HEMOFIL TAKEDA PHARMA LTDA. - bula do profissional da saúde

Takeda Pharma Ltda.

Solução Injetável

250 UI, 500 UI, 1000 UI

HEMOFIL®

fator VIII de coagulação (humano)

O HEMOFIL, fator VIII de coagulação (humano), é fornecido em frascos-ampola de dose única. Cada frasco-ampola traz indicado no rótulo a potência em Unidades Internacionais (250 UI, 500 UI ou 1000 UI de pó liofilizado) e é acompanhado de 10 mL de água para injetáveis e um conjunto de reconstituição e injeção.

Não apresenta látex de borracha natural.

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Excipientes: albumina humana, polietileno glicol 3350 (macrogol), histidina, glicina.

1. indicações

HEMOFIL, fator VIII de coagulação (humano) é indicado na hemofilia A (Hemofilia clássica) para a prevenção e controle dos episódios hemorrágicos.

O HEMOFIL pode ter uma grande importância terapêutica em pacientes com inibidores adquiridos do fator VIII não superiores a 10 Unidades Bethesda/mL.1 En­tretanto, a dosagem deverá ser controlada por determinações laboratoriais frequentes do FAH circulante. O fator VIII de coagulação (humano) é desaconselhável nos casos de doença de von Willebrand.

2. resultados de eficácia

HEMOFIL, fator VIII de coagulação (humano), foi administrado em 11 pacientes sem tratamento prévio com fator VIII de coagulação (humano). Não foi demonstrado sinais de hepatite ou infecção por HIV nos seguintes 3 a 9 meses.

Um estudo com 25 pacientes tratados com HEMOFIL, e monitorados por 3 a 6 meses não demonstrou evidência de anticorpos anti-proteína murina. Mais de 1.000 infusões de HEMOFIL foram administradas durante os ensaios clínicos. Eventos adversos reportados incluem um único episódio de opressão torácica, turvação visual e tontura, e um paciente reportou disgeusia após cada infusão.

3. características farmacológicas

O HEMOFIL, fator VIII de coagulação (humano), Método M é um preparado estéril, apirogênico, liofilizado de fator VIII de coagulação (Fator VIII: C, FAH), na forma concentrada com uma faixa de atividade específica de 2 a 22 Unidades Internacionais de FAH/mg de proteína total. Quando reconstituído com o volume apropriado de diluente, o produto contém no máximo 12,5 mg/mL de albumina humana, e a cada Unidade Internacional de FAH 0,07 mg de polietileno glicol 3350 (macrogol), 0,39 mg de histidina como agentes estabilizantes, no máximo 0,1 mg de glicina, 0,1 ng de proteína murina, 18 ng de solvente orgânico [tri-(n-butil) fosfato] e 50 ng de detergente (octoxinol 9). Sem a adição de albumina humana, a atividade específica é de aproximadamente 2.000 Unidades Internacionais de FAH/mg de proteína.

O HEMOFIL é preparado pelo processo de Método M a partir de plasma humano por cromatografia de imunoafinidade, usando anticorpo monoclonal murino para o Fator VIII: C, seguido de um passo de cromatografia de troca iônica para posterior purificação. O HEMOFIL inclui também uma etapa de inativação viral de solvente orgânico [tri(n-butil)fosfato] e detergente (octoxinol 9) para reduzir o risco de transmissão de hepatite e outras doenças virais. O processo inclui adicionalmente uma etapa de nanofiltração entre a cromatografia de imunoafinidade e a cromatografia de troca iônica como uma etapa de remoção viral adicional para melhorar a margem de segurança viral do produto final.

O uso de um solvente orgânico [tri-(n-butil) fosfato; TNBP] na fabricação do fator VIII de coagulação (humano), tem pouca ou mesmo nenhuma influência na atividade do FAH, enquanto que os vírus envoltos em lipídeos, tais como o vírus da hepatite B e vírus da imunodeficiência humana (HIV) seriam inativados.2 A e­tapa de nanofiltração integrada à fabricação do fator VIII de coagulação melhora a margem de segurança no que diz respeito a vírus acidentais. Cada frasco de HEMOFIL é rotulado com a atividade expressa em Unidades Internacionais (UI). A potência atribuída tem como referência o Padrão Internacional da Organização Mundial da Saúde (OMS).

A pureza de HEMOFIL influencia na dificuldade de produzir uma medição precisa da potência. Experiências mostraram que, para atingir os níveis de atividade precisos, tal ensaio de potência deve ser conduzido usando tubos de ensaio de plástico e pipetas, bem como substrato contendo níveis normais de fator von Willebrand.

Estudos in vitro demonstram que o processo de fabricação do HEMOFIL proporciona uma redução viral significante. Essa redução é atingida por meio de uma combinação de processos químicos, fracionamento e/ou inativação durante o tratamento com solvente/detergente e cromatografia de imunoafinidade. A introdução da etapa de nanofiltração com um pré-filtro de 0,1 ^m e um nanofiltro 20 N promove capacidade de remoção do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), vírus da hepatite A (HAV), vírus da diarreia viral bovina (BVDV), vírus pseudorábico (PRV), vírus minuto do camundongo (MMV) e parvovírus B19 (B19V), na ordem de quatro (4) logs ou maior. Dados da remoção de parvovírus B19 foram obtidos com o ensaio da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) não correlacionada com inefetividade do ensaio. Estudos para a nanofiltração e etapas do processo, resumidas na tabela abaixo, demonstram remoção viral durante o processo de fabricação do HEMOFIL, utilizando HIV-1; BVDV, um modelo genérico para vírus encapsulado lipídico de RNA, tais como o vírus da hepatite C (HCV); PRV, um modelo de vírus encapsulado lipídico de DNA, tal como o vírus da hepatite B (HBV); parvovírus canino (PVC), um modelo para vírus encapsulado não lipídico de DNA, como o parvovírus B19, HAV e MMV.

Clearance viral in vitro durante a fabricação do HEMOFIL

NT = não testado

*Tratamento com solvente/detergente não inativa vírus encapsulado não lipídico.

Não aplicável para vírus encapsulados lipídicos devido à presença de solvente/detergente no material inicial.

O fator VIII de coagulação é uma proteína encontrada no plasma normal que é necessária para a formação do coágulo. A administração de HEMOFIL fornece um aumento dos níveis plasmáticos de fator VIII de coagulação e corrige temporariamente o defeito de coagulação em pacientes com Hemofilia A (hemofilia clássica).

O tempo de meia-vida do HEMOFIL administrado em pacientes com deficiência de fator VIII de coagulação foi demonstrado ser 14,8 ± 3,0 horas.

4. contraindicações

HEMOFIL é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa, excipientes ou proteína murina (de ratos).

5. advertências e precauções

Reações de hipersensibilidade do tipo alérgica, incluindo anafilaxia, foram relatadas com o uso de HEMOFIL, e têm sido manifestadas por broncoespasmo, dispneia, hipotensão, dor torácica, edema facial, urticária, erupção cutânea, rubor, prurido, náuseas.

O desenvolvimento de anticorpos neutralizantes (inibidores) ao fator VIII é uma complicação conhecida do tratamento de pacientes com Hemofilia A. Inibidores têm sido reportados predominantemente em pacientes não tratados previamente. O risco de desenvolver inibidores está relacionado com a intensidade de exposição ao fator VIII, sendo mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e a fatores genéticos e ambientais. O risco de desenvolver inibidores depende de um número de fatores relacionados às características do paciente (por exemplo, tipo de mutação do gene do fator VIII, histórico familiar, etnia), que se acredita representarem o risco mais significativo para a formação de inibidores.

Como o HEMOFIL é preparado a partir do plasma humano, ele pode carregar risco de transmissão de agentes infecciosos, como por exemplo, vírus, o agente variante da doença de Creutzfeldt-Jakob (vDCJ), teoricamente o agente da doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ). Isso também se aplica para vírus desconhecidos ou emergentes e outros agentes patogênicos. Todas as infecções consideradas por um médico que podem ter sido transmitidas por este produto devem ser reportadas pelo médico ou outro profissional de saúde para a Takeda. O médico deve discutir os riscos e benefícios deste produto com o paciente.

Os indivíduos que recebem infusões de derivados de sangue ou de plasma podem manifestar indícios e/ou sintomas de certas infecções virais, principalmente a hepatite não A, não B. Mas como se indica na parte referente a Farmacologia Clínica, um grupo desses pacientes tratados com HEMOFIL, fator VIII de coagulação (humano) não manifestou indícios ou sintomas de hepatite não A, não B durante período de observação de 3 a 9 meses.

Precauções

Inibidores do fator VIII: os pacientes devem ser avaliados quanto ao desenvolvimento de inibidores do fator VIII, se os níveis plasmáticos esperados da atividade do fator VIII não são obtidos, ou se a hemorragia não é controlada com a dose apropriada.

Nenhum benefício pode ser esperado a partir deste produto no tratamento de outras deficiências.

Formação de anticorpos à proteína murina: HEMOFIL contém proteína murina em pequenas quantidades (menos de 0,1 ng/unidades de atividade de FAH) e por isso existirá sempre a possibilidade de que os pacientes tratados com este produto possam desenvolver hipersensibilidade às proteínas murinas. Não houve casos reportados de hipersensibilidade à proteína murina.

Aumento da pulsação: a pulsação deverá ser determinada antes e durante a administração do HEMOFIL. Caso haja aumento significante das pulsações, a velocidade de administração deverá ser reduzida ou deverá ser suspensa provisoriamente a injeção, para que os sintomas desapareçam rapidamente.

sonolência, calafrios e inflamação no nariz seguido de cerca de duas semanas por um exantema e artralgia.

Realizar análises de laboratório apropriadas no plasma do paciente, em intervalos convenientes, para garantir a consecução e manutenção dos níveis adequados de FAH.

Se o teor do FAH do plasma do paciente não atingir os níveis previstos ou se o sangramento não puder ser controlado depois de uma dosagem aparentemente adequada, deve-se suspeitar da presença de inibidores. Existem procedimentos laboratoriais próprios para determinar e quantificar a presença de inibidores como unidades de FAH neutralizados para cada mL de plasma ou pelo volume total estimado de plasma.

Se o inibidor estiver com níveis baixos (isto é, <10 Unidades Bethesda por mL) depois da administração de unidades suficientes de FAH para neutralizar o inibidor, unidades adicionais de FAH induzirão à reação prevista.

Não foram feitos estudos de reprodução animal com o HEMOFIL. A segurança do uso de HEMOFIL em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não é conhecido se o HEMOFIL pode prejudicar o feto quando administrado a uma mulher grávida ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. HEMOFIL só deve ser administrado a uma mulher grávida se realmente necessário.

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança de HEMOFIL para uso em lactantes não foi estabelecida. Não se sabe se este medicamento pode ser excretado no leite materno. Os médicos devem considerar cuidadosamente os riscos e benefícios para cada paciente em específico antes de prescrever HEMOFIL. HEMOFIL deve ser administrado em lactantes se clinicamente indicado.

6. interações medicamentosas

Não foram realizados estudos de interações medicamentosas com HEMOFIL.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C. Não congelar.

HEMOFIL, pó liofilizado e diluente, tem validade de 30 meses a partir da data de sua fabricação.

Administrar em temperatura ambiente em até 3 horas após reconstituição.

Pó liofilizado : esbranquiçado a ligeiramente amarelo

Reconstituído : incolor, livre de material particulado

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

O HEMOFIL deve ser administrado somente por via intravenosa.

O pico do nível previsto de FAH in vitro expresso como UI/dL de plasma ou % (porcentagem) do normal, pode ser calculado multiplicando-se a dose administrada por kg do peso do corpo (UI/kg) por dois. Este cálculo está baseado no resultado clínico de Abildgaard et al3 com o apoio de dados de um estudo em colaboração sobre recuperação e sobrevida in vivo com quinze lotes diferentes de HEMOFIL, fator VIII de coagulação (humano) em 56 hemofílicos que demonstraram um ponto médio do pico de recuperação acima da linha basal média de pré-infusão de cerca de 2,0 UI/dL por UI/kg infundida por peso do corpo.4

Exemplo:

(1) Uma dose de 1.750 UI de FAH administrada a um paciente de 70 kg, ex. 25 UI/kg (1750/70) deve causar um pico de pós-infusão de aumento de FAH de 25 × 2 = 50 UI/dL (50% do normal).

(2) Um nível de pico de 70% é necessário em uma criança de 40 kg. Nesta situação a dose deve ser de 70/2 × 40 = 1400 UI

A dosagem deve ser supervisionada pelo médico. O presente esquema serve de guia para a dosagem:

Se o sangramento não é controlado com a dose prescrita, determinar o nível plasmático de fator VIII e administrar uma dose de HEMOFIL suficiente para atingir resposta clínica satisfatória.

Sob certas circunstâncias (por exemplo, a presença de um inibidor de baixo título), dose maior do que a recomendada pode ser necessária como por tratamento padrão. Em pacientes com inibidores de alto título anti- fator VIII, a terapia com HEMOFIL pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas.

A dosagem e a duração do tratamento dependem da severidade da deficiência de fator VIII, da localização e extensão da hemorragia e condição clínica do paciente. O cuidadoso controle da terapia de substituição é de suma importância nos casos de cirurgias de grande porte ou hemorragias que impliquem risco de vida.

1. Deixar o HEMOFIL (liofilizado) e a água para injetáveis (diluente) à temperatura ambiente.

2. Retirar a tampa dos frascos do concentrado e do diluente para deixar descoberta a parte central das rolhas de borracha.

3. Desinfetar as rolhas com solução germicida.

4. Remover a cobertura de proteção de uma extremidade da agulha de duas pontas e inserir a agulha exposta na rolha do diluente.

5. Retirar a cobertura de proteção da outra extremidade da agulha de duas pontas. Virar o frasco de diluente sobre o frasco do HEMOFIL em posição reta, e rapidamente inserir a ponta livre da agulha na rolha do frasco do HEMOFIL no centro. O vácuo do frasco de HEMOFIL extrairá o diluente.

6. Desconectar os dois frascos, retirando a agulha da rolha do frasco de diluente e depois retirar a agulha do frasco do HEMOFIL. Agitar suavemente até diluir todo o material. Verificar se o HEMOFIL dissolveu-se completamente para evitar que o filtro retire o material ativo.

Nota: Não refrigerar após reconstituição.

Os medicamentos parenterais devem ser examinados quanto à formação de partículas ou descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitirem. A solução deve ser incolor. Não administrar se partículas ou descoloração forem encontradas.

Recomenda-se o uso de seringas de plástico para este produto. As soluções deste tipo tendem a aderir à superfície polida do vidro das seringas de vidro.

1. Fixar a agulha de filtro na seringa descartável e puxar o êmbolo para que o ar entre na seringa.

2. Inserir a agulha no HEMOFIL reconstituído.

3. Injetar ar no frasco e extrair o material reconstituído para dentro da seringa.

4. Retirar e descartar a agulha de filtro da seringa. Fixar uma agulha apropriada e fazer a aplicação intravenosa seguindo as instruções sobre a velocidade de administração.

5. Se o paciente tiver que receber mais de um frasco de HEMOFIL, o conteúdo de dois frascos pode ser extraído para a mesma seringa usando uma nova agulha de filtro para diminuir a perda do HEMOFIL. Agulhas de filtro destinam-se a filtrar o conteúdo de um só frasco de HEMOFIL.

Administrar HEMOFIL a uma velocidade de até 10 mL por minuto. Infundir HEMOFIL a uma velocidade de administração que garanta o conforto do paciente.

9. reações adversas

As reações adversas apresentadas nesta seção foram identificadas com base na experiência dos ensaios clínicos com HEMOFIL em pacientes previamente tratados com outros concentrados de fator VIII ou derivados de sangue (N = 74), e pacientes não tratados previamente (N = 50).

Reação adversa em ensaio clínico

*Em um estudo que incluiu 43 pacientes não tratados previamente e 10 pacientes tratados minimamente, ou seja, pacientes com uma única exposição ao concentrado de fator VIII ou derivados de sangue, 3 do total de 53 pacientes (5,7%) desenvolveram inibidores durante o estudo.

HEMOFIL foi administrado em 11 pacientes não tratados previamente com fator VIII de coagulação (humano). Não foi demonstrado sinais de hepatite ou infecção por HIV nos seguintes 3 a 9 meses.

Um estudo com 25 pacientes tratados com HEMOFIL, e monitorados por 3 a 6 meses não demonstrou evidência de anticorpos em resposta à proteína murina. Mais de 1.000 infusões de HEMOFIL foram administradas durante os ensaios clínicos. Eventos adversos reportados incluem um único episódio de aperto no peito, turvação visual e tontura, e um paciente reportou disgeusia após cada infusão.

Adicionalmente aos ensaios clínicos, as seguintes reações adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização:

Desordens do sistema imune: anafilaxia, reações de hipersensibilidade

Desordens oculares: comprometimento visual, hiperemia ocular

Desordens cardíacas: cianose, bradicardia, taquicardia

Desordens vasculares: hipotensão, rubor

Desordens respiratórias, torácicas e do mediastino: broncoespasmo, dispneia, tosse e hiperventilação

Desordens gastrointestinais: diarreia, vômito, náusea, dor abdominal

Desordens cutâneas e subcutâneas: urticária, exantema, prurido, hiperidrose

Desordens musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo: dor musculoesquelética

Desordens generalizadas e condições do local de administração: edema facial, edema, calafrios, fadiga, dor torácica, irritabilidade

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

São desconhecidos quaisquer efeitos indesejáveis relacionados com superdosagem.

1. Kessler CM: An Introduction to Factor VIII Inhibitors: The Detection and Quantitation. Am J Med 91 (Suppl 5A): 1S-5S, 1991.

2.Horowitz B, Wiebe ME, Lippin A, et al: Inactivation of viruses in labile blood derivatives: Disruption of lipid enveloped viruses by tri(n-butyl) phosphate detergent combinations. Transfusion 25: 516–522, 1985.

3.Abildgaard CF, Simone JV, Corrigan JJ, et al : Treatment of hemophilia with glycine-precipitated Factor VIII. New Eng J Med 275: 471–475, 1966.

4.Addiego, Jr. JE, Gomperts E., Liu S. et al : Treatment of hemophilia A with a highly purified factor VIII concentrate prepared by Anti-FVIIIc immunoaffinity cromatography. Thrombosis and Haemostasis 67: 19–27,1992.

MS – 1.0639.0292

Farm. Resp.: Alex Bernacchi

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