irbesartana RANBAXY FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

Cada comprimido revestido de irbesartana de 150 mg contém:

irbesartana..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........ 150 mg

Excipientes..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.q.s.p. 1 comprimido

Cada comprimido revestido de irbesartana de 300 mg contém:

irbesartana..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........ 300 mg

Excipientes..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, água, dióxido de titânio e macrogol 400.

1. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

   A irbesartana é indicada para o tratamento da hipertensão. Pode ser usado isoladamente ou em associação com outros agentes anti-hipertensivos (ex.: diuréticos tiazídicos, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos e agentes bloqueadores dos canais de cálcio de longa duração).

   A irbesartana é indicada para o tratamento da doença renal em pacientes com hipertensão e diabetes tipo 2.

   Nessa população, irbesartana reduz a taxa de progressão da nefropatia conforme medida pela ocorrência da duplicação de creatinina sérica e doença renal em estágio final (necessidade de diálise ou transplante renal).

2. resultados de eficácia

Hipertensão

Estudos para avaliação de dose em 560 pacientes demonstraram que uma dose diária de 100 a 300 mg de irbesartana produziu reduções clinicamente significativas na pressão arterial sistólica (PAS) e na pressão arterial diastólica (PAD), com variações corrigidas para o placebo da ordem de 3,1 a 6,1 mmHg. Normalização da PAD para 90 mmHg ou menos foi observada em 40% daqueles com 100 a 200 mg diários e 60% daqueles tratados com 300 mg diários. Doses iniciais de 150 mg de irbesartana com titulação para 300 mg foram consideradas como apresentando eficácia e segurança ótimas durante estudos de titulação de doses controlados com placebo envolvendo mais de 300 pacientes. A fase de inclusão com placebo estabeleceu uma PAD sentado entre 95 a 110 mmHg. Os pacientes foram randomizados para placebo, irbesartana 75 ou 150 mg inicialmente. Após 6 semanas, pacientes com PAD sentado maior que 90 mmHg tiveram as doses dobradas até o final das 12 semanas do estudo. Foi usado um esfigmomanômetro com manguito padrão. Os resultados são sumarizados abaixo (Guthrie et al , 1998):

Guthrie R, Saini R, Herman T, et al: Efficacy and tolerability of irbesartan, an angiotensin II receptor antagonist, in primary hypertension: a double-blind, placebo-controlled, dose-titration study. Clin Drug Invest 1998; 15:217–227.

Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al: Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes; the Collaborative Study Group. N Engl J Med 2001a; 345(12):851–860.

Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al: The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes; the Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. N Engl J Med 2001; 345:870–878.

3. características farmacológicas

A irbesartana é um antagonista não peptídico dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1).

A irbesartana é um antagonista específico irreversível dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1). A angiotensina II é um componente importante do sistema renina-angiotensina e está envolvida na fisiopatologia da hipertensão e na homeostase do sódio. A irbesartana não necessita ser ativada metabolicamente.

A irbesartana bloqueia os potentes efeitos da angiotensina II de vasoconstrição e secreção de aldosterona pelo antagonismo seletivo dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1) localizados nas células da musculatura lisa vascular e no córtex adrenal. Não possui atividade agonista no receptor AT1 e apresenta afinidade muito maior (mais de 8.500 vezes) pelo receptor AT1 do que pelo receptor AT2 (um receptor que não demonstrou estar associado com a homeostase cardiovascular).

A irbesartana não inibe enzimas envolvidas no sistema renina-angiotensina (isto é, renina, enzima conversora da angiotensina [ECA]) ou afeta outros receptores hormonais ou canais iônicos envolvidos na regulação cardiovascular da pressão arterial e homeostase do sódio. O bloqueio da irbesartana nos receptores AT1 interrompe a retroalimentação do sistema renina-angiotensina, resultando na elevação dos níveis da renina plasmática e da angiotensina II. A concentração plasmática da aldosterona decresce com a administração da irbesartana; no entanto, os níveis de potássio sérico não são significativamente afetados (aumento médio < 0,1 mEq/L) nas doses recomendadas. A irbesartana não tem nenhum efeito relevante sobre triglicérides séricos ou concentrações de colesterol. Também não possui efeito sobre o ácido úrico sérico ou a excreção do ácido úrico urinário.

O efeito anti-hipertensivo da irbesartana é perceptível após a primeira dose, evidenciando-se substancialmente em 1–2 semanas, e o efeito máximo ocorre após 4–6 semanas. Em estudos de longa duração, o efeito da irbesartana foi mantido durante até um ano.

Doses únicas diárias de até 900 mg proporcionam decréscimos da pressão arterial relacionados à dose. Doses únicas diárias de 150–300 mg reduziram a pressão arterial nas posições supina e sentada (24 horas após a administração) em uma média de 8–13/5–8 mmHg (sistólica/di­astólica) acima daquela associada ao placebo. Os efeitos no vale são 60% – 70% das respostas nos picos diastólico e sistólico correspondentes. O efeito ótimo sobre a pressão arterial em 24 horas é alcançado com dose única diária.

A extensão da redução da pressão arterial é a mesma tanto na posição supina como em pé. Não são frequentes os efeitos ortostáticos, mas, assim como com inibidores da ECA, estes efeitos podem ocorrer em pacientes com sódio e/ou volume depletados.

Os efeitos anti-hipertensivos da irbesartana e dos diuréticos tiazídicos são aditivos. Em pacientes que não forem adequadamente controlados somente com a irbesartana, a adição de baixa dose de hidroclorotiazida (12,5 mg) à irbesartana em dose única diária resulta em redução adicional da pressão arterial ajustada pelo placebo de 7–10/3–6 mmHg (sistólica/di­astólica).

A eficácia da irbesartana não é influenciada pela idade ou sexo. Assim como com outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina, pacientes de raça negra têm resposta notavelmente menor à monoterapia com a irbesartana. Quando a irbesartana for administrada concomitantemente com baixa dose de hidroclorotiazida (12,5 mg diários), a resposta anti-hipertensiva dos pacientes de raça negra se aproximará da dos pacientes de raça branca.

Após a retirada da irbesartana, a pressão arterial retorna gradualmente ao valor basal. Não se observou hipertensão rebote.

A irbesartana é um agente ativo de administração oral e não requer biotransformação para a sua forma ativa. Após a administração oral, a irbesartana é rápida e completamente absorvida. A biodisponibi­lidade oral da irbesartana é de 60%-80%. A alimentação não afeta a biodisponibilidade. A concentração plasmática máxima ocorre 1,5 hora a 2 horas após a administração oral.

A irbesartana e seus metabólitos são excretados tanto pela via biliar como renal. Cerca de 20% da radioatividade administrada após uma dose oral ou intravenosa de irbesartana marcada com 14C é recuperada na urina e o restante é recuperado nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina como irbesartana inalterada.

A meia-vida de eliminação final (t1/2) da irbesartana é de 11–15 horas. O clearance corpóreo total da irbesartana administrada por via intravenosa é de 157176 mL/min, dos quais 3,0–3,5 mL/min é clearance renal. A irbesartana possui farmacocinética linear dentro da faixa terapêutica.

As concentrações plasmáticas de equilíbrio são obtidas dentro de 3 dias após o início do regime de dose única diária. Observou-se um acúmulo limitado (< 20%) no plasma após a repetição de doses únicas diárias.

Insuficiência Renal: a farmacocinética da irbesartana não se altera significativamente nos pacientes com insuficiência renal (independente do grau) ou sob hemodiálise. A irbesartana não é removida por hemodiálise.

Insuficiência Hepática: a farmacocinética da irbesartana não foi significativamente afetada em pacientes com insuficiência hepática devido à cirrose leve a moderada.

Pacientes Idosos: em idosos (homens e mulheres) de 65 a 80 anos, normotensos e com funções renal e hepática clinicamente normais, a ASC (área sob a curva) e o pico das concentrações plasmáticas (Cmáx) da irbesartana foram aproximadamente 20% a 50% maiores que as observadas nos indivíduos jovens (18 a 40 anos). Independentemente da idade, a meia-vida de eliminação é comparável. Não se observaram diferenças significativas nos efeitos clínicos relacionados à idade.

Sexo: em homens e mulheres com hipertensão observaram-se concentrações plasmáticas mais altas (11%-44%) de irbesartana em mulheres do que em homens, ainda que, após dosagens múltiplas, homens e mulheres não demonstrassem diferenças, tanto em relação à meia-vida como ao acúmulo de fármaco. Não se observaram diferenças clínicas relacionadas ao sexo.

Raça: em indivíduos normotensos de raça negra e branca, os valores da ASC e da meia-vida de eliminação final da irbesartana foram aproximadamente 20%-25% maiores nos indivíduos de raça negra do que nos de raça branca; o pico das concentrações plasmáticas (Cmáx ) da irbesartana são essencialmente equivalentes.

Não se observou evidência de carcinogenicidade quando a irbesartana foi administrada em ratos tratados com doses de até 500/ 1.000 mg/kg/dia (machos/fêmeas, respectivamente) e em camundongos que receberam 1.000 mg/kg/dia durante 2 anos. Estas doses forneceram uma exposição sistêmica de 4–25 vezes (ratos) e 4–6 vezes (camundongos) em relação à exposição em humanos recebendo 300 mg/dia.

A irbesartana não foi mutagênica em uma série de testes in vitro (teste microbiano AMES, teste de reparo de DNA em hepatócito de rato, ensaio de mutação do gene em células de mamíferos V79). Vários testes de indução de aberrações cromossômicas (in vitro – ensaio de linfócitos humanos; in vivo – estudo de micronúcleo de camundongo) tiveram resultados negativos com a irbesartana.

A fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados em estudos com ratos machos e fêmeas mesmo em doses orais de irbesartana que causam alguma toxicidade parenteral (até 650 mg/kg/dia). Não se observaram efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos sobreviventes. A irbesartana não afeta a sobrevivência, desenvolvimento ou reprodução da prole.

• Teratogenicidade

  Com doses de 50 mg/kg/dia ou maiores, observaram-se efeitos transitórios em fetos de ratos (aumento da cavitação pélvica renal, hidroureter ou edema subcutâneo) que se resolveram após o nascimento. Com doses de 30 mg/kg/dia observaram-se mortalidade materna, aborto e reabsorção fetal prematura em coelhos. Não se observaram efeitos teratogênicos em ratos ou coelhos.

4. contraindicações

A irbesartana é contraindicada em pacientes que são hipersensíveis à irbesartana ou a qualquer outro componente da formulação do produto.

A irbesartana não deve ser coadministrada com medicamentos que contenham alisquireno em pacientes com diabetes ou que apresentem insuficiência renal moderada a severa (taxa de filtração glomerular < 60 mL/min/1,73 m2).

A irbesartana também não deve ser coadministrada com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) em pacientes com nefropatia diabética.

5. advertências e precauções

Embora não haja experiência com o uso de irbesartana por mulheres grávidas, foi reportado que a exposição “in utero” aos inibidores da ECA durante o segundo e o terceiro trimestres de gravidez causa danos e morte no feto em desenvolvimento. Então, como para qualquer fármaco que age diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona, irbesartana não deve ser usada durante a gravidez. Se for detectada gravidez durante a terapia, irbesartana deverá ser descontinuada assim que possível. Nos raros casos em que não há alternativa adequada para a terapia com medicamentos que atuam no sistema renina-angiontensina para uma paciente em particular, deve-se informar a mãe sobre o potencial risco para o feto e realizar ultrassonografias periódicas para avaliar o ambiente intra-amniótico.

A irbesartana pode induzir hipoglicemia, principalmente em pacientes tratados para diabetes. Portanto, pode ser necessário o ajuste da dose do tratamento antidiabético, como repaglinida ou insulina (vide “Reações Adversas”).

Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, podem ser antecipadas as alterações da função renal em indivíduos predispostos. O uso de medicamentos que afetam esse sistema em pacientes cuja função renal depende da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ex.: pacientes com insuficiência cardíaca congestiva severa ou pacientes hipertensos com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal) foi associado à oligúria e/ou azotemia progressiva e (raramente) à insuficiência renal aguda e/ou morte. A possibilidade da ocorrência de um efeito similar com o uso de um antagonista dos receptores da angiotensina II, incluindo a irbesartana, não pode ser excluída.

Em pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2 com proteinúria (> 900 mg/dia), população esta que tem um alto risco de estenose da artéria renal, nenhum paciente tratado com irbesartana no IDNT (Estudo com irbesartana na Nefropatia Diabética), apresentou uma elevação aguda precoce da creatinina sérica atribuída à estenose da artéria renal (vide “Resultados de Eficácia”).

PRECAUÇÕES

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona, através da combinação de irbesartana com inibidores da ECA ou com alisquireno, não é recomendado uma vez que existe um aumento do risco de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal comparado com a monoterapia.

O uso de irbesartana em combinação com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus ou com insuficiência renal (taxa de filtração glomerular < 60 mL/min/1,73 m2) (vide “Contraindicações” e “Interações Medicamentosas”).

O uso de irbesartana em combinação com inibidores da ECA é contraindicado em pacientes com nefropatia diabética (vide “Contraindicações” e “Interações Medicamentosas”).

O uso de irbesartana em pacientes com psoríase ou histórico de psoríase deve ser cuidadosamente ponderado, pois pode agravar a psoríase.

Quando for detectada gravidez, irbesartana deverá ser descontinuada tão logo quanto possível (vide “Advertências: morbidade e mortalidade fetal/neonatal”).

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A irbesartana é excretada no leite de ratas lactantes. Não se sabe se a irbesartana ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Deve-se tomar a decisão sobre a descontinuação da amamentação ou do tratamento, levando-se em conta a importância de irbesartana no tratamento da mãe e o risco potencial para o lactente.

Entre os pacientes que receberam irbesartana nos estudos clínicos não se observaram diferenças globais em termos de eficácia ou segurança entre os pacientes idosos (acima de 65 anos) e os pacientes mais jovens. Desta forma, geralmente não é necessária redução de dose em pacientes idosos.

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes com Depleção Intravascular de Volume: em pacientes com hiponatremia e/ou hipovolemia graves (por exemplo, pacientes tratados vigorosamente com diuréticos ou submetidos à hemodiálise), esta condição deve ser corrigida antes da administração de irbesartana, ou deve-se considerar uma dose inicial mais baixa. Se a pressão arterial não for adequadamente controlada, a dose poderá ser aumentada.

Pacientes com Insuficiência Renal ou Hepática: geralmente não é necessária redução de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal (independentemente do grau de disfunção).

Os efeitos de irbesartana na habilidade de dirigir e operar máquinas não foram estudados, mas, com base nas propriedades farmacodinâmicas, é improvável que a irbesartana afete esta habilidade. Quando o paciente dirigir ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que, durante o tratamento da hipertensão, pode ocorrer tontura e cansaço ocasional.

Este medicamento contém lactose.

6. interações medicamentosas

7. cuidados de armazenamento do medicamento

A irbesartana deve ser mantida em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos revestidos de irbesartana 150 mg são brancos a praticamente brancos, de formato oval, biconvexos, gravados com “I4” em uma das faces e liso na outra face.

Os comprimidos revestidos de irbesartana 300 mg são brancos a praticamente brancos, de formato oval, biconvexos, gravados com “I5” em uma das faces e liso na outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Os comprimidos de irbesartana podem ser administrados com ou sem a presença de alimentos, com líquido, por via oral.

A dose inicial habitual de irbesartana é de 150 mg uma vez ao dia. Pacientes que necessitam de redução adicional da pressão arterial deverão ter a dose aumentada para 300 mg uma vez por dia.

Caso a pressão arterial não seja adequadamente controlada com irbesartana isoladamente, pode-se adicionar um diurético (ex.: hidroclorotiazida 12,5 mg por dia) ou outro fármaco anti-hipertensivo (ex.: agente bloqueador beta-adrenérgico ou agente bloqueador do canal de cálcio de longa duração).

Pacientes com hipertensão e doença renal diabética tipo 2: 300 mg de irbesartana uma vez ao dia é a dose de manutenção preferida.

Não há estudos dos efeitos de irbesartana administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Pacientes com Depleção Intravascular de Volume: em pacientes com hiponatremia e/ou hipovolemia graves (por exemplo, pacientes tratados vigorosamente com diuréticos ou submetidos à hemodiálise), esta condição deve ser corrigida antes da administração de irbesartana ou deve-se considerar uma dose inicial mais baixa. Se a pressão arterial não for adequadamente controlada, a dose poderá ser aumentada.

Pacientes Idosos e Pacientes com Insuficiência Renal ou Hepática: geralmente não é necessária redução de dose em pacientes idosos ou com insuficiência hepática leve a moderada ou renal (independentemente do grau de disfunção).

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

Em estudos clínicos com pacientes com hipertensão e doença renal diabética tipo 2 (vide “ Resultados de Eficácia: Hipertensão e doença renal diabética tipo 2”), as experiências adversas com o fármaco foram similares àquelas em estudos clínicos para pacientes hipertensos, com exceção dos sintomas ortostáticos (tontura, tontura ortostática e hipotensão ortostática) observados no Estudo com irbesartana na Nefropatia Diabética (proteinúria > 900 mg/dia, e creatinina sérica de 1,0 – 3,0 mg/dL). Os sintomas ortostáticos que ocorreram mais frequentemente no grupo com irbesartana neste estudo foram: tontura 10,2%, tontura ortostática 5,4%, hipotensão ortostática 5,4%. No grupo placebo foram: tontura 6,0%, tontura ortostática 2,7%, hipotensão ortostática 3,2%. As taxas em porcentagem de descontinuação devido a sintomas ortostáticos de irbesartana versus placebo foram: tontura 0,3 vs 0,5; tontura ortostática 0,2 vs 0,0; e hipotensão ortostática, 0,0 vs 0,0.

Assim como com outros antagonistas de receptores da angiotensina II, reações de hipersensibilidade (angioedema, urticária, reações anafiláticas incluindo choque anafilático) foram relatados a partir do início da comercialização da monoterapia com a irbesartana. Os seguintes eventos adversos foram relatados durante o período de pós-comercialização: vertigem, astenia, hipercalemia, mialgia, icterícia, elevação dos testes de função hepática, hepatite, tinido, anemia, trombocitopenia (incluindo púrpura trombocitopênica), psoríase (e agravamento da psoríase) (vide “Advertências e precauções – precauções”), fotossensibilidade e diminuição da função renal, incluindo casos de insuficiência renal em pacientes de risco e hipoglicemia (vide “Advertências e Precauções”).

Nos estudos clínicos controlados sobre hipertensão, não ocorreram alterações clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais. Não é necessária monitoração especial dos parâmetros laboratoriais para pacientes com hipertensão essencial recebendo terapia com irbesartana.

Em dois estudos clínicos com pacientes com hipertensão e doença renal diabética tipo 2 (IDNT e IRMA 2, vide “Resultados de eficácia: Hipertensão e doença renal diabética tipo 2”), foi relatado o seguinte:

No estudo com irbesartana na nefropatia diabética (INDT), o percentual de pacientes com hipercalemia (> 6 mEq/L) foi 18,6% no grupo com irbesartana comparado a 6,0% no grupo placebo. No estudo IRMA2, o percentual de pacientes com hipercalemia (> 6 mEq/L) foi 1,0% no grupo com irbesartana e nenhum no grupo placebo.

No estudo IDNT a taxa de descontinuação devido à hipercalemia no grupo com irbesartana foi 2,1% comparado a 0,36% no grupo placebo. No estudo IRMA 2, a taxa de descontinuação devido à hipercalemia em pacientes no grupo com irbesartana foi 0,5% comparado a nenhum paciente no grupo placebo.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Sinais e Sintomas

Doses diárias de até 900 mg/dia durante 8 semanas não revelaram toxicidade na experiência com adultos expostos. Não há informação específica disponível para o tratamento da superdose com irbesartana.

O paciente deve ser intensamente monitorado, e o tratamento deve ser sintomático e de suporte. As medidas sugeridas incluem indução da êmese e/ou lavagem gástrica. A irbesartana não é removida do organismo por hemodiálise.

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