduos saudáveis receberam uma dose única oral supraterapêutica de 1.600 mg de raltegravir e placebo. Não houve efeito sobre o intervalo QTc. Os picos das concentrações plasmáticas de raltegravir foram aproximadamente 4 vezes mais altos dos que os picos das concentrações após uma dose de 400 mg.

4. contraindicações

ISENTRESS® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente deste medicamento.

5. advertências e precauções

Gravidez: Categoria de risco – C

Os estudos de toxicidade ao desenvolvimento foram realizados em coelhos (em doses de até 1.000 mg/kg/dia) e ratos (em doses de até 600 mg/kg/dia). As doses mais altas nestes estudos produziram exposições sistêmicas nessas espécies aproximadamente 3 a 4 vezes acima da exposição à dose recomendada para humanos. Não foram observadas alterações externas, viscerais ou esqueléticas relacionadas ao tratamento em coelhos. Foram observados aumentos relacionados ao tratamento em relação aos controles na incidência de costelas supranumerárias em ratos na dose de 600 mg/kg/dia (exposições 4,4 vezes acima da exposição à dose humana recomendada). Tanto em coelhos como em ratos, não foram observados efeitos relacionados ao tratamento na sobrevida embriofetal ou no peso dos fetos.

Em ratos, a dose administrada a fêmeas prenhes foi de 600 mg/kg/dia, e as concentrações plasmáticas médias do fármaco no plasma de fetos foram aproximadamente 1,5 a 2,5 vezes maiores que no plasma materno 1 hora e 24 horas pós-dose, respectivamente. Em coelhos, uma dose de 1.000 mg/kg/dia foi administrada a fêmeas prenhes, e as concentrações médias do fármaco no plasma fetal foram aproximadamente 2% da concentração materna média tanto 1 como 24 horas após a dose. Estudos toxicocinéticos demonstraram transferência placentária do fármaco em ambas as espécies.

Registro de uso de Antirretrovirais na Gravidez

Com a finalidade de monitorar os resultados materno-fetais de pacientes grávidas expostas ao ISENTRESS®, foi criado um Registro Internacional de uso de Antirretrovirais na Gravidez e pode ser acessado por meio eletrônico em www.apregistry.com.

Dados do Registro de uso de Antirretrovirais na Gravidez (RAG): baseados em relatórios restropectivos do RAG de um total de 644 relatos prospectivos de gravidez, dos quais 312 foram exposições no primeiro trimestre, não houve diferença entre o risco geral de nascimentos com defeitos para raltegravir comparado com a taxa de fundo de 2,7% nos Estados Unidos da população de referência do Programa de Defeitos Congênitos de Atlanta (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program – MACDP).

Lactação: não se sabe se o raltegravir é secretado no leite humano; no entanto, o raltegravir é secretado no leite de ratas lactantes. Em ratas que receberam doses de 600 mg/kg/dia, as concentrações médias do fármaco no leite foram aproximadamente 3 vezes maiores do que no plasma materno. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com ISENTRESS®. Além disso, recomenda-se que mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV.

Reações Cutâneas e de Hipersensibilidade Graves: foram relatadas reações cutâneas graves, potencialmente fatais e fatais em pacientes usando ISENTRESS® concomitantemente com outros medicamentos associados a essas reações. Essas reações incluem casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Reações de hipersensibilidade também foram relatadas e foram caracterizadas por erupção cutânea, achados constitucionais e, algumas vezes, disfunção orgânica, incluindo insuficiência hepática. Interromper o tratamento com ISENTRESS® e outros agentes suspeitos imediatamente se sinais ou sintomas de reações cutâneas ou de hipersensibilidade graves se desenvolverem (incluindo, porém não se limitando a, erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dores musculares ou articulares, bolhas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema). O status clínico, incluindo as aminotransferases hepáticas, deve ser monitorado e deve-se iniciar o tratamento apropriado. Postergar a interrupção do tratamento com ISENTRESS® ou outros agentes suspeitos após o início da erupção cutânea grave pode resultar em uma reação potencialmente fa­tal.

deve-se ter cuidado ao se coadministrar ISENTRESS® com fortes indutores da uridina difosfato glicuronosiltran­sferase (UGT) 1A1 (p.ex., rifampicina) em razão da redução de concentração plasmática do raltegravir (veja

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Síndrome de Reconstituição Imunológica: durante a fase inicial do tratamento, os pacientes que respondem ao tratamento antirretroviral podem desenvolver resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como Mycobacterium avium complexo, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci e tuberculose ou reativação do vírus da varicela-zóster), que podem precisar de avaliação e tratamento adicionais.

Distúrbios autoimunes (como doença de Graves) também têm sido reportados no contexto da reconstituição imunológica; porém, o tempo relatado para o início da reação é variável e tais eventos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Uso Pediátrico: a segurança, a tolerabilidade, o perfil farmacocinético e a eficácia de ISENTRESS® foram avaliados em criança e adolescentes infectados pelo HIV-1 com 2 a 18 anos de idade em um estudo clínico aberto e multicêntrico, o IMPAACT P1066 utilizando os comprimidos de 400 mg e os comprimidos mastigáveis (veja

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Características em Pacientes

e

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

). O perfil de segurança foi comparável ao observado em adultos (veja

9. REAÇÕES ADVERSAS

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

ISENTRESS® comprimidos mastigáveis contém fenilalanina, um componente do aspartame. Cada comprimido de 100 mg de ISENTRESS® contém cerca de 0,10 mg de fenilalanina. A fenilalanina pode ser perigosa para pacientes portadores de fenilcetonúria.

6. interações medicamentosas

O raltegravir não é um substrato das enzimas do citocromo P450 (CYP) e não inibe (CI50> 100 ^M) a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6 ou a CYP3A in vitro. Além disso, o raltegravir não induziu a CYP3A4 in vitro. Um estudo de interação medicamentosa com midazolam confirmou a baixa propensão do raltegravir para alterar a farmacocinética dos agentes metabolizados pela CYP3A4 in vivo pela demonstração da ausência de efeito significativo do raltegravir sobre a farmacocinética do midazolam, um substrato sensível à CYP3A4.

Da mesma maneira, o raltegravir não é um inibidor (CI5o > 50 ^M) das UDP-glicuronosiltran­sferases (UGTs) avaliadas (UGT1A1, UGT2B7) e não inibe o transporte mediado pela glicoproteína-P. Com base nesses dados, não se espera que ISENTRESS® afete a farmacocinética dos medicamentos substratos dessas enzimas ou da glicoproteína-P (p.ex., inibidores da protease, ITRNNs, metadona, analgésicos opioides, vastatinas, antifúngicos azois, inibidores da bomba de prótons, e agente[s] para o tratamento da disfunção erétil).

Com base nos estudos in vivo e in vitro , o raltegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo via glicuronidação mediada pela UGT1A1.

A coadministração de ISENTRESS® com medicamentos que são potentes indutores da UGT1A1, como a rifampicina (indutor de várias enzimas metabolizantes de fármacos), reduz as concentrações plasmáticas de ISENTRESS®. Deve-se ter cuidado ao se coadministrar ISENTRESS® com rifampicina ou outros fortes indutores da UGT1A1 (veja

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A coadministração de ISENTRESS® com medicamentos conhecidos por serem potentes indutores da UGT1A1 (p.ex., atazanavir) aumenta os níveis plasmáticos de ISENTRESS®. No entanto, o aumento é discreto e o tratamento combinado com esses inibidores foi bem-tolerado nos estudos clínicos, de forma que nenhum ajuste de dose é necessário.

A coadministração de ISENTRESS® com antiácidos contendo cátions metálicos bivalentes podem reduzir a absorção de raltegravir por quelação, resultando em queda dos níveis de raltegravir no plasma. A administração de um antiácido contendo alumínio e magnésio 6 horas antes da administração de ISENTRESS® reduziu significativamente os níveis de raltegravir no plasma. Portanto, não é recomendada a coadministração de ISENTRESS® com antiácidos contendo alumínio e/ou magnésio. A coadministração de ISENTRESS® com um antiácido de carbonato de cálcio reduziu os níveis de raltegravir no plasma; porém, essa interação não é considerada clinicamente significativa. Assim sendo, quando ISENTRESS® é coadministrado com antiácidos contendo carbonato de cálcio, não há recomendação de ajuste da dose.

A coadministração de ISENTRESS® com medicamentos conhecidos por aumentarem o pH gástrico (p.ex., omeprazol) pode aumentar os níveis plasmáticos de ISENTRESS® com base no aumento da solubilidade de ISENTRESS® em pH mais alto. Em indivíduos que receberam ISENTRESS® em combinação com inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores de H2 nos Protocolos 018 e 019, foram observados perfis de segurança comparáveis neste subgrupo em relação a indivíduos não recebendo inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores da H2. Com base nesses dados, os inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores da H2 podem ser coadministrados com ISENTRESS® sem ajuste de dose.

Efeito do Raltegravir sobre a Farmacocinética de Outros Agentes: nos estudos de interação medicamentosa, o raltegravir não apresentou efeitos clinicamente significativos sobre a farmacocinética de contraceptivos hormonais, metadona, fumarato de tenofovir desoproxila, midazolam, lamivudina, etravirina, darunavir/ritonavir e boceprevir. Em um estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, os valores de AUC de etinilestradiol e de norelgestromina foram de 98% e 114%, respectivamente, quando coadministrados com raltegravir em comparação com quando administrados sem raltegravir. Em um estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, a AUC e as concentrações de vale do fumarato de tenofovir desoproxila coadministrado com o raltegravir foram de 90% e 87% dos valores obtidos com a monoterapia com o fumarato de tenofovir desoproxila. Em outro estudo de interação medicamentosa, a AUC do midazolam coadministrado foi 92% do valor obtido com o midazolam isoladamente. Em um estudo fase II, a farmacocinética da lamivudina foi semelhante em pacientes que receberam combinações com raltegravir versus com efavirenz.

Efeito de Outros Agentes sobre a Farmacocinética do Raltegravir: nos estudos de interação medicamentosa, atazanavir, efavirenz, ritonavir, fumarato de tenofovir desoproxila e tipranavir/ri­tonavir não apresentaram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do raltegravir. A rifampicina, forte indutora das enzimas metabolizadoras de medicamentos, causou redução dos níveis de vale do raltegravir. Antiácido com alumínio e magnésio reduziu significativamente os níveis de raltegravir no plasma. Não é recomendada a coadministração de ISENTRESS® com antiácidos contendo alumínio e/ou magnésio. Todos os estudos de interação foram realizados em adultos. As interações medicamentosas encontram-se descritas adicionalmente na Tabela 8.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar o frasco fechado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Conserve na embalagem original com o frasco fechado. Mantenha o dessecante no frasco para proteger da umidade.

Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

ISENTRESS® 400 mg comprimidos revestidos é um comprimido rosa, oval, biconvexo, com a gravação “227” em um lado e plano de outro.

ISENTRESS® 100 mg comprimidos mastigáveis é um comprimido laranja claro, oval, sulcado, com a gravação „477“ e o logo da empresa.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

oral.

9. reações adversas

A avaliação da segurança de ISENTRESS® baseou-se nos relatos de eventos adversos em pacientes já tratados desde os estudos clínicos randômicos P018 e P019 nos quais foi utilizada a dose recomendada de ISENTRESS®, 400 mg 2×/dia, em combinação com a Terapia Otimizada de Base (OBT) em 462 pacientes, em comparação com 237 pacientes que receberam placebo em combinação com OBT. Durante o tratamento duplo-cego, o acompanhamento total foi de 1.051 pacientes-anos do grupo recebendo ISENTRESS® 400 mg 2×/dia e 322 pacientes-anos do grupo recebendo placebo.

Entre os pacientes do grupo de tratamento com ISENTRESS® 400 mg 2×/dia + OBT (acompanhamento médio de 118,7 semanas) e do grupo para comparação, no qual foi administrado placebo + OBT (acompanhamento médio de 71,0 semanas), na análise agrupada para os estudos P018 e P019, os eventos adversos clínicos mais comumente relatados (> 10% em qualquer um dos grupos) de todas as intensidades e independentemente da causalidade foram: diarreia em 26,6% e 24,9%; náuseas em 13,6% e 16,0%; cefaleia em 12,1% e 13,5%; nasofaringite em 14,3% e 8,9%; fadiga em 12,1% e 5,9%; infecção do trato respiratório superior em 15,8% e 10,1%; bronquite em 12,1% e 6,8%; pirexia em 9,7% e 13,9%; e vômitos em 8,9% e 11,0% dos pacientes, respectivamente. Nessa análise agrupada, a taxa de descontinuação do tratamento em razão de eventos adversos (clínicos e laboratoriais) foi de 4,5% entre os pacientes que receberam ISENTRESS® + OBT e de 5,5% entre os pacientes que receberam placebo + OBT.

Os eventos adversos clínicos listados abaixo foram considerados moderados a graves pelos pesquisadores. A causa de tais eventos pode ser atribuída a ISENTRESS® ou placebo apenas ou em combinação com OBT.

Os eventos adversos de intensidade moderada a grave relacionados ao medicamento que ocorreram em > 2% dos pacientes adultos que já receberam tratamento em qualquer um dos grupos de tratamento são apresentados na Tabela 10.

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo: Incomuns: lipodistrofia adquirida, erupção cutânea, hiper-hidrose, dermatite acneiforme, eritema, lipo-hipertrofia, sudorese noturna, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea prurítica, xerodermia, prurigo, lipoatrofia, prurido.

Relacionados ao Medicamento: nos estudos clínicos foram relatados os seguintes eventos adversos clínicos graves relacionados ao medicamento: gastrite, hepatite, insuficiência renal, herpes genital, superdosagem acidental.

Em pacientes nunca expostos a tratamento (P021) os eventos adversos do sistema nervoso central (SNC), conforme medido pela proporção de pacientes com 1 ou mais sintomas do SNC (descritos abaixo), foram relatados significativamente com menos frequência no grupo de ISENTRESS® + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila em comparação com o grupo efavirenz + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila , valores de P < 0,001 , < 0,001 e < 0,001 para eventos cumulativos até as Semanas 8, 48 e 96, respectivamente. No grupo ISENTRESS®, a porcentagem de pacientes com 1 ou mais sintomas do SNC foi de 20,3% em comparação com 52,1% no grupo de efavirenz na Semana 8, e 26,3% em comparação com 58,5% na Semana 48, e 28,8% em comparação com 60,6% na Semana 96. Os eventos adversos do SNC para esta análise foram tontura, insônia, dificuldade de concentração, sonolência, depressão, pesadelos, estado confusional, ideias suicidas, distúrbio do sistema nervoso, distúrbio psicótico, sonhos anormais, tentativa de suicídio, psicose aguda, delírio, nível de consciência deprimido, alucinação, alucinação auditiva, consumação de suicídio e depressão maior.

As reações adversas clínicas listadas abaixo foram consideradas pelos investigadores como sendo de intensidade moderada a grave e a relação causal com ISENTRESS®/efa­virenz apenas ou em combinação com entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila.

As reações adversas clínicas relacionadas ao medicamento de intensidade moderada a grave ocorrendo em > 2% dos pacientes adultos nunca tratados anteriormente com qualquer grupo de tratamento são apresentadas na Tabela 12.

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo: Incomuns: acne, alopecia, lesão cutânea, lipoatrofia.

Os seguintes eventos adversos graves relacionados ao medicamento foram relatados no estudo clínico P021 em pacientes nunca tratados anteriormente que receberam ISENTRESS® + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila: anemia, síndrome de reconstituição imunológica, distúrbio mental, tentativa de suicídio e depressão.

Foram observados casos de câncer em pacientes já tratados anteriormente que iniciaram tratamento com ISENTRESS® ou placebo, ambos com OBT, e em pacientes nunca expostos ao tratamento que iniciaram tratamento com ISENTRESS® ou efavirenz, ambos com entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila; vários eram recidivantes. Os tipos e taxas de câncer específicos foram os esperados em uma população altamente imunodeficiente (muitos apresentavam contagens de CD4+ abaixo de 50 células/mm3 e a maioria apresentava diagnóstico anterior de AIDS). O risco de desenvolvimento de câncer nesses estudos foi similar no grupo que recebeu ISENTRESS® e no grupo que recebeu o agente comparador.

Foram observadas anormalidades laboratoriais de creatina quinase Graus 2–4 em indivíduos tratados com ISENTRESS® (veja Tabela 5). Miopatia e rabdomiólise foram relatadas. Utilizar com cautela em pacientes com risco aumentado de miopatia ou rabdomiólise, como pacientes recebendo medicamentos concomitantes conhecidos por causar essas condições.

Erupção cutânea ocorreu mais comumente em pacientes já tratados anteriormente recebendo regimes contendo ISENTRESS® + darunavir em comparação com pacientes recebendo ISENTRESS® sem darunavir ou darunavir sem ISENTRESS®. No entanto, a erupção cutânea que foi relacionada ao medicamento ocorreu em taxas similares em todos os três grupos. Essas erupções cutâneas foram de gravidade leve a moderada e não limitaram a terapia; não houve nenhuma descontinuação devido a esses eventos. A erupção cutânea ocorreu menos comumente em pacientes nunca tratados anteriormente recebendo ISENTRESS® em comparação com efavirenz, cada qual em combinação com entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila.

Nos estudos Fase III, os pacientes já tratados anteriormente (N = 114/699 ou 16%) e os pacientes nunca tratados anteriormente (N = 34/563 ou 6%) com coinfecção crônica (porém não aguda) ativa por hepatite B e/ou hepatite C poderiam ser admitidos desde que os testes de função hepática no período basal não tivessem excedido 5 vezes o limite superior do normal. Em geral, o perfil de segurança de ISENTRESS® em pacientes com coinfecção por hepatite B e/ou hepatite C foi similar ao de pacientes sem coinfecção por hepatite B e/ou hepatite C, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT tenham sido um pouco maiores no subgrupo com coinfecção por hepatite B e/ou hepatite C para ambos os grupos de tratamento.

2 a 18 Anos de Idade

ISENTRESS® foi estudado em 126 crianças e adolescentes de 2 a 18 anos de idade infectados com HIV-1 já tratados com antirretrovirais em combinação com outros antiretrovirais no IMPAACT P1066 (veja

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Uso Pediátrico

,

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

e

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Nessas 96 crianças e adolescentes, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas relacionadas ao medicamento até a 24a semana foram comparáveis aos observados em adultos.

Um paciente apresentou reações adversas clínicas relacionadas ao medicamento de hiperatividade psicomotora Grau 3, comportamento anormal e insônia; um paciente apresentou uma erupção adversa grave Grau 2 relacionada ao medicamento.

Um paciente apresentou anormalidades laboratoriais relacionadas ao medicamento, AST Grau 4 e ALT Grau 3, as quais foram consideradas graves.

Distúrbios Psiquiátricos: depressão (particularmente em pacientes com histórico preexistente de doença psiquiátrica), incluindo ideias e comportamentos suicidas.

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo: síndrome de Stevens-Johnson, erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)

Anormalidades Laboratoriais: nos estudos P018 e P019, as porcentagens de pacientes adultos já tratados anteriormente que receberam ISENTRESS® 400 mg 2×/dia ou placebo (ambos com OBT) com anormalidades laboratoriais selecionadas, de Grau 2 a 4, que representam agravamento de Grau em relação ao período basal são apresentadas na Tabela 13.

As porcentagens de pacientes adultos sem tratamento anterior recebendo tanto ISENTRESS® 400 mg 2×/dia ou efavirenz (ambos com entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila), no estudo P021 com anormalidades laboratoriais selecionadas de Graus 2 a 4 que representam um pior grau do parâmetro inicial estão apresentados na Tabela 14.

Lipídios, alteração em relação ao período basal.

Para P021, alterações em relação ao período basal em testes de lipídios em jejum são mostradas na Tabela 15.

10. superdose

Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de superdosagem com ISENTRESS®. Foram estudadas doses únicas de até 1.600 mg e doses múltiplas de 800 mg 2×/dia na fase I, sem evidências de toxicidade. Doses ocasionais de 1.800 mg por dia foram administradas nos estudos fase II/III, sem evidência de toxicidade. Com base nos dados disponíveis, o raltegravir parece ser bem-tolerado em doses de até 800 mg 2×/dia e quando administrado com medicamentos que aumentam a exposição em 50–70% (como o fumarato de tenofovir desoproxila e o atazanavir). O raltegravir apresentou ampla margem terapêutica; portanto o potencial para toxicidade decorrente da superdose é limitado.

No caso de uma superdose, devem ser adotadas medidas-padrão de suporte, por exemplo, remoção do material não absorvido do trato gastrintestinal, monitoramento clínico (incluindo a obtenção de eletrocardiograma) e instituição de tratamento de apoio, se necessário. A extensão em que ISENTRESS® pode ser dialisável é desconhecida.

MS 1.0171.0222

Farm. Resp.: Fernando C. Lemos – CRF-SP n° 16.243

Importado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 – São Paulo/SP

CNPJ: 03.560.974/0001–18 – Brasil

CONECTA MSD 0800–0122232

e-mail:

Site: msd.com.br

ISENTRESS®100 mg:

Fabricado por:

Patheon Pharmaceuticals Inc.

Cincinnati, Ohio, EUA

Embalado por:

Merck Sharp & Dohme B.V.

Haarlem, Holanda