IMOSEC JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

1. indicações

Imosec ® está indicado no tratamento sintomático de:

– diarreia aguda inespecífica, sem caráter infeccioso;

– diarreias crônicas espoliativas, associadas a doenças inflamatórias como Doença de Crohn e retocolite ulcerativa;

– nas ileostomias e colostomias com excessiva perda de água e eletrólitos.

para completo alívio da diarreia foi significativamente (p < 0,007) mais curto com a loperamida (27,00 e 17,30 horas) quando comparadas com placebo (45,15 e 37,00 horas). Os benefícios da loperamida versus placebo foram evidentes nas primeiras duas horas após o início do tratamento.3,4

A eficácia da loperamida também foi estabelecida em estudos clínicos controlados por outros medicamentos antidiarreicos. Em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cego, comparando cápsulas de loperamida de 2 mg (até 16 mg ou 20 mg/dia) e o tratamento com difenoxilato durante um período de 72 horas (N=954, com idade entre 10 e 99 anos), a loperamida levou a uma melhora significativa no controle da diarreia durante todo o período do estudo em doses significativamente reduzidas. O tempo para início da ação antidiarreica foi menor para loperamida quando comparada com difenoxilato. 5,6 Em dois estudos clínicos randomizados, controlados, abertos comparando loperamida líquida (0,2 mg/mL) com salicilato de bismuto monobásico (N=203) ou atapulgite (N=194) em adultos com idade > 18 anos com diarreia aguda, a loperamida reduziu significativamente o número médio de fezes não uniformes nas primeiras 12 horas após o tratamento quando comparado com cada medicamento controle. Além disso, a loperamida reduziu o tempo para a última evacuação com fezes não uniformes quando comparada com cada medicamento controle (estatisticamente significativo versus salicilato de bismuto monobásico isolado).7,8

Diarreia crônica

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo avaliou-se a eficácia de comprimidos de loperamida de 2 mg com 40 pacientes (38 completaram o tratamento) com diarreia crônica inespecífica. Após uma semana de tratamento, pacientes tratados com loperamida tiveram significativamente mais respostas satisfatórias (definidas como < 2 evacuações ao dia) quando comparada com pacientes tratados com placebo (p < 0,001).9

Três estudos clínicos randomizados, duplo-cego, cruzados (N=85) demonstrou que cápsulas de loperamida de 2 mg (até 10 a 16 mg/dia) são mais efetivas que difenoxilato (mais sulfato de atropina) no controle de diarreia crônica com causas variadas, incluindo após ressecção intestinal. A duração de cada tratamento variou de 25 dias a 49 dias. A loperamida foi significativamente melhor na redução do número de evacuações ao dia e/ou melhorou a consistência fecal quando comparada com difenoxilato10, 11, 12. Em dois desses estudos, os benefícios da loperamida foram observados em doses menores quando comparada com difenoxilato10,12.

Ileostomias

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, com 20 pacientes com ileostomias, tratados com 2 mg de loperamida para 7 dias (4 cápsulas para os primeiros 4 dias e um aumento de 6 cápsulas ao dia nos 3 dias finais, se necessário) significativamente reduziu a produção de fezes quando comparada com placebo (p < 0,001).13

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, as cápsulas de loperamida (4 mg, três vezes ao dia) foram tão efetivas quanto o fosfato de codeína, levando a uma redução significativa na produção de fecal diária e na composição de água, com menores efeitos adversos e em uma perda diária de sódio, potássio e cloreto reduzidas.14

Referências bibliográficas

1. Amery W, Duyck F, Polak J, et al. A multicentre double-blind study in acute diarrhoea comparing loperamide (R 18553) with two

common antidiarrhoeal agents and a placebo. Curr Ther Res, 1975;17(3):263–270.

2. Nelemans FA, Zelvelder WG. A double-blind placebo-controlled trial of Loperamide (Imodium®) in acute diarrhoea. J Drug Res,

1976;2:54–59.

3. Hughes IW. First-line treatment in acute non-dysenteric diarrhoea: clinical comparison of loperamide oxide, loperamide and placebo.

Br J Clin Pract, 1995;49(4):181–185.

4. Van den Eynden B, Spaepen W. New approaches to the treatment of patients with acute, nonspecific diarrhea: a comparison of the

effects of loperamide and loperamide oxide. Curr Ther Res, 1995;56(11):1132–1141.

5.

Cornett JWD, Aspeling RL, Mallegol D. A double-blind comparative evaluation of loperamide versus diphenoxylate with atropine in acute diarrhea. Curr Ther Res, 1977;21(5):629–637.

6. Dom J, Leyman R, Schuermans V, et al. Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent. Part 8: Clinical investigation. Use

of a flexible dosage schedule in a double-blind comparison of loperamide with diphenoxylate in 614 patients suffering from acute diarrhea. Arzneim-Forsch, 1974;24(10):1660–1665.

7. DuPont HL, Ericsson CD, DuPont MW, et al. A randomized, open-label comparison of nonprescription loperamide and attapulgite in

the symptomatic treatment of acute diarrhea. Am J Med, 1990;88(6A):20S-23S.

8. DuPont HL, Flores Sanchez J, Ericsson CD, et al. Comparative efficacy of loperamide hydrochloride and bismuth subsalicylate in the

management of acute diarrhea. Am J Med, 1990;88(6A):15S-19S.

9. Barbezat GO, Clain JE, Halter F. A double-blind trial of loperamide in the treatment of chronic diarrhoea. S Afr Med J, 1979;55(13):502–

503.

10. Bergman L, Djarv L. A comparative study of loperamide and diphenoxylate in the treatment of chronic diarrhoea caused by intestinal resection. Ann Clin Res, 1981;13(6):402 – 405.

11. Palmer KR, Corbett CL, Holdsworth CD. Double-blind cross-over study comparing loperamide, codeine and diphenoxylate in the treatment of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1980;79(6):1272–1275.

12. Pelemans W, Vantrappen F. A double blind crossover comparison of loperamide with diphenoxylate in the symptomatic treatment of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1976;70(6):1030–1034.

13. Tytgat GN, Huibregtse K. Loperamide and ileostomy output-placebo-controlled double-blind crossover study. Br Med J, 1975;2(5972):667.

14. King RF, Norton T, Hill GL. A double-blind crossover study of the effect of loperamide hydrochloride and codeine phosphate on ileostomy output. Aust N Z J Surg, 1982;52(2):121–124.

3. características farmacológicas

Estudos clínicos têm demonstrado que o início da ação da loperamida no controle da diarreia aguda ocorre dentro das primeiras 1 a 2 horas seguidas da primeira dose.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A loperamida se liga ao receptor opiáceo da parede do intestino. Consequentemente, inibe a liberação de acetilcolina e prostaglandinas, reduzindo os movimentos peristálticos propulsivos e aumentando o tempo de trânsito intestinal. A loperamida aumenta o tônus do esfíncter anal, reduzindo a sensação de urgência e incontinência fe­cal.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A maioria da loperamida ingerida é absorvida do intestino, entretanto, como um resultado de metabolismo de primeira passagem significativo, a biodisponibilidade sistêmica é somente de aproximadamen­te 0,3%.

Distribuição

Estudos de distribuição em ratos demonstraram alta afinidade pela parede intestinal, com uma preferência a se ligar aos receptores da camada do músculo longitudinal. A loperamida ligada às proteínas plasmáticas é de 95%, principalmente a albumina. Dados de estudos não clínicos demonstraram que a loperamida é um substrato da glicoproteína-P.

Metabolismo

A loperamida é quase completamente extraída pelo fígado, onde é predominantemente metabolizada, conjugada e excretada pela bile. A N-desmetilação oxidativa é a principal via metabólica para a loperamida e é mediada principalmente pela CYP 3A4 e CYP 2C8. Devido aos efeitos intensos de primeira passagem, as concentrações plasmáticas do ativo inalterado permanecem extremamente baixas.

Eliminação

A meia-vida da loperamida em homens é de aproximadamente 11 horas, com uma faixa de variação de 9 a 14 horas. A excreção da loperamida inalterada e de seus metabólitos ocorre principalmente pelas fezes.

Dados pré-clínicos

Estudos de toxicidade crônica de dose repetida da loperamida por até 12 meses no cão e 18 meses no rato não mostraram qualquer efeito tóxico além de alguma redução no ganho de peso corpóreo e no consumo de alimentos em doses diária de até 5 mg/kg/dia (8 vezes o Nível Máximo de Uso em Humanos (NMUH, 16 mg/50 kg/dia) e 40 mg/kg/dia (20 vezes o NMUH), respectivamente, com base em comparações de dose/área de superfície corporal (mg/m2). Nestes estudos, os Níveis de Efeito Não Tóxico (NENT) foram 0,3 mg/kg/dia (0,5 vezes o NMUH) e 2,5 mg/kg/dia (1,3 vezes o NMUH) em cães e ratos, respectivamente.

Dentro da sua variação de concentração terapeuticamente relevante e em múltiplos significativos desta variação (até 47 vezes), a loperamida não apresentou efeitos eletrofisiológicos cardíacos significativos. No entanto, em concentrações extremamente elevadas, associadas a superdose intencional (vide “Advertências e Precauções”), a loperamida apresentou ações cardíacas eletrofisiológicas com inibição do potássio (hERG) e correntes de sódio, e arritmias in vitro e em modelos animais in vivo.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Os resultados de estudos in vivo e in vitro realizados indicaram que a loperamida não é genotóxica. Nenhum potencial carcinogênico foi identificado.

Em estudos da reprodução onde ratas grávidas foram tratadas durante a gestação e/ou lactação, doses muito altas de loperamida (40 mg/kg/dia – 20 vezes o NMUH) resultaram em toxicidade materna, comprometimento da fertilidade e redução da sobrevida dos fetos/filhotes. Doses menores que NOAEL (>10 mg/kg – 5 vezes o NMUH) não tiveram efeito na saúde materna ou fetal e não afetaram o desenvolvimento perinatal e pós-natal.

Os efeitos pré-clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente acima da exposição máxima em humanos, indicando pequena relevância para o uso clínico.

4. contraindicações

O cloridrato de loperamida é exclusivamente para uso adulto. Não deve, portanto, ser utilizado por crianças, especialmente as menores de dois anos de idade.

Este medicamento é contraindicado na diarreia aguda ou persistente da criança.

O cloridrato de loperamida é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de loperamida ou a qualquer um dos excipientes.

O cloridrato de loperamida não deve ser utilizado como tratamento de primeira escolha em pacientes:

– com disenteria aguda caracterizada por sangue nas fezes e febre alta;

– com colite ulcerativa aguda;

– com enterocolite bacteriana causada por agentes invasores incluindo Salmonella, Shigella e Campylobacter ;

– com colite pseudomembranosa associada ao uso de antibióticos de amplo espectro.

O cloridrato de loperamida não deve ser utilizado quando a inibição do peristaltismo deve ser evitada devido ao risco potencial de sequelas significativas incluindo íleo, megacólon e megacólon tóxico. O cloridrato de loperamida deve ser suspenso rapidamente quando ocorrer constipação, distensão abdominal ou íleo.

O cloridrato de loperamida (princípio ativo de Imosec® ) está contraindicado no caso de dor abdominal com ausência de diarreia.

5. advertências e precauções

O tratamento da diarreia com cloridrato de loperamida é apenas sintomático. Sempre que uma etiologia de base puder ser determinada, um tratamento específico deve ser instituído quando apropriado.

Em pacientes com diarréia, especialmente em crianças, pode ocorrer depleção de fluidos e eletrólitos. Nesses casos, a administração da terapia adequada de substituição de fluidos e eletrólitos é a medida mais importante. O cloridrato de loperamida não deve ser administrado a crianças com idade entre 2 e 6 anos sem prescrição e supervisão médica.

Na diarreia aguda, caso não se obtenha melhora dentro de 48 horas, deve-se suspender a administração de cloridrato de loperamida e procurar atendimento e orientação médica.

Em pacientes com AIDS tratados com cloridrato de loperamida para diarreia, ao primeiro sinal de distensão abdominal, a terapia deve ser interrompida. Têm ocorrido relatos isolados de obstipação com risco aumentado de megacólon tóxico em pacientes com AIDS e colite infecciosa viral ou bacteriana tratados com cloridrato de loperamida.

Embora não existam dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência hepática, cloridrato de loperamida deve ser utilizado com precaução nestes pacientes devido a redução do metabolismo de primeira passagem. Pacientes com disfunção hepática devem ser monitorados para sinais de toxicidade do sistema nervoso central (SNC).

Foram descritos abuso e má utilização da loperamida, como substituta de opiáceo, em indivíduos com dependência à opiáceos (vide “Superdose”).

Gravidez (Categoria B) e lactação

Gravidez

Imosec ® deve ser evitado durante a gravidez, principalmente no primeiro trimestre, apesar de efeitos teratogênicos e embriotóxicos não terem sido observados em animais, mesmo com doses comparáveis a 30 vezes a dose terapêutica em humanos. Assim, os benefícios do seu uso devem ser pesados contra os riscos potenciais.

Lactação

Pequenas quantidades de loperamida podem aparecer no leite humano. Portanto, recomenda-se que cloridrato de loperamida não seja utilizado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Cansaço, tontura ou sonolência podem ocorrer no conjunto das síndromes diarreicas tratadas com cloridrato de loperamida. Portanto, recomenda-se ter cautela ao dirigir um carro ou operar máquinas.

6. interações medicamentosas

Dados não-clínicos mostraram que a loperamida é um substrato da glicoproteína-P. A administração concomitante de loperamida (dose única de 16 mg) com quinidina ou ritonavir, ambos inibidores da glicoproteína-P, resultou em um aumento de 2 a 3 vezes nos níveis plasmáticos da loperamida. A relevância clínica desta interação farmacocinética com os inibidores da glicoproteína-P, quando a loperamida é utilizada nas doses recomendadas, é desconhecida.

A administração concomitante da loperamida (dose única de 4 mg) e itraconazol, um inibidor da CYP3A4 e glicoproteína-P, resultou em aumento de 3 a 4 vezes nos níveis plasmáticos da loperamida. No mesmo estudo, a genfibrozila, um inibidor de CYP2C8, aumentou a loperamida em aproximadamente 2 vezes. A combinação de itraconazol e genfibrozila resultou em um aumento nos níveis de pico plasmático da loperamida de 4 vezes e um aumento na exposição total plasmática de 13 vezes. Estes aumentos não foram associados aos efeitos no sistema nervoso central (SNC) conforme medido pelos testes psicomotores (isto é, sonolência subjetiva e teste de substituição de símbolos por dígitos).

A administração concomitante de loperamida (dose única de 16 mg) e cetoconazol, um inibidor de CYP3A4 e glicoproteína-P, resultou em um aumento de 5 vezes nas concentrações plasmáticas de loperamida. Este aumento não foi associado com o aumento dos efeitos farmacodinâmicos, medidos por pupilometria.

O tratamento concomitante com desmopressina via oral resultou em um aumento de 3 vezes nas concentrações plasmáticas de desmopressina, provavelmente devido à menor motilidade gastrointestinal.

É esperado que os medicamentos com propriedades farmacológicas semelhantes possam potencializar o efeito da loperamida e aqueles medicamentos que aceleram o trânsito intestinal possam diminuir seu efeito.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar Imosec ® em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade.

O prazo de validade de Imosec® é de 36 meses após a data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Os comprimidos de Imosec® são brancos, circulares, de faces planas e bordas chanfradas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

8. posologia e modo de usar

Pacientes idosos:

9. reações adversas

As reações adversas estão apresentadas ao longo desta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de cloridrato de loperamida, baseando-se na avaliação global das informações de eventos adversos disponíveis. Uma relação causal com o cloridrato de loperamida não pode ser seguramente estabelecida para casos individuais. Além disso, porque os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito diferentes, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos do medicamento não podem ser

diretamente comparadas às taxas observadas em outros estudos clínicos com outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

– Diarreia aguda:

A segurança do cloridrato de loperamida foi avaliada em 2755 pacientes com idade > 12 anos que participaram de 26 estudos clínicos controlados e não controlados com cloridrato de loperamida usada para o tratamento de diarreia aguda. As reações adversas (ADRs) relatadas por > 1% dos pacientes tratados com cloridrato de loperamida estão apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações adversas relatadas por > 1% dos pacientes tratados com cloridrato de loperamida que participaram de 26 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia aguda

As reações adversas relatadas por < 1% dos pacientes (N=2755) tratados com cloridrato de loperamida no conjunto de dados de estudos clínicos anteriores estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações adversas relatadas por < 1% dos pacientes tratados com cloridrato de loperamida em 26 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia aguda

Classe de Sistema/Órgão

Reação adversa

Distúrbios do sistema nervoso

tontura

Distúrbios gastrintestinais

boca seca

dor abdominal

Vômito

desconforto abdominal

dor abdominal superior distensão abdominal

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo erupção cutânea

– Diarreia crônica:

A segurança do cloridrato de loperamida foi avaliada em 321 pacientes que participaram de 5 estudos clínicos controlados e não controlados com cloridrato de loperamida usado para o tratamento de diarreia crônica. Os períodos de tratamento variaram de 1 semana a 52 meses.

Tabela 3. Reações Adversas relatadas por > 1% dos pacientes tratados com cloridrato de loperamida que participaram de 5 estudos clínicos

de cloridrato de loperamida para diarreia crônica

As reações adversas relatadas por < 1% dos pacientes (N=321) tratados com cloridrato de loperamida nos estudos clínicos anteriores estão apresentados na Tabela 4.

Tabela 4. Reações Adversas relatadas por < 1% dos pacientes tratados com cloridrato de loperamida em 5 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia crônica

Classe de Sistema/Órgão

Reação adversa

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia

Distúrbios gastrintestinais

dor abdominal

boca seca

desconforto abdominal

Dispepsia

Experiência pós-comercialização

As primeiras reações adversas identificadas durante a experiência pós-comercialização com o cloridrato de loperamida estão incluídas na Tabela 5. As frequências estão determinadas de acordo com a seguinte convenção:

Na Tabela 5 as reações adversas ao medicamento estão apresentadas por categoria de frequência baseada em taxas de relatos espontâneos.

Tabela 5 Reações Adversas identificadas durante a experiência de pós-comercialização com cloridrato de loperamida por categoria de frequência, estimada através de taxas de relatos espontâneos

Distúrbios do sistema imunológico

Muito rara reação de hipersensibilidade, reação anafilática (incluindo choque anafilático) e reação anafilactoide

Distúrbios do sistema nervoso

Muito rara anormalidade na coordenação, níveis diminuídos de consciência, hipertonia, perda de consciência, sonolência,

estupor

Distúrbios oftalmológicos

Muito rara miose

Distúrbios gastrointestinais

Muito rara íleo (incluindo íleo paralítico), megacólon (incluindo megacólon tóxicoa

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Muito rara angioedema, erupção bolhosa (incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e eritema

multiforme), prurido, urticária

Distúrbios renais e urinários

Muito rara retenção urinária

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Muito rara Fadiga

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.