Hemcibra PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A. - bula do profissional da saúde

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução injetável 30 mg/mL 150 mg/mL

Hemcibra ® Roche emicizumabe

APRESENTAÇÕES

Solução injetável de 30 mg/mL: caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 30 mg (1 mL).

Solução injetável de 150 mg/mL: caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 60 mg (0,4 mL), 105 mg (0,7 mL) ou 150 mg (1 mL).

VIA SUBCUTÂNEA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Hemcibra® solução injetável de 30 mg

Princípio ativo : emicizumabe (anticorpo monoclonal IgG4 modificado recombinante humanizado)..­...........

30 mg (30 mg/mL)

Excipientes : histidina, ácido aspártico, arginina, poloxâmer e água para injetáveis

Hemcibra® solução injetável de 60 mg

Princípio ativo : emicizumabe (anticorpo monoclonal IgG4 modificado recombinante humanizado)..­...........

60 mg (150 mg/mL)

Excipientes : histidina, ácido aspártico, arginina, poloxâmer e água para injetáveis

Hemcibra® solução injetável de 105 mg

Princípio ativo : emicizumabe (anticorpo monoclonal IgG4 modificado recombinante humanizado)..­...........

105 mg (150 mg/mL)

Excipientes : histidina, ácido aspártico, arginina, poloxâmer e água para injetáveis

Hemcibra® solução injetável de 150 mg

Princípio ativo : emicizumabe (anticorpo monoclonal IgG4 modificado recombinante humanizado)..­...........

150 mg (150 mg/mL)

Excipientes : histidina, ácido aspártico, arginina, poloxâmer e água para injetáveis

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

Hemcibra® é indicado para profilaxia de rotina, para prevenir sangramento ou reduzir a frequência de episódios de sangramento em adultos e crianças com hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII) com ou sem inibidores do fator VIII (FVIII).

Hemcibra® pode ser utilizado por todas as faixas etárias.

2. resultados de eficácia

A eficácia do Hemcibra ® para profilaxia de rotina em pacientes com hemofilia A, foi avaliada em cinco estudos clínicos (três estudos com adultos e adolescentes em pacientes com hemofilia A com ou sem inibidores do fator VIII (FVIII) [HAVEN 1, HAVEN 3 E HAVEN 4], um estudo pediátrico em pacientes com hemofilia A com inibidores do fator VIII [HAVEN 2] e um estudo com pacientes de todas as idades com hemofilia A leve ou moderada sem inibidores do fator VIII [HAVEN 6].

Estudos clínicos em pacientes adultos e adolescentes com hemofilia A com ou sem inibidores do fator VIII (FVIII)

HAVEN 31

Pacientes (idade >12 anos) com hemofilia A sem inibidores do fator VIII

O HAVEN 3 foi um estudo clínico de fase III, aberto, multicêntrico e randomizado com 152 pacientes adultos e adolescentes (> 12 anos e > 40 kg) do sexo masculino com hemofilia A, sem inibidores do FVIII, que receberam tratamento episódico (“sob demanda”) ou profilático com FVIII. Os pacientes receberam 3 mg/kg de Hemcibra® por via subcutânea, uma vez por semana, durante as primeiras quatro semanas e, em seguida, receberam 1,5 mg/kg uma vez por semana (braços A e D) ou 3 mg/kg a cada duas semanas (braço B) ou não receberam profilaxia (braço C). Os pacientes do braço C podiam passar a receber Hemcibra® (3 mg/kg a cada duas semanas) após completarem pelo menos 24 semanas sem profilaxia. Nos braços A e B, o aumento da dose para 3 mg/kg por semana foi permitido após 24 semanas para pacientes que apresentavam dois ou mais sangramentos qualificados (ou seja, sangramentos espontâneos e clinicamente significativos que ocorriam no estado de equilíbrio). Os pacientes no braço D podiam aumentar a dose após o segundo sangramento qualificado. Na ocasião da análise, cinco pacientes haviam aumentado sua dose de manutenção.

Oitenta e nove pacientes tratados previamente com FVIII episódico (“sob demanda”) foram randomizados em uma razão de 2:2:1 para receber Hemcibra® uma vez por semana (braço A; N = 36) ou a cada duas semanas (braço B; N = 35) ou sem profilaxia (braço C; N = 18), com estratificação por taxa prévia de sangramento de 24 semanas (< 9 ou > 9). Sessenta e três pacientes tratados previamente com FVIII profilático foram incluídos no braço D para receber Hemcibra® (1,5 mg/kg uma vez por semana).

O objetivo primário do estudo foi avaliar, em pacientes tratados previamente com FVIII episódico, a eficácia da profilaxia com Hemcibra® uma vez por semana (braço A) ou a cada duas semanas (braço B) em comparação a pacientes sem profilaxia (braço C) com base no número de sangramentos que demandaram tratamento com fatores de coagulação. Outros objetivos do estudo incluíram a avaliação da comparação randomizada dos braços A ou B e do braço C em termos de eficácia da profilaxia com Hemcibra® na diminuição do número de sangramentos em geral, sangramentos espontâneos, sangramentos articulares e sangramentos em articulações alvo (vide Tabela 1), bem como a avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) relatada pelos pacientes (vide Tabela 9). O tratamento preferido dos pacientes também foi avaliado através de uma pesquisa de preferência.

A eficácia da profilaxia com Hemcibra® também foi comparada ao tratamento profilático anterior com FVIII (braço D) em pacientes que haviam participado em um estudo não intervencional (ENI) antes do recrutamento (vide Tabela 2). Somente os pacientes do ENI foram incluídos nessa comparação porque os dados sobre sangramento e tratamento foram coletados com o mesmo nível de granularidade usado no estudo HAVEN 3.

O estudo HAVEN 6 foi um estudo multicêntrico, aberto, braço único com 71 pacientes (de todas as idades) com hemofilia A leve (n= 20 [28.2%]) ou moderada (n=51 [71.8%]) sem inibidores do fator VIII, tratados com emicizumabe, os quais a profilaxia era indicada conforme avaliado pelo investigador. A maioria dos pacientes eram homens (69 pacientes [97.2%]), e duas mulheres (2.8 %). No início do estudo, 34 pacientes (47.9%) estavam em tratamento episódico e 37 pacientes (52.1%) em tratamento profilático com FVIII. Os pacientes receberam Hemcibra® subcutâneo, 3 mg/kg uma vez na semana nas primeiras quatro semanas, seguido por um dos regimes de manutenção conforme preferência do paciente, a partir da semana cinco: 1.5 mg/kg uma vez na semana (n=24 [33.8%]), 3 mg/kg a cada duas semanas (n=39 [54.9%]) ou 6 mg/kg a cada quatro semanas (n=8 [11.3%]),

A titulação da dose foi permitida após 24 semanas para pacientes que apresentaram dois ou mais sangramentos qualificados (ou seja, sangramentos espontâneos e significantes ocorrendo no estado estacionário). No momento da análise intermediária, nenhum paciente foi submetido à titulação de sua dose de manutenção.

O objetivo de eficácia inicial do estudo foi avaliar a eficácia da profilaxia de Hemcibra® baseado no número de sangramentos que necessitaram de tratamento com fatores de coagulação ao longo do tempo (ou seja, taxa de sangramento de sangramentos tratados). O objetivo secundário foi avaliar a eficácia da profilaxia de Hemcibra® com base no número de todos os sangramentos, sangramentos espontâneos, sangramento nas articulações e sangramento articulares alvo ao longo do tempo, bem como avaliar a QVRS relatada pelo paciente no Questionário da Ferramenta de Avaliação Abrangente dos Desafios da Hemofilia (CATCH) ao longo do tempo.

Os resultados de eficácia da profilaxia com Hemcibra® em comparação a nenhuma profilaxia em relação à taxa de sangramentos tratados, sangramentos em geral, sangramentos espontâneos tratados, sangramentos articulares tratados e sangramentos tratados em articulações alvo são apresentados a seguir, na Tabela 1.1

Tabela 1 – HAVEN 3: Taxa de sangramento anualizada do braço de profilaxia com Hemcibra® vs. braço sem profilaxia em pacientes a partir de 12 anos com ou sem inibidores do fator VIII

| a Com base em um modelo de regressão binominal negativa. |

Na análise intrapaciente do estudo clínico HAVEN 3, a profilaxia com Hemcibra® resultou em uma redução (68%) estatisticamente significativa (p <0,0001) na taxa de sangramentos tratados em comparação à profilaxia prévia com FVIII registrada no ENI antes da inclusão (vide Tabela 2).

Tabela 2 – HAVEN 3: Comparação intrapaciente da taxa de sangramento anualizada (sangramentos tratados) da profilaxia com Hemcibra® vs. profilaxia prévia com FVIII

Os resultados de eficácia da profilaxia com Hemcibra® comparados com nenhuma terapia profilática, relacionados à taxa de sangramentos tratados, todos os sangramentos, sangramentos espontâneos tratados, sangramento articular tratado e sangramento das articulações alvo tratadas são mostrados na tabela 3.

Tabela 3 – HAVEN 1: Taxa de sangramento anualizada do braço de profilaxia com Hemcibra® versus braço sem profilaxia em pacientes > 12 anos de idade com inibidores ao fator VIII

Análises adicionais foram realizadas para o estudo HAVEN 1 a fim de avaliar o controle a longo prazo dos sangramentos em pacientes tratados profilaticamente com o Hemcibra® usando o intervalo de tratamento de 12 semanas até a semana 72. Quando a TSA para hemorragias tratadas foi avaliada em intervalos de 12 semanas, as TSAs médias diminuíram ao longo do tempo e a melhoria durou até a semana 72, enquanto a mediana permaneceu consistentemente em zero (ver Tabela 4). Estes dados demonstram a eficácia a longo prazo da profilaxia com o Hemcibra®. As médias e medianas de TSA foram calculadas para hemorragias tratadas, conforme mostrado na Tabela 4.

Na análise intrapaciente do estudo clínico HAVEN 1, a profilaxia Hemcibra® resultou em uma redução estatisticamente significativa (p = 0,0003) (79%) na taxa de sangramento para sangramentos tratados em comparação com a profilaxia do agente de bypass anteriormente coletada no ENI antes do recrutamento (Tabela 5)

Tabela 5 – HAVEN 1: Comparação intrapaciente da taxa de sangramento anualizada (sangramentos tratados) para profilaxia com Hemcibra®, versus profilaxia prévia com agente de by-pass

Os resultados de eficácia do estudo clínico HAVEN 4 são resumidos a seguir. Quarenta e um pacientes a partir de 12 anos de idade foram avaliados quanto à eficácia com um período de observação mediano de 25,6 semanas (faixa: 24,1 –29,4 semanas). Os resultados de eficácia da profilaxia com Hemcibra® a cada quatro semanas em relação à taxa de sangramentos tratados, sangramentos em geral, sangramentos espontâneos tratados, sangramentos articulares tratados e sangramentos tratados em articulações alvo são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6 – HAVEN 4: Taxa de sangramento anualizada de profilaxia com Hemcibra® em pacientes > 12 anos com ou sem Inibidores do Fator VIII

A seguir estão resumidos os dados das análises de eficácia interina do estudo clínico HAVEN 6. No estudo, 71 pacientes com idades entre 2 e 71 anos foram avaliados quanto à eficácia, em um tempo médio de observação de 27.6 semanas (faixa: 6.7 – 61.7 semanas). Os resultados da eficácia de Hemcibra® na profilaxia de pacientes com casos leves e moderados de hemofilia A sem inibidores do fator VIII, com respeito a taxa de sangramentos tratados, todos os sangramentos, sangramentos espontâneos tratados, sangramentos articulares tratadose sangramentos articulares alvos são apresentados na Tabela 7.

Os estudos clínicos HAVEN avaliaram a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS), o estado de saúde e preferência de tratamento do paciente usando diversas medidas de avaliação de resultados clínicos. Os estudos HAVEN 1 e 2 usaram o questionário de qualidade de vida específico para hemofilia (Haemophilia-Specific Quality of Life -Haem-A-QoL ) para adultos (> 18 anos) e sua versão para adolescentes (Haemo-QoL -SF, 8 a < 18 anos),respec­tivamente, para os quais a pontuação de saúde física (ou seja, inchaços dolorosos, presença de dor articular, dor ao se mover, dificuldade para caminhar longas distâncias e necessidade de mais tempo para se preparar) e a pontuação total (resumo de todas as pontuações) foram definidas no protocolo como endpoint de interesse. O estudo HAVEN 2 também usou o questionário Inhib-QoL adaptado com os aspectos das impressões do cuidador, para obter o relatório do cuidador sobre QVRS, em pacientes pediátricos (< 12 anos). O estudo HAVEN 6 acessou o QVRS em pacientes adultos e pediátricos, e também de cuidadores de pacientes pediátricos, por meio do questionário CATCH. OS domínios de percepção de risco e impacto da hemofilia em atividades diárias, atividades sociais, atividades recreativas e trabalho/escola, assim como preocupação e carga de tratamento foram avaliados. Para medir a mudança no estado de saúde, a pontuação de utilidade do índice (Index Utility Score – IUS) e a escala visual analógica (EVA) do questionário EuroQoL de cinco dimensões e cinco níveis (EQ-5D-5L) foram examinadas no HAVEN 1.

Nos estudos HAVEN 3 e 4, para a avaliação referente ao tratamento preferido dos pacientes foi usada a pesquisa da preferência por emicizumabe (EmiPref).

No estudo HAVEN 3, a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em pacientes a partir de 18 anos foi avaliada na semana 25 com base no questionário Haem-A-QoL para adultos. O questionário Haem-A-QoL é uma medida válida e confiável da qualidade de vida relacionada à saúde (vide Tabela 8).

Tabela 8 – HAVEN 3: Mudança na pontuação de saúde física no Haem-A-QoL em pacientes (> 18 anos de idade) sem profilaxia vs . profilaxia com Hemcibra® na semana 25

No estudo HAVEN 1, QVRS em pacientes com 18 anos de idade ou mais foi avaliada na semana 25, com base no questionário para adultos Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL (vide Tabela 9).

Tabela 9 – HAVEN 1: Mudança nos escores Haem-A-QoL para profilaxia com Hemcibra® versus pacientes (> 18 anos) com inibidores ao Fator VIII e sem profilaxia na semana 25

Resultados sobre estado de saúde do estudo HAVEN 12

No estudo HAVEN 1, o estado de saúde dos pacientes foi avaliado de acordo com o EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L), que é uma medida válida e confiável de estado de saúde (vide Tabela 10).

Tabela 10 – HAVEN 1: escores EQ-5D-5L na semana 25

No estudo HAVEN 4, a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em pacientes com 18 anos de idade ou mais foi avaliada na semana 25, com base no questionário para adultos Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL (vide Tabela 11)).

Resultados relacionados à saúde no estudo HAVEN 67

No estudo HAVEN 6, a QVRS para pacientes de todas as idades com hemofilia A leve ou moderada, foi avaliada na semana 25 com base no questionário CATCH (versão 1.0). O questionário CATCH é um instrumento validado que avalia o efeito da hemofilia e seu tratamento. Existem diferentes versões do questionário para pacientes adultos, pacientes pediátricos e cuidadores de pacientes pediátricos. O QVRS na profilaxia com Hemcibra® permaneceu geralmente estável, com melhora no domínio da carga de tratamento no questionário CATCH, observada consistentemente em todo o grupo de respondentes.

No estudo HAVEN 3 e 4, os pacientes que receberam Hemcibra® (uma vez por semana, a cada duas semanas e a cada 4 semanas) relataram se preferiam Hemcibra® subcutâneo, seu tratamento IV anterior ou se não tinham nenhuma preferência na semana 17. Dos pacientes no estudo HAVEN 3 que responderam o questionário de preferência, 89 de 95 (93,7%) relataram preferir Hemcibra® ao tratamento IV anterior, e especificamente 45 de 46 pacientes (97,8%) preferiam Hemcibra® ao seu tratamento profilático anterior com FVIII. No estudo HAVEN 4, todos os 41 pacientes (100%) responderam o questionário de preferência e relataram preferir Hemcibra® ao tratamento IV anterior. Nos estudos HAVEN 3 e 4, os dois motivos mencionados mais frequentemente pelos pacientes para justificar sua preferência pelo Hemcibra® foram a via de administração mais fácil e a menor frequência do tratamento.

Pacientes Pediátricos

A profilaxia semanal com Hemcibra® foi avaliada em um estudo clínico aberto, de braço único, multicêntrico que incluía pacientes pediátricos (idade < 12 anos ou de 12 a 17 anos com peso < 40 kg) com hemofilia A com inibidores do FVIII. Os pacientes receberam profilaxia com Hemcibra® na dose de 3 mg/kg, uma vez por semana, durante as primeiras quatro semanas, seguidos por 1,5 mg/kg, uma vez por semana subsequentemente.

O estudo avaliou a farmacocinética, a segurança e a eficácia, que incluía a eficácia da profilaxia semanal com Hemcibra® , em comparação com o tratamento episódico e o tratamento profilático com agentes de bypass em pacientes que tinham participado do ENI antes do recrutamento (comparação intrapaciente).

No momento da análise interina, a eficácia foi avaliada em 59 pacientes pediátricos com idade <12 anos e recebendo profilaxia semanal com o Hemcibra® por pelo menos 12 semanas, incluindo 38 pacientes com idade entre 6 e <12 anos; 17 pacientes com idade entre 2 e <6 anos e quatro pacientes <2 anos de idade.

A taxa de sangramento anualizada e a porcentagem de pacientes sem sangramentos foram calculadas para 59 pacientes (vide Tabela 12). A mediana do período de observação para estes pacientes foi de 29,6 semanas (intervalo: 18,4 – 63).

Na análise interina intrapaciente, a profilaxia semanal com Hemcibra® resultou em redução clinicamente significativa (98%) na taxa de sangramentos tratados em dezoito pacientes pediátricos que tiveram, pelo menos, 12 semanas de tratamento profilático com Hemcibra® , em comparação com sua taxa de sangramento coletada no ENI antes do recrutamento (vide Tabela 13).

Resultados relacionados à saúde no estudo HAVEN 23

No HAVEN 2, o QVRS para pacientes entre > 8 a < 12 anos foi avaliado na semana 25, com base no Haemo-QoL-SF questionnaire para crianças. O Haemo-QoL-SF é uma medida confiável e válida do QVRS (vide Tabela 14).

No HAVEN 2, o QVRS para pacientes < 12 anos também foi avaliado na semana 25, com base no questionário Adapted InhibQoL, completados pelos cuidadores, com aspectos relacionados a carga do cuidador. O Adapted InhibQoL é uma medida confiável e válida para avaliação da QVRS (vide Tabela 15).

Tabela 15 – HAVEN 2: Mudança da linha basal no escore de saúde física relatada pelo cuidador dos pacientes (<12 anos de idade) após o tratamento de profilaxia com Hemcibra®:

A experiência com o uso de agentes bypass ou FVIII durante cirurgias e procedimentos em pacientes que recebem profilaxia com Hemcibra® é limitada (para maiores informações consultar o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hemcibra® e Concentrado de Complexo Protrombínico Ativado [CCPa]).

1. Clinical Study Report – HAVEN 3. Report No. 1082237. March 2018. (CDS version 3.0).

2. Clinicai Study Report – BH29884 (HAVEN 1) – A multicenter, open-label phase III study to evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of prophylactic emicizumab versus no prophylaxis in hemophilia A patients with inhibitors to factor VIII. Report No. 1070071. May 2017.

3. Interim Clinical Study Report – BH29992 (HAVEN 2) – A single arm, multicenter, open-label, phase III study to evaluate the efficacy, safety and pharmacokinetics of once weekly subcutaneous administration of emicizumab in hemophilia A pediatric patients with inhibitors to factor VIII. Report No.1074617. Ma­y 2017.

4. Supplemental Results Report (BH29992) (CDS version 2.0).

5. Interim Clinical Study Report – BO39182 (HAVEN 4). A multicenter, open-label phase III study to evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of emicizumab given every 4 weeks (Q4W) in patients with hemophilia A. Report No. 1079217. March 2018. (CDS version 3.0).

6. Clinical Study Report – BO39182 (HAVEN 4) – A multicenter, open-label phase III study to evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of emicizumab given every 4 weeks (Q4W) in patients with hemophilia A. Report No. 1085099. May 2018. (CDS version 4.0).

7. Interim Clinical Study Report – BO41423 (HAVEN 6). A Multicenter, Open-Label Study to Evaluate the Safety, Efficacy, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Emicizumab in Patients With Mild or Moderate Hemophilia A Without FVIII Inhibitors. Report No. 1107300. August 2021 (CDS version 8.0).

3. características farmacológicas

Emicizumabe é um anticorpo tipo imunoglobulina G4 (IgG4) monoclonal humanizado com estrutura de dupla especificidade (anticorpo biespecífico), que liga o fator IXa ao fator X, produzido por tecnologia de DNA recombinante em células de ovário de hamster chinês (CHO).

O emicizumabe liga o fator IX ativado ao fator X, restaurando a função faltante do fator VIII ativado, necessária para a hemostasia efetiva.

O emicizumabe não tem relação estrutural nem homologia sequencial com o fator VIII e, como tal, não induz nem reforça o desenvolvimento de inibidores diretos para o fator VIII.

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea ligado ao cromossomo X, decorrente de uma deficiência da função do fator VIII, que resulta em sangramento nas articulações, músculos ou órgãos internos, espontaneamente ou como resultado de trauma acidental ou cirúrgico. A terapia profilática com Hemcibra® encurta o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e aumenta a atividade de fator VIII avaliada (usando um ensaio cromogênico com fatores de coagulação humanos). Esses dois marcadores farmacodinâmicos não refletem o verdadeiro efeito hemostático de emicizumabe in vivo (o TTPA é excessivamente encurtado, e a atividade de fator VIII pode ser superestimada), mas fornecem uma indicação relativa do efeito pró-coagulante de emicizumabe.

A farmacocinética do emicizumabe foi determinada através de uma análise não compartimental em indivíduos saudáveis e usando uma análise farmacocinética populacional em um banco de dados composto de 389 pacientes com hemofilia A

Depois da administração subcutânea em pacientes com hemofilia A, a meia-vida de absorção foi de 1,6 dias.

Depois de múltiplas administrações subcutâneas de 3 mg/kg, uma vez por semana, durante as primeiras quatro semanas, em pacientes com hemofilia A, a média (± DP) de concentrações plasmáticas mínimas de emicizumabe aumentou até atingir 52,6 ±13,6 gg/mL na semana 5. As concentrações plasmáticas mínimas médias sustentadas do emicizumabe em estado de equilíbrio foram de 51,1 gg/mL, 46,7 gg/mL e 38,3 gg/mL com as doses de manutenção recomendadas de 1,5 mg/kg uma vez por semana, 3 mg/kg a cada duas semanas ou 6 mg/kg a cada quatro semanas, respectivamente (vide Figura 1, Tabela 15).

A Cmínima, a Cmáx e as razões de Cmáx/Cmínima médias (± DP) em estado de equilíbrio para as doses de manutenção recomendadas de 1,5 mg/kg uma vez por semana, 3 mg/kg a cada duas semanas ou 6 mg/kg a cada quatro semanas são apresentadas na Tabela 16.

Tabel a 16: Concentrações Médias ( ± DP) do emicizumabe no estado de equilíbrio

Foram observados perfis semelhantes de farmacocinética após a administração uma vez por semana (3 mg/kg/semana durante 4 semanas seguido por 1,5 mg/kg/semana) em adultos/adoles­centes (a partir de 12 anos) e crianças (com menos de 12 anos) (vide Figura 2).

Tempo (semanas)

Em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade absoluta depois de administração subcutânea de 1 mg/kg foi entre 80,4% e 93,1%, dependendo do local da injeção. Perfis farmacocinéticos semelhantes foram observados depois da administração subcutânea no abdome, parte superior do braço e coxa. Emicizumabe pode ser administrado de forma intercambiável nessas regiões anatômicas (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Depois de dose intravenosa única de 0,25 mg/kg de emicizumabe em indivíduos saudáveis, o volume de distribuição no estado de equilíbrio foi 106 mL/kg (isto é, 7,4 L para um adulto de 70 kg). Emicizumabe não se destina a uso intravenoso (vide item 8. Posologia e modo de usar).

O volume de distribuição aparente (V/F), estimado a partir da análise de farmacocinética populacional, em pacientes com hemofilia A, depois de múltiplas doses subcutâneas de emicizumabe, foi de 10,4 L.

O metabolismo de emicizumabe não foi estudado. Os anticorpos IgG são catabolizados principalmente por proteólise lisossomal e depois eliminados ou reutilizados pelo organismo.

Depois da administração intravenosa de 0,25 mg/kg em indivíduos saudáveis, a depuração total de emicizumabe foi de 3,26 mL/kg/dia (isto é, 0,228 L/dia para um adulto de 70 kg), e a meia-vida terminal média foi de 26,7 dias.

Depois de injeção subcutânea única em indivíduos saudáveis, a meia-vida de eliminação foi de, aproximadamente, quatro a cinco semanas.

Depois de múltiplas injeções subcutâneas em pacientes com hemofilia A, a depuração aparente foi de 0,272 L/dia, e a meia-vida aparente de eliminação foi de 26,8 dias.

Emicizumabe apresentou farmacocinética proporcional à dose em pacientes com hemofilia A em um intervalo de dose de 0,3 a 6 mg/kg, uma vez por semana, depois de administração subcutânea.

Farmacocinética em populações especiais

Nenhum estudo dedicado ao efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética de emicizumabe foi conduzido.

A maioria dos pacientes com hemofilia A na análise farmacocinética da população apresentou função renal normal (N = 332; depuração de creatinina > 90 mL/min) ou insuficiência renal leve (N = 27; depuração de creatinina de 60–89 mL/min). Apenas 2 pacientes apresentaram insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30–59 mL/min). Nenhum paciente apresentava insuficiência renal grave. A insuficiência renal leve ou moderada pareceu não ter impacto na farmacocinética do emicizumabe.

Nenhum estudo dedicado ao efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de emicizumabe foi conduzido. A maioria dos pacientes com hemofilia A na análise de farmacocinética populacional tinha função hepática normal (bilirrubina e AST < LSN, N=300) ou insuficiência hepática leve (bilirrubina < LSN e AST > LSN ou bilirrubina < 1,0 a 1,5 x LSN e qualquer AST, N= 51). Apenas 6 pacientes apresentaram insuficiência hepática moderada (1,5 x LSN < bilirrubina < 3 x LSN e qualquer AST). Insuficiência hepática leve ou moderada não afetou a farmacocinética de emicizumabe (vide item 8. Posologia e modo de usar – Instruções de dosagem especiais). O comprometimento hepático foi definido pelos critérios do Instituto Nacional do Câncer (NCI) de disfunção hepática.

O efeito da idade sobre a farmacocinética de emicizumabe foi avaliado em uma análise de farmacocinética populacional que incluiu 5 lactentes (> 1 mês a < 2 anos), 55 crianças (> 2 anos a < 12 anos) e 50 adolescentes (12 a < 18 anos) com hemofilia A. A idade não afetou a farmacocinética de emicizumabe em pacientes pediátricos (vide item 8. Posologia e modo de usar – Instruções de dosagem especiais).

O efeito da idade sobre a farmacocinética de emicizumabe foi avaliado em uma análise de farmacocinética populacional que incluiu 13 pacientes com 65 anos ou mais (nenhum dos pacientes tinha mais que 77 anos de idade). A biodisponibi­lidade relativa diminuiu com o aumento da idade, mas não foram observadas diferenças clinicamente importantes na farmacocinética de emicizumabe entre pacientes < 65 anos e pacientes >65 anos.

As análises de farmacocinética populacional em pacientes com hemofilia A mostraram que a raça não afetou a farmacocinética de emicizumabe.

Dados limitados em pacientes femininos sugerem que o gênero não afeta a farmacocinética de Hemcibra®.

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial para humanos com base nos estudos de toxicidade com dose aguda e doses repetidas, que incluíam desfechos de segurança farmacológica e desfechos de toxicidade reprodutiva.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial de carcinogenicidade de emicizumabe.

Não foram realizados estudos para estabelecer o potencial de mutagenicidade de emicizumabe.

Emicizumabe não causou nenhuma alteração toxicológica nos órgãos reprodutivos de macacos cynomolgus machos ou fêmeas em doses de até 30 mg/kg/semana nos estudos de toxicidade geral subcutânea de até 26 semanas de duração e em doses de até 100 mg/kg/semana em um estudo de toxicidade geral intravenosa de quatro semanas.

Não há dados disponíveis em relação aos possíveis efeitos colaterais de emicizumabe no desenvolvimento embriofetal.

Em um estudo in vitro de liberação de citocinas que utilizou sangue total de adultos saudáveis, os níveis de citocinas induzidos por emicizumabe foram comparáveis aos induzidos por anticorpos de referência de baixo risco.

Os dados refletem o número de pacientes cujos resultados de exames foram considerados positivos para anticorpos anti-emicizumabe ao ser utilizado o ensaio enzimático por imunoabsorbância (ELISA). Os resultados de ensaios de imunogenicidade podem ser influenciados por diversos fatores, e isso inclui sensibilidade e especificidade do ensaio, manipulação da amostra, momento da coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente.

Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos anti-emicizumabe com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode induzir a equívocos. A imunogenicidade do Hemcibra® foi avaliada utilizando um ensaio imunoenzimático (ELISA) ou um ensaio de eletroquimiolu­minescência (ECL). Quatro pacientes foram positivos para anticorpos anti-emicizumabe no estudo de determinação da dose (n = 18). Nos ensaios clínicos agrupados HAVEN, 3,5% (14/398) dos pacientes apresentaram resultado positivo para anticorpos anti-emicizumabe e < 1% (3/398) dos pacientes desenvolveram anticorpos anti-emicizumabe com potencial neutralizante (com base na farmacocinética decrescente). Um paciente do estudo HAVEN 2 que desenvolveu um anticorpo neutralizante anti-emicizumabe apresentou perda de eficácia após 5 semanas de tratamento. Não houve nenhum impacto clinicamente aparente da presença de anticorpos anti-emicizumabe na segurança do produto.

4. contraindicações

Hemcibra® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a emicizumabe ou qualquer um de seus excipientes.

5. advertências e precauções

A fim de melhorar a rastreabilidade de medicamentos biológicos, a marca e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no arquivo do paciente.

Oriente os pacientes / cuidadores a registrar o número do lote do produto sempre que Hemcibra® for aplicado fora do ambiente hospitalar.

Foram relatados casos de microangiopatia trombótica (MAT) em um estudo clínico que incluiu pacientes que recebiam a profilaxia com Hemcibra® , quando foram aplicadas doses cumulativas de concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa) superiores a 100 U/kg/24 horas (vide item 2. Resultados de eficácia). O tratamento para os eventos de MAT incluiu tratamento de suporte com ou sem plasmaferese e hemodiálise. Observou-se evidência de melhora da MAT dentro de uma semana após a descontinuação do CCPa e interrupção do tratamento com Hemcibra®. Essa melhora clínica rápida é diferente da evolução clínica habitual observada na síndrome hemolítico-urêmica atípica e MATs clássicas, como púrpura trombocitopênica trombótica (vide item 2. Resultados de eficácia).

Deve-se ter cautela ao tratar pacientes que correm alto risco de MAT (por exemplo, ter um histórico médico prévio ou história familiar de MAT), ou aqueles que estão recebendo medicações concomitantes conhecidas como um fator de risco para o desenvolvimento de MAT (por exemplo, ciclosporina, quinina, tacrolimus).

Pacientes que recebem profilaxia com Hemcibra® devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de MAT quando recebem CCPa. O médico deve descontinuar imediatamente o CCPa e interromper a terapia com Hemcibra® se ocorrerem sintomas clínicos e/ou achados laboratoriais compatíveis com MAT e tratar conforme indicação clínica. Os médicos e pacientes / cuidadores devem ponderar sobre os benefícios e riscos de reiniciar a profilaxia com Hemcibra® depois da completa resolução de MAT, caso a caso. Se houver indicação de um agente de bypass em um paciente que está fazendo uso de profilaxia com Hemcibra® , consulte a seguir as recomendações de dose para uso dos agentes de bypass.

Foram relatados eventos trombóticos em um estudo clínico com pacientes que recebiam profilaxia com Hemcibra® quando doses cumulativas superiores a 100 U/kg / 24 horas de CCPa foram aplicadas (vide item 2. Resultados de eficácia). Nenhum dos casos precisou de terapia de anticoagulação, diferentemente dos tratamentos habituais de eventos trombóticos. Foi observada evidência de melhora ou resolução após a descontinuação do CCPa (vide item 2. Resultados de eficácia).

Pacientes que recebem a profilaxia com Hemcibra® devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de tromboembolismo quando aplicam o CCPa. O médico deve descontinuar imediatamente o CCPa e interromper a terapia com Hemcibra® se ocorrerem sintomas clínicos, resultados de exames de imagem e/ou achados laboratoriais compatíveis com eventos trombóticos e tratar conforme indicação clínica. Os médicos e pacientes / cuidadores devem ponderar sobre os benefícios e riscos de reiniciar a profilaxia com Hemcibra® depois da completa resolução dos eventos trombóticos, caso a caso. Se houver indicação de um agente de bypass em um paciente em uso da profilaxia com Hemcibra® , consulte a seguir as recomendações de dose para uso dos agentes de bypass.

O tratamento com agentes de bypass deve ser descontinuado no dia anterior ao início da terapia com Hemcibra®.

Os médicos devem discutir com todos os pacientes e/ou cuidadores a dose exata e o esquema dos agentes de bypass a serem utilizados, se necessário, enquanto fazem uso da profilaxia com Hemcibra®.

Hemcibra ® aumenta o potencial de coagulação dos pacientes. A dose necessária do agente de bypass pode, portanto, ser menor que a utilizada sem a profilaxia com Hemcibra ®. A dose e a duração do tratamento com agentes de bypass vai depender da localização e extensão do sangramento e da condição clínica do paciente. Evite o uso de CCPa, a menos que não existam outras opções / alternativas de tratamento disponíveis. Se houver indicação do CCPa a paciente em uso de profilaxia com Hemcibra ® , a dose inicial não deve exceder 50 U/kg e o monitoramento laboratorial é recomendado (incluindo, mas não restringindo ao monitoramento da função renal, avaliações plaquetárias, e avaliação para trombose). Se a hemorragia não for controlada com a dose inicial de CCPa até 50 U/kg, devem ser administradas doses adicionais de CCPa sob orientação ou supervisão médica, tendo em consideração a monitorização laboratorial para o diagnóstico de MAT ou tromboembolismo e verificação de hemorragias antes da administração repetida. A dose total de CCPa não deve exceder 100 U/kg nas primeiras 24 horas de tratamento. Os médicos assistentes precisam ponderar cuidadosamente sobre o risco de MAT e tromboembolismo (TE) frente o risco de sangramento ao considerar um tratamento com CCPa acima da dose máxima de 100 U/kg nas primeiras 24 horas.

Nos estudos clínicos, não foram observados casos de microangiopatia trombótica ou eventos trombóticos com o uso de FVII humano recombinante ativado (rFVIIa) isoladamente em pacientes em uso de profilaxia com Hemcibra®.

A orientação para administração de agentes de bypass deve ser seguida durante, pelo menos, seis meses depois da descontinuação da profilaxia com Hemcibra ® (vide item 3. Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas, eliminação).

Hemcibra® restaura a atividade perdida do cofator tenase do fator VIII ativado (FVIIIa). Exames laboratoriais de coagulação baseados em coagulação intrínseca (por exemplo, TTPA) medem o tempo total de coagulação, e isso inclui o tempo necessário para ativação de FVIII para FVIIIa pela trombina. Esses testes baseados na via intrínseca fornecerão tempos de coagulação evidentemente encurtados com Hemcibra® , que não precisa de ativação pela trombina. O tempo de coagulação intrínseca excessivamente encurtado vai então afetar todos os ensaios de fator único baseados em TTPA, como o ensaio de atividade de FVIII em um estágio (vide Tabela 17). No entanto, ensaios de fator único que utilizam métodos cromogênicos ou de base imunológica não são afetados por Hemcibra® e podem ser usados para monitorar parâmetros de coagulação durante o tratamento, com considerações específicas para ensaios de atividade cromogênica de FVIII, como descrito a seguir. Testes cromogênicos de atividade de fator VIII podem ser produzidos com proteínas de coagulação humanas ou bovinas. Ensaios que contêm fatores de coagulação humanos são responsivos a Hemcibra® , mas podem superestimar o potencial hemostático clínico de Hemcibra®. De forma inversa, os ensaios que contêm fatores de coagulação bovinos são insensíveis a Hemcibra® (sem atividade medida) e podem ser usados para monitorar a atividade de fator VIII endógeno ou infundido ou para medir inibidores anti-FVIII. Hemcibra® permanece ativo na presença de inibidores do fator VIII e assim produzirá um resultado falso negativo em ensaios Bethesda baseados em coagulação para inibição funcional de fator VIII. Entretanto, um ensaio Bethesda cromogênico que aplica um teste cromogênico de fator VIII de base bovina, que é insensível a Hemcibra® , pode ser utilizado. Em resumo, os resultados dos testes laboratoriais baseados em coagulação intrínseca em pacientes tratados com Hemcibra® não devem ser usados para monitorar sua atividade, determinar a dosagem para a reposição de fator ou anticoagulação, ou medir os títulos dos inibidores do fator VIII. Recomenda-se precaução na utilização de testes laboratoriais com base na coagulação intrínseca, uma vez que a interpretação errônea dos resultados pode levar a um tratamento insuficiente de doentes com episódios de hemorragia, que podem resultar em hemorragias potencialmente graves ou fatais. Por causa da extensa meia-vida de Hemcibra® , efeitos sobre ensaios de coagulação podem persistir por até seis meses após a última dose (vide item 3. Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas, eliminação). Testes laboratoriais afetados ou não pelo tratamento com Hemcibra® são mostrados na Tabela 17 abaixo.

Tabela 17– Resultados de coagulograma afetados e não afetados por Hemcibra ®

Não há dados em crianças <1 ano de idade. O desenvolvimento do sistema hemostático em neonatos e lactentes é dinâmico e evolutivo, e as concentrações relativas de proteínas pró e anticoagulantes nesses pacientes devem ser levadas em consideração ao se fazer uma avaliação risco-benefício, incluindo risco potencial de trombose (por exemplo, trombose relacionada a cateter venoso central).

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há estudos clínicos sobre o uso de Hemcibra® em gestantes. Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Hemcibra®. Não se sabe se Hemcibra® pode provocar danos ao feto quando administrado à gestante ou se afeta a capacidade reprodutiva. Hemcibra® deve ser utilizado durante a gravidez somente se o potencial benefício para a mãe exceder o potencial risco ao feto.

O uso seguro de Hemcibra® durante o parto e trabalho de parto não foi estabelecido. Deve-se levar em conta que durante a gravidez e após o parto, o risco de trombose é aumentado e que várias complicações da gravidez estão associadas a um aumento do risco de coagulação intravascular disseminada (CIVD).

Não se sabe se emicizumabe é excretado no leite humano. Não foi conduzido nenhum estudo para avaliar o impacto de emicizumabe sobre a produção de leite ou sua presença no leite materno. Sabe-se que a IgG humana está presente no leite materno. Os benefícios da amamentação no desenvolvimento e na saúde do lactente devem ser considerados, juntamente com a necessidade clínica de Hemcibra® pela mãe, além de qualquer potencial efeito adverso sobre o lactente decorrente de Hemcibra® D ou da condição subjacente materna.

Mulheres férteis em uso de Hemcibra® devem usar contracepção efetiva durante e por, pelo menos, seis meses depois da interrupção do tratamento com Hemcibra® (vide item 3. Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas, eliminação).

A segurança e a eficácia do Hemcibra® foram estabelecidas em pacientes pediátricos. O uso de Hemcibra® em pacientes pediátricos com hemofilia A (com ou sem inibidores do FVIII) é suportado por dois estudos randomizados (HAVEN 3 e HAVEN 1) e três estudos de braço único (HAVEN 6, HAVEN 4 e HAVEN 2).

Esses cinco estudos clínicos incluíram, ao todo, 137 pacientes pediátricos nas seguintes faixas etárias: 61 adolescentes (12 a < 18 anos), 71 crianças (2 a < 12 anos) e 5 lactentes (1 mês a < 2 anos). Os resultados de segurança e eficácia foram compatíveis com os observados em adultos.

As concentrações plasmáticas mínimas no estado de equilíbrio do emicizumabe foram semelhantes entre pacientes adultos e pediátricos com doses equivalentes baseadas no peso.

A segurança e a eficácia de Hemcibra® não foram testadas especificamente em uma população geriátrica. Estudos clínicos de Hemcibra® incluíram 15 pacientes com 65 anos ou mais. A biodisponibi­lidade relativa diminuiu em pacientes com a idade mais avançada, mas não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do emicizumabe entre pacientes < 65 anos e pacientes > 65 anos.

A segurança e a eficácia de Hemcibra® não foram testadas especificamente em pacientes com insuficiência renal. Os dados disponíveis sobre o uso de Hemcibra® em pacientes com insuficiência renal leve a moderada são limitados. Não existem dados disponíveis sobre o uso de Hemcibra® em pacientes com insuficiência renal grave. Como Hemcibra® é um anticorpo monoclonal e é eliminado por catabolismo e não por excreção renal, não se espera que seja necessária alteração da dose para pacientes com insuficiência renal (vide item 8. Posologia e modo de usar – Instruções de dosagem especiais e item 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais).

A segurança e a eficácia de Hemcibra® não foram testadas especificamente em pacientes com insuficiência hepática. Pacientes com insuficiência hepática leve e moderada foram incluídos em estudos clínicos. Não existem dados disponíveis sobre o uso de Hemcibra® em pacientes com insuficiência hepática grave. Como Hemcibra® é um anticorpo monoclonal e é eliminado por catabolismo e não por metabolismo hepático, não se espera que seja necessária alteração da dose para pacientes com insuficiência hepática (vide item 8. Posologia e modo de usar – Instruções de dosagem especiais e item 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais).

Hemcibra® não tem potencial para abuso e dependência.

Não há evidências de que o tratamento com Hemcibra® resulte em aumento das reações adversas que possam levar à diminuição da capacidade de conduzir e usar máquinas.

6. interações medicamentosas

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados de interação medicamentosa com Hemcibra®. A experiência clínica sugere a existência de interação medicamentosa entre Hemcibra® e CCPa (vide item 5. Advertências e precauções e item 2. Resultados de eficácia). Existe uma possibilidade de hipercoagulabi­lidade com o uso concomitante de rFVIIa ou FVIII com Hemcibra® , com base em experimentos pré-clínicos, embora a relevância clínica desses dados não seja conhecida. Como o Hemcibra® aumenta o potencial de coagulação, a dose necessária para atingir a hemostasia durante o tratamento com o FVIIa ou FVIII pode ser mais baixa, se comparada ao uso na ausência do tratamento profilático com Hemcibra®.

Em caso de complicação trombótica, o médico deve considerar interromper o tratamento com rFVIIa ou FVIII e interromper a profilaxia com Hemcibra ® conforme clinicamente indicado. O ajuste deve ser adaptado às circunstâncias clínicas individuais.

A experiência com a administração concomitante de antifibrinolíticos com CCPa ou rFVIIa em pacientes recebendo profilaxia com Hemcibra® é limitada. No entanto, a possibilidade de eventos trombóticos deve ser considerada quando os antifibrinolíticos sistêmicos são usados em combinação com um CCPa ou rFVIIa em pacientes recebendo Hemcibra®.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar os frascos-ampola sob refrigeração (temperatura entre 2 a 8 °C).

Não congelar. Não agitar. Manter o frasco-ampola dentro do cartucho para proteger da luz.

Após retirados da refrigeração, os frascos que não forem abertos podem ser mantidos em temperatura ambiente (abaixo de 30 °C) por até sete dias.

Depois de armazenados em temperatura ambiente, os frascos não abertos podem voltar à refrigeração. O tempo de armazenamento cumulativo em temperatura ambiente não deve exceder sete dias.

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data da fabricação.

Hemcibra® apresenta-se em um frasco-ampola de vidro incolor, que contém solução estéril incolor ou de coloração levemente amarelada.

A solução de Hemcibra® deve ser inspecionada visualmente para garantir que não exista matéria particulada nem alteração da cor antes da administração. A solução de Hemcibra® deve ser descartada se existir matéria particulada visível ou se o produto tiver alteração de cor.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Hemcibra® é uma solução estéril, sem conservantes e pronta para uso em injeção subcutânea.

A solução de Hemcibra® não precisa ser diluída.

Os frascos de Hemcibra® solução para injeção destinam-se exclusivamente a uso único.

São necessários uma seringa (ou um adaptador de frasco), uma agulha para transferência e uma agulha para injeção para retirar a solução de Hemcibra® do frasco-ampola e injetá-la por via subcutânea.

Para injeção de até 1 mL de solução de Hemcibra® deve ser utilizada uma seringa de 1 mL. Para a administração de doses maiores de 1 mL e até 2mL de Hemcibra®, utilizar uma seringa de 2 a 3 mL.

O critério de recomendação para seringas, agulhas e adaptadores de frasco é definido para garantir a administração correta e segura de Hemcibra®. Esses critérios são baseados em considerações de manipulação (por exemplo: precisão na administração, injeção subcutânea), características de Hemcibra® (por exemplo: viscosidade) e compatibilidade entre Hemcibra® e materiais do dispositivo.

Critérios: seringa de polipropileno ou policarbonato transparente com ponta Luer-Lok™ (em casos de indisponibilidade local, seringas com ponta Luer Slip poderão ser utilizadas), graduação 0,01 mL, estéril, exclusivamente para injeção, uso único, isenta de látex e não pirogênica. Quando utilizado em conjunto com o adaptador de frasco, uma seringa de 1 ml com êmbolo de espaço morto baixo que cumpra os requisitos descritos acima deverá ser utilizada.

Critérios: seringa de polipropileno ou policarbonato transparente com ponta Luer-Lok™ (em casos de indisponibilidade local, seringas com ponta Luer Slip poderão ser utilizadas), graduação 0,1 mL, estéril, exclusivamente para injeção, uso único, isenta de látex e não pirogênica. Quando utilizado em conjunto com o adaptador de frasco, uma seringa de 3 ml com êmbolo com pouco espaço morto que cumpra os requisitos descritos acima deverá ser utilizada.

Critérios para agulha de transferência: agulha de aço inoxidável com conexão Luer-Lok™ (em casos de indisponibilidade local, seringas com conexão Luer Slip poderão ser utilizadas), estéril, calibre 18 G, comprimento 1 a 1^’ , ponta ocluída ou semiocluída, uso único, isenta de látex e não pirogênica.

Critérios para o adaptador de frasco: conexão de policarbonato com Luer-Lok™ , estéril, com diâmetro apropriado ao gargalo do frasco de 15 mm externo, uso único, isento de látex e não pirogênico.

Critérios: agulha de aço inoxidável com conexão Luer-Lok™ (em casos de indisponibilidade local, seringas com conexão Luer Slip poderão ser utilizadas), estéril, calibre 26 G (intervalo aceitável: 25–27 G), comprimento preferivelmente 3/8" ou no máximo /2’ , uso único, isenta de látex e não pirogênica, preferencialmente incluindo característica de agulha de segurança.

Depois de transferido do frasco para a seringa, o medicamento deve ser usado imediatamente, porque não contém conservante antimicrobiano.

Não existe nenhuma incompatibilidade entre Hemcibra® e as seringas, agulhas e adaptadores de frasco recomendadas.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de hemofilia e/ou outros distúrbios hemorrágicos.

O tratamento com agentes de bypass deve ser descontinuado no dia anterior ao início da terapia com Hemcibra® (vide item 5. Advertências e precauções). A profilaxia com o FVIII pode ser continuada durante os primeiros 7 dias de tratamento com o Hemcibra®.

A dose recomendada é de 3 mg/kg, administrada por injeção subcutânea, uma vez por semana, nas primeiras quatro semanas, seguida por uma dose de manutenção, a partir da quinta semana, de:

A dose de manutenção deve ser escolhida com base no regime de dosagem preferido do médico e do paciente/cuidador de modo a colaborar com a aderência do tratamento.

Hemcibra® destina-se exclusivamente a uso subcutâneo.

Hemcibra® deve ser administrado usando técnica de assepsia apropriada.

A injeção deve ser restrita aos locais de injeção recomendados: o abdome, parte superior externa dos braços e coxas (vide item 3. Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas, absorção). Não há dados disponíveis sobre injeção em outros locais do corpo.

A administração da injeção subcutânea Hemcibra® na parte superior externa do braço deve ser realizada por um cuidador ou profissional da saúde.

Alternar o local da injeção pode ajudar a evitar ou reduzir as reações no local da injeção (vide item 2. Resultados de eficácia). A injeção subcutânea de Hemcibra® não deve ser feita em áreas nas quais a pele esteja eritematosa, com hematoma, sensível ou endurecida ou em áreas nas quais existam manchas ou cicatrizes.

Durante o tratamento com Hemcibra® , outros medicamentos para administração subcutânea devem, preferivelmente, ser injetados em regiões anatômicas diferentes das utilizadas para a aplicação de Hemcibra®.

Administração pelo paciente e/ou cuidador

Hemcibra® destina-se ao uso sob orientação de um profissional da saúde. Depois de um treinamento adequado na técnica de injeção subcutânea, o paciente pode autoaplicar Hemcibra® ou seu cuidador pode aplicar Hemcibra® , desde que seu médico considere adequado.

O médico e o cuidador devem determinar se uma criança consegue fazer a autoaplicação de Hemcibra® adequadamente. No entanto, a autoaplicação não é recomendada para crianças menores de 7 anos de idade.

Hemcibra® destina-se ao tratamento profilático de longa duração.

Não são recomendados ajustes da dose de Hemcibra®.

Doses atrasadas ou perdidas

Se um paciente deixar de receber uma injeção subcutânea programada de Hemcibra® , ele deve ser orientado a fazer a injeção o mais rapidamente possível, antes do dia da próxima dose agendada. O paciente deve então aplicar a próxima dose no dia usualmente programado para a próxima administração. O paciente não deve tomar duas doses no mesmo dia para compensar uma dose perdida.

Não são recomendados ajustes de dose em pacientes pediátricos. Os dados atualmente disponíveis estão descritos nos itens 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais e 2. Resultados de eficácia.

Não são recomendados ajustes da dose em pacientes com > 65 anos de idade (vide item 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais).

Não são recomendados ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal (vide item 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais).

Não são recomendados ajustes da dose em pacientes com insuficiência hepática (vide item 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais).

9. reações adversas

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reação adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas de estudos clínicos de outro medicamento e também podem não refletir as taxas observadas na prática.

As seguintes reações adversas ao medicamento (RAMs) são baseadas em dados agrupados de dois estudos clínicos randomizados em pacientes adultos e adolescentes (HAVEN 1 e HAVEN 3), um estudo clínico de braço único em pacientes adultos e adolescentes (HAVEN 4), um estudo pediátrico de braço único (HAVEN 2), e um estudo com pacientes de todas as idades (HAVEN 6) , nos quais um total de 444 pacientes com hemofilia A receberam pelo menos uma dose de Hemcibra® como profilaxia de rotina. Trezentos e sete pacientes (69.1%) eram adultos (destes os quais dois eram mulheres) (> 18 anos de idade), 61 (13.7 %) eram adolescentes (> 12 a < 18 anos de idade), 71 (16 %) eram crianças (> 2 a < 12 anos de idade) e 5 (1.1%) eram lactentes (1 mês a < 2 anos). A duração mediana de exposição entre os estudos foi de 32 semanas (intervalo: 0,1 a 224,4 semanas).

As reações adversas notificadas com mais frequência observadas em > 10% dos pacientes tratados com pelo menos uma dose de Hemcibra® foram reações no local de injeção, cefaleia e artralgia.

No total, 4 pacientes (1%) que participavam de estudos clínicos fase III de profilaxia com Hemcibra® foram retirados do tratamento por causa das RAMs, que foram microangiopatia trombótica, necrose cutânea e tromboflebite superficial, cefaleia e reação no local da injeção.

Um paciente foi retirado do estudo depois de desenvolver anticorpo anti-emicizumabe neutralizante associado à perda de eficácia (vide item 3. Características Farmacológicas).

As reações adversas ao medicamento provenientes dos estudos clínicos em pacientes que receberam Hemcibra® são listadas pelo Grupo Sistêmico MedDRA (Tabela 18). As categorias de frequência correspondentes para cada RAM são baseadas na seguinte convenção: muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/10 a < 1/100) e incomuns (> 1/1.00 a < 1/1000).

A maioria das reações adversas graves reportadas nos estudos clínicos agrupados com Hemcibra® foi microangiopatia trombótica (MAT) e eventos trombóticos, que incluíram trombose do seio cavernoso (TSC) e tromboflebite superficial concomitante com necrose cutânea (vide item 5. Advertências e precauções).

Nos estudos clínicos agrupados de fase III, eventos de microangiopatia trombótica foram reportados em <1% dos pacientes (3/444) e em 9,7% dos pacientes (3/31) que receberam pelo menos uma dose de CCPa. Relatou-se que cada paciente havia recebido doses cumulativas superiores a 100 U/kg/24 horas de CCPa, por 24 horas ou mais, enquanto fazia uso da profilaxia com Hemcibra® antes do desenvolvimento de eventos MAT. Os pacientes apresentaram trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e lesão renal aguda, sem deficiências graves de atividade ADAMTS13 (vide item 5. Advertências e precauções). O tratamento dos eventos de MAT incluiu cuidado de suporte com ou sem plasmaferese e hemodiálise. A evidência de melhora foi observada dentro de uma semana após a descontinuação do CCPa. Um paciente continuou o tratamento com Hemcibra® depois da resolução da MAT sem recidiva (vide item 5. Advertências e precauções).

Nos estudos clínicos agrupados de fase III, foram relatados eventos trombóticos sérios em <1% dos pacientes (2/373) e em 6,5% dos pacientes (2/444) que receberam pelo menos uma dose de CCPa. Relatou-se que cada paciente havia recebido doses cumulativas superiores a 100 U/kg/24 horas de CCPa enquanto fazia uso da profilaxia com Hemcibra® antes do desenvolvimento de eventos trombóticos (vide item 5. Advertências e precauções). Nenhum dos casos necessitou terapia anticoagulação, diferentemente do tratamento usual de eventos trombóticos. Evidência de melhora ou resolução foi observada após a descontinuação do CCPa. Um paciente continuou o tratamento com Hemcibra® depois da resolução do evento trombótico sem recidiva (vide item 5. Advertências e precauções).

Houve 82 casos de tratamento com CCPa, dos quais 8 (10%) consistiam em uma quantidade cumulativa média de mais de 100 U/kg/24 horas de CCPa durante pelo menos 24 horas; dois dos 8 casos estavam associados a eventos trombóticos e três dos 8 casos estavam associados a MAT (vide Tabela 19). Nenhum evento trombótico ou de MAT estava associado aos casos restantes de tratamento com CCPa De todos os casos de tratamento com CCPa 68% consistiam em uma infusão única de < 100 U/kg.

Tabela 19 – Caracterização do Tratamento com CCPa nos Estudos Clínicos agrupados de Fase III

Reações no local da injeção (RLIs) foram reportadas muito comumente (19.4%) em estudos clínicos. Todas as RLIs observadas em estudos clínicos Hemcibra® foram reportadas como não graves e geralmente de intensidade leve a moderada e 94.9% das RLIs foi resolvida sem tratamento. Os sintomas comumente descritos de RLIs foram eritema no local da injeção (10.6%), dor no local da injeção (4.1%), prurido no local da injeção (2.9%) e inchaço no local da injeção (2.7%).

O perfil de segurança de Hemcibra® em pacientes com hemofilia A leve ou moderada sem inibidores do fator VIII (HAVEN 6), apresentou-se, em geral, consistente com o perfil de segurança identificado nos estudos clínicos HAVEN conduzidos anteriormente, primariamente em pacientes com hemofilia A severa com ou sem inibidores do fator VIII. Não foram reportadas novas reações adversas.

As seguintes reações adversas foram identificadas no acompanhamento pós-comercialização de Hemcibra®. As reações adversas do medicamento provenientes do acompanhamento pós-comercialização em pacientes que receberam Hemcibra® são listadas pelo Grupo Sistêmico MedDRA (Tabela 20).

Tabela 20 – Caracterização do Tratamento com CCPa nos Estudos Clínicos agrupados de Fase III

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.