HARVONI GILEAD SCIENCES FARMACEUTICA DO BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

ledipasvir + sofosbuvir

Harvoni é apresentado em frascos contendo 28 comprimidos revestidos. Cada comprimido revestido contém 90 mg de ledipasvir e 400 mg de sofosbuvir.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 90 mg de ledipasvir e 400 mg de sofosbuvir.

Excipientes: copovidona, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e talco.

Harvoni é indicado, em combinação ou não com ribavirina, para o tratamento da Hepatite C Crônica (HCC) genótipo 1 em adultos e crianças acima de 12 anos (ver POSOLOGIA E MODO DE USAR, ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

2. resultados de eficácia

A eficácia de Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) foi avaliada em três estudos de Fase 3 em regime aberto com dados disponíveis para um total de 1.950 pacientes com HCC genótipo 1. Os três estudos de Fase 3 incluíram: um estudo conduzido em pacientes não cirróticos virgens de tratamento (ION-3); um estudo em pacientes cirróticos e não cirróticos virgens de tratamento (ION-1); e um estudo em pacientes cirróticos e não cirróticos que falharam em terapia anterior com um regime baseado em interferon, incluindo regimes contendo um inibidor de protease do VHC (ION-2). Os pacientes nesses estudos tinham doença hepática compensada. Todos os três estudos de Fase 3 avaliaram a eficácia de ledipasvir/so­fosbuvir em associação ou não com ribavirina.

A duração do tratamento foi fixada em cada estudo. Os valores plasmáticos do RNA do VHC foram medidos durante os estudos clínicos usando o teste VHC COBAS TaqMan (versão 2.0), para uso com o “High Pure System”. O ensaio teve um limite inferior de quantificação (LIQ) de 25 UI/mL. A RVS foi o desfecho primário para determinar a taxa de cura do VHC que foi definida como RNA de VHC menor que o LIQ 12 semanas após o término do tratamento.

– Adultos virgens de tratamento sem cirrose – ION-3 (estudo 0108) – Genótipo 1

O estudo de fase 3 ION-3 avaliou 8 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir com ou sem ribavirina e 12 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir em pacientes virgens de tratamento não cirróticos com HCC genótipo 1. Os pacientes foram randomizados em uma razão 1:1:1 para um dos três grupos de tratamento e estratificados por genótipo do VHC (1a versus 1b).

Tabela 1: Demografia e características da fase basal no estudo ION-3

a. Um paciente no braço de tratamento de 8 semanas com LDV/SOF não teve um subtipo genótipo 1 confirmado.

b. Os resultados do FibroTest não perdidos estão mapeados para escores de Metavir de acordo com: 0 a 0,31 = F0-F1; 0,32 a 0,58 = F2; 0,59 a 1,00 = F3 a F4.

Tabela 2: Taxas de resposta no estudo ION-3

a. O denominador para recidiva é o número de pacientes com RNA do VHC < LIQ em sua última avaliação em tratamento.

b. O termo “Outra” inclui pacientes que não alcançaram RVS12 e não se enquadraram nos critérios de falha virológica (por exemplo, perda do acompanhamento).

O tratamento de 8 semanas com ledipasvir/so­fosbuvir sem ribavirina foi não-inferior ao tratamento de 8 semanas com ledipasvir/so­fosbuvir com ribavirina (diferença de tratamento de 0,9%; intervalo de confiança de 95%: –3,9% a 5,7%) e ao tratamento de 12 semanas de ledipasvir/so­fosbuvir (diferença de tratamento de –2,3%; intervalo de confiança de 97,5%: –7,2% a 3,6%). Dentre os pacientes com um RNA do VHC na fase basal < 6 milhões UI/mL, a RVS foi de 97% (119/123) com o tratamento de 8 semanas com ledipasvir/so­fosbuvir e de 96% (126/131) com o tratamento de 12 semanas com ledipasvir/so­fosbuvir.

Tabela 3: Taxas de recidiva por características na fase basal no estudo ION-3, população com falha virológica*

* Pacientes que perderam o acompanhamento ou retiraram o consentimento foram excluídos.

a. Os valores do RNA do VHC foram determinados usando o Ensaio Roche TaqMan; o RNA do VHC de um paciente pode variar de a visita a visita.

– Adultos virgens de tratamento com ou sem cirrose – ION-1 (estudo 0102) – Genótipo 1

O ION-1 foi um estudo de fase 3, randomizado, em regime aberto que avaliou 12 e 24 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir com ou sem ribavirina em 865 pacientes virgens de tratamento com HCC genótipo 1 incluindo aqueles com cirrose (randomizados 1:1:1:1). A randomização foi estratificada para a presença ou ausência de cirrose e pelo genótipo do VHC (1a versus 1b).

Tabela 4: Demografia e características da fase basal no estudo ION-1

a. Dois pacientes no braço de tratamento de 12 semanas com LDV/SOF, um paciente no braço de tratamento de 12 semanas com LDV/SOF+RBV, dois pacientes no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF, e dois pacientes no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF+RBV não tiveram um subtipo de genótipo 1 confirmado.

b. Os resultados não perdidos do FibroTest são mapeados para escore de Metavir de acordo com: 0 a 0,31 = F0-F1; 0,32 a 0,58 = F2; 0,59 a 1,00 = F3-F4.

Tabela 5: Taxas de resposta no estudo ION-1

a. Um paciente foi excluído do braço de tratamento de 12 semanas com LDV/SOF e um paciente foi excluído do braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF+RBV visto que ambos os pacientes estavam infectados com HCC genótipo 4.

b. O denominador para recidiva é o número de pacientes com RNA do VHC < LIQ em sua última avaliação em tratamento.

c. O termo “Outra” inclui pacientes que não alcançaram RVS12 e não se enquadraram nos critérios de falha virológica (por exemplo, perda do acompanhamento).

d. Pacientes com o status da cirrose faltante foram excluídos dessa análise de subgrupo.

– Adultos previamente tratados com ou sem cirrose – ION-2 (estudo 0109) – Genótipo 1

O ION-2 foi um estudo de fase 3, randomizado, em regime aberto que avaliou 12 e 24 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir com ou sem ribavirina (randomizados 1:1:1:1) em pacientes infectados pelo VHC genótipo 1 com ou sem cirrose que falharam antes da terapia com um regime baseado em interferon, incluindo regimes contendo um inibidor de protease do VHC. A randomização foi estratificada pela presença ou ausência de cirrose, genótipo do VHC (1a versus 1b) e resposta a terapia prévia para o VHC (recidiva/rea­tivação versus ausência de resposta).

Tabela 6: Demografia e características da fase basal no estudo ION-2

a. Um paciente no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF e um paciente no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF+RBV eram falhas de tratamento prévia de um regime com base no interferon não peguilado. b. Os resultados não perdidos do FibroTest estão mapeados para os escores de Metavir de acordo com: 0 a 0,31 =F0-F1; 0,32 a 0,58 = F2; 0,59 a 1,00 = F3-F4.

Tabela 7: Taxas de resposta no estudo ION-2

a. O denominador para recidiva é o número de pacientes com RNA do VHC < LIQ em sua última avaliação em tratamento.

b. O termo “Outra” inclui pacientes que não alcançaram RVS12 e não se enquadraram nos critérios de falha virológica (por exemplo, perderam o acompanhamento).

c. Pacientes com o status da cirrose faltante foram excluídos dessa análise de subgrupo.

d. Escore Metavir = 4 ou Escore Ishak > 5 por biópsia do fígado, ou escore de FibroTest > 0,75 e (APRI) > 2.

A Tabela 8 apresenta taxas de recidiva com os regimes de 12 semanas (com ou sem ribavirina) para subgrupos selecionados (ver também “Efeito das variantes associadas à resistência ao VHC na fase basal sobre o resultado do tratamento”). Em pacientes não cirróticos, recidivas ocorreram apenas na presença de RAVs na NS5A na fase basal, e durante terapia com ledipasvir/so­fosbuvir sem ribavirina. Em pacientes cirróticos, as recidivas ocorreram com ambos os regimes, e na ausência e na presença de RAVs na NS5A na fase basal.

Tabela 8: Taxas de recidiva para subgrupos selecionados no estudo ION-2

a. Todos esses quatro recidivantes não cirróticos tiveram polimorfismos associados à resistência na NS5A na fase basal. b. Pacientes com o status da cirrose faltante foram excluídos dessa análise de subgrupo.

c. A análise (por sequenciamento profunda) incluiu polimorfismos associados à resistência na NS5A que conferiu mudança >2,5 vezes no EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T e Y93C/F/H/N/S para a infecção por VHC genótipo 1a e L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, e Y93C/H/N/S para a infecção por genótipo 1b).

d. 3/3 desses pacientes tiveram cirrose.

e. 0/4 desses pacientes tiveram cirrose.

f. Um paciente que alcançou uma carga viral < LIQ ao final do tratamento teve dados da NS5A na fase basal perdidos e foi excluído da análise.

– Adultos cirróticos previamente tratados- SIRIUS – Genótipo 1

O estudo de fase 2 SIRIUS incluiu pacientes com cirrose compensada que falharam ao primeiro tratamento com interferon peguilado (PEG-IFN) + ribavirina e que, falharam também ao tratamento que consistiu em interferon peguilado + ribavirina + um inibidor da protease NS3/4A. A cirrose foi determinada por biópsia hepática, FibroScan (> 12,5 kPa) ou FibroTest > 0,75 e por um índice da razão aspartato aminotransferase (AST):plaquetas (APRI) de > 2.

O estudo (duplo cego, controlado com placebo) avaliou 24 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir (com placebo da ribavirina) versus 12 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir com ribavirina. Os pacientes deste último braço de tratamento receberam placebo (para ledipasvir/so­fosbuvir e ribavirina) durante as primeiras 12 semanas, seguido de tratamento ativo cego durante as 12 semanas seguintes. Os pacientes foram estratificados em função do genótipo do VHC (1a versus 1b) e da resposta ao tratamento anterior (se obtido um RNA do VHC < LIQ).

As características basais e demográficas foram balanceadas nos dois grupos de tratamento. A idade mediana era de 56 anos (entre 23 a 77); 74% dos pacientes eram do sexo masculino; 97% eram de etnia branca: 63% tinham infecção pelo VHC de genótipo 1a; 94% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT).

Dos 155 pacientes incluídos, 1 paciente descontinuou o tratamento enquanto estava recebendo tratamento com placebo. Dos 154 pacientes remanescentes, um total de 149 alcançou RVS12 nos dois grupos de tratamento: 96% (74/77) dos pacientes no grupo de ledipasvir/so­fosbuvir com ribavirina durante 10

12 semanas e 97% (75/77) dos pacientes no grupo ledipasvir/so­fosbuvir durante 24 semanas. Os 5 pacientes que não alcançaram uma RVS12 recidivaram após terem resposta de fim de tratamento (ver a subitem “Resistência” – do item “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

– Adultos previamente tratados que não responderam a sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN

Os resultados de dois estudos clínicos sugerem que ledipasvir/so­fosbuvir podem ser eficazes em pacientes que não responderam anteriormente ao tratamento com sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN. No estudo de fase 2 1118, 44 pacientes com infecção do genótipo 1, incluindo 12 pacientes cirróticos, que não responderam anteriormente ao tratamento com sofosbuvir + ribavirina + PEG-IFN ou com sofosbuvir + ribavirina, foram tratados com ledipasvir/so­fosbuvir + ribavirina durante 12 semanas; a RVS foi de 100% (44/44). No estudo de fase 3 ION-4 foram incluídos 13 pacientes com VHC de genótipo 1 coinfectados por HIV-1, incluindo 1 paciente cirrótico, que não responderam a um regime com sofosbuvir + ribavirina; a RVS foi de 100% (13/13) após 12 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir.

– Adultos coinfectados por VHC/HIV – ION-4

ION-4 consistiu num estudo clínico de fase 3 aberto que avaliou a segurança e eficácia de 12 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir sem ribavirina em pacientes virgens de tratamento e em pacientes com exposição anterior ao tratamento para o VHC, com HCC de genótipo 1 ou 4, que estavam coinfectados com o HIV-1. Os pacientes com exposição anterior ao tratamento falharam ao tratamento prévio com PEG-IFN + ribavirina ± um inibidor da protease do VHC ou com sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN. Os pacientes estavam em tratamento antirretroviral estável para o HIV-1 que incluía emtricitabina/ fumarato de tenofovir desoproxila, administrados com efavirenz, rilpivirina ou raltegravir.

A idade mediana era de 52 anos (intervalo: 26 a 72); 82% dos pacientes eram do sexo masculino; 61% eram de etnia branca; 34% eram de etnia negra; 75% tinham infecção pelo VHC de genótipo 1a; 2% tinham infecção pelo VHC de genótipo 4; 76% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); e 20% tinham cirrose compensada. Cinquenta e cinco por cento (55%) dos pacientes tinham tido exposição anterior a tratamento.

Tabela 9: Taxas de resposta no estudo ION-4

a. 8 pacientes com infecção pelo VHC genótipo 4 foram incluídos no estudo com 8/8 obtendo uma RVS12.

b. O denominador nas recidivas é o número de pacientes com RNA VHC < LIQ da última avaliação sob tratamento. c. Outros inclui pacientes que não obtiveram uma RVS12 e não se enquadram nos critérios de falha virológica (p. ex., excluídos do acompanhamento ).

– Adultos coinfectados com VHC/HIV – ERADICATE

O ERADICATE foi um estudo de fase 2 em regime aberto para avaliar 12 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir em 50 pacientes com HCC genótipo 1 coinfectados com HIV. Todos os pacientes eram virgens de tratamento para terapia para o VHC sem cirrose, 26% (13/50) dos pacientes eram virgens para antirretrovirais para HIV e 74% (37/50) dos pacientes estavam recebendo terapia antirretroviral para HIV concomitante. No momento da análise interina 40 pacientes haviam alcançado 12 semanas pós-tratamento e a RVS12 foi de 98% (39/40).

– Pacientes aguardando transplante de fígado e pós-transplante de fígado – SOLAR-1 e SOLAR-2

O SOLAR-1e SOLAR-2 são dois estudos de fase 2 em regime aberto, multicêntricos avaliando 12 e 24 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir em combinação com ribavirina em pacientes com HCC genótipo 1 e 4 que passaram por transplante de fígado ou que possuem doença hepática descompensada. Ambos os estudos são idênticos quanto ao desenho. Os pacientes foram recrutados em um dos sete grupos com base à condição de transplante hepático e a gravidade da comprometimento hepática (veja Tabela 10). Pacientes com CPT > 12 foram excluídos. Dentre cada grupo, os pacientes foram randomizados em uma relação 1:1 para receber ledipasvir/so­fosbuvir + ribavirina por 12 ou 24 semanas.

As características basais e demográficas foram balanceadas entre os grupos de tratamento. Dos 670 pacientes tratados, a idade média era de 59 anos (variação: 21 a 81 anos); 77% dos pacientes eram do sexo masculino; 91% eram brancos; o índice médio de massa corporal era 28Kg/m2 (variação de 18 a 49 Kg/m2); 94% e 6% tinham infecção por HCV genótipo 1 e 4, respectivamente; 78% dos pacientes falharam um tratamento de HCV anterior. Entre os pacientes que tinham cirrose descompensada (pre- ou pós-transplante), 64% e 36% eram CPT classe B e C no momento da seleção, respectivamente, 24% tinham um MELD (Modelo para Doença Hepática em Estágio Terminal) maior do que 15.

Tabela 10: Taxas combinadas de resposta (RVS12) nos estudos SOLAR-1 e SOLAR-2

a. Doze pacientes transplantados antes da semana 12 pós-tratamento com RNA de HCV < LIQ na última avaliação antes do transplante foram excluídos.

b. Dois pacientes que não tinham cirrose descompensada e também não receberam transplante hepático forma excluído por não atenderem ao critério de inclusão de nenhum dos grupos de tratamento.

c. CTP = Child- Turcotte – Pugh. CTP A = pontuação 5–6 de CTP (compensada), CTP B = pontuação 7–9 de CTP

(descompensada), CTP C = pontuação 10–12 de CTP (descompensada).

Quarenta pacientes com hepatite C genótipo 4 foram incluídos nos estudos SOLAR-1 e SOLAR-2, as RVS12 foram 92% (11/12) e 100% (10/10) nos pacientes pós-transplante sem cirrose descompensada e 60% (6/10) e 75% (6/8) nos pacientes com cirrose descompensada (pré e pós-transplante hepático) tratados por 12 ou 24 semanas, respectivamente. Dos 7 pacientes que falharam em alcançar a RVS12, 3 apresentaram recidiva, todos tiveram cirrose descompensada e foram tratados com ledipasvir/so­fosbuvir + ribavirina por 12 semanas.

Alterações na pontuação MELD e CPT a partir do basal até a semana 12 do pós-tratamento foram analisadas para todos os pacientes com cirrose descompensada (pré ou pós-transplante) que atingiram a RVS12 e de quem os dados estavam disponíveis (n = 123) para análise do efeito da RVS12 na função hepática.

Alterações na pontuação MELD: dentre os pacientes que atingiram a RVS12 com 12 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir + ribavirina, 57% (70/123) e 19% (23/123) tiveram melhora ou nenhuma mudança na pontuação MELD a partir do basal até a semana 12 pós-tratamento, respectivamente; dos 32 pacientes cuja pontuação MELD estava > 15 no basal, 59% (19/32) tinham pontuação MELD <15 na semana 12 pós-tratamento. A melhora na pontuação MELD observada deveu-se largamente a melhoras na bilirrubina total.

Alterações na pontuação e classe CPT: dentre aqueles que atingiram a RVS12 com 12 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir com ribavirina, 60% (74/123) e 34% (42/123) tiveram melhora ou nenhuma alteração na pontuação CPT do basal ao pós-tratamento com 12 semanas, respectivamente; dos 32 pacientes que tiveram cirrose CPT C no basal, 53% (17/32) tinham cirrose CPT B na semana 12 pós-tratamento; dos 88 pacientes que tinha cirrose CPT B no basal, 25% (22/88) tinham cirrose CPT A na semana 12 pós-tratamento. A melhora na pontuação CPT observada deveu-se largamente a melhoras na bilirrubina total e na albumina.

– Pacientes com Compromentimento renal

O estudo 0154 foi um ensaio clínico aberto que avaliou 12 semanas de tratamento com Harvoni em 18 indivíduos infectados pelo VHC genótipo 1 com comprometimento renal grave sem diálise. No início do estudo, dois indivíduos (11%) apresentaram cirrose e a TFGe média foi de 24,9 mL/min (variação: 9,039,6). A taxa de RVS foi de 100% (18/18).

O estudo 4063 foi um ensaio clínico de três braços, aberto, que avaliou 8, 12 e 24 semanas de tratamento com Harvoni em um total de 95 indivíduos com genótipo 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%) , 5 (1%) ou 6 (2%) com Hepatite C crônica e Doença Renal em Estágio Final (DREF) necessitando hemodiálise: 45 indivíduos virgens de tratamento infectados pelo VHC genótipo 1 e sem cirrose receberam Harvoni por 8 semanas; 31 indivíduos previamente tratados infectados pelo VHC com genótipo 1 e indivíduos virgens de tratamento ou previamente tratados com infecção pelos genótipos 2, 5 e 6 sem cirrose receberam Harvoni por 12 semanas; e 19 indivíduos infectados pelo genótipo 1, 2 e 4 com cirrose compensada receberam Harvoni por 24 semanas. Do total de 95 indivíduos, no início do estudo, 20% dos indivíduos tinham cirrose, 22% foram previamente tratados, 21% tinham recebido transplante de rim, 92% estavam em hemodiálise e 8% estavam em diálise peritoneal; a duração média da diálise foi de 11,5 anos (variação: 0,2 a 43,0 anos). As taxas de RVS para os grupos de tratamento com Harvoni de 8, 12 e 24 semanas foram de 93% (42/45), 100% (31/31) e 79% (15/19), respectivamente. Dos 7 indivíduos que não atingiram RVS12, nenhum apresentou falha virológica ou recidivou.

– População pediátrica

A eficácia do ledipasvir/so­fosbuvir em adolescentes infectados pelo VHC com 12 a < 18 anos de idade foi avaliada num ensaio clínico aberto de Fase 2 que incluiu 100 pacientes com HCC de genótipo 1 (Estudo 1116). O estudo contou com um total de 80 pacientes (80%) sem exposição anterior ao tratamento e 20 pacientes (20%) anteriormente tratados. Todos os pacientes incluídos no estudo foram tratados com ledipasvir/so­fosbuvir durante 12 semanas.

As características iniciais e demográficas foram equilibradas nos dois grupos de pacientes. A mediana da idade dos 100 pacientes tratados foi de 15 anos (intervalo: 12 a 17); 63% dos pacientes eram do sexo feminino; 90% eram caucasianos, 7% eram de raça negra e 2% eram asiáticos; 13% eram de origem hispânica/latina; o peso médio era de 61,3 kg (intervalo: 33,0 a 126,0 kg); 55% tinham níveis iniciais de RNA do VHC iguais ou superiores a 800.000 UI/ml; 81% tinham infecção pelo VHC de genótipo 1; 76% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT) e 1% tinham cirrose conhecida. A maior parte dos pacientes (84%) tinha sido infectada por transmissão vertical.

A taxa de RVS12 foi de 98% globalmente (98% [78/80] em pacientes sem exposição anterior ao tratamento e 100% [20/20] em pacientes anteriormente tratados). Um total de 2 em 100 pacientes (2%), ambos sem exposição anterior ao tratamento, não obtiveram uma RVS12 (devido à perda de seguimento). Nenhum paciente teve falha virológica (ver item POSOLOGIA E MODO DE USAR para informações sobre utilização pediátrica).

– Referências bibliográficas

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Bourliere M, Bronowicki JP, De Ledinghen V, Hezode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet Infect Dis 2015; 15: 397–404

Charlton M, Everson GT, Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown Jr RS, et al. Ledipasvir and Sofosbuvir Plus Ribavirin for Treatment of HCV Infection in Patients with Advanced Liver Disease. Gastroenterology 2015:649–59.

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3. características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

– Mecanismo de ação

Ledipasvir é um inibidor do VHC voltado à proteína NS5A do VHC, que é essencial tanto para a replicação do RNA quanto para a montagem dos virions do VHC. A confirmação bioquímica da inibição da NS5A pelo ledipasvir não é possível atualmente visto que a NS5A não tem função enzimática. Estudos de seleção de resistência in vitro e de resistência cruzada indicam que ledipasvir tem como alvo a NS5A como seu modo de ação.

Sofosbuvir é um inibidor pan-genotípico da RNA polimerase dependente de RNA NS5B do VHC, que é essencial para a replicação viral. Sofosbuvir é um pró-fármaco de nucleotídeos que sofre metabolismo intracelular para formar o análogo de trifosfato uridina farmacologicamente ativo (GS 461203), que pode ser incorporado ao RNA do VHC pela polimerase NS5B e atua como um terminador da cadeia. O GS-461203 (o metabólito ativo do sofosbuvir) não é nem um inibidor das polimerases de DNA e RNA humanas nem um inibidor de RNA polimerase mitocondrial.

– Atividade antiviral

Os valores de EC50 de ledipasvir e sofosbuvir contra replicons completos ou replicons quiméricos que codificam as sequências da NS5A e NS5B de isolados clínicos são detalhados na Tabela 11. A presença de 40% de soro humano não teve efeito sobre a atividade anti-VHC de sofosbuvir, mas reduziu a atividade anti-VHC de ledipasvir em 12 vezes contra replicons de VHC de genótipo 1a.

Tabela 11: Atividade de ledipasvir e sofosbuvir contra replicons quiméricos

a. Replicons transitórios que transportam NS5A ou NS5B de pacientes isolados.

b. Replicons quiméricos que transportam os genes NS5A do genótipo 2b, 5a, 6a e 6e foram usados para testar ledipasvir enquanto os replicons quiméricos que transportam genes NS5B do genótipo 2b, 5a ou 6a foram usados para testar sofosbuvir.

-Resistência

Em cultura de células

Replicons de VHC com suscetibilidade reduzida a ledipasvir foram selecionados em cultura de células para o genótipo 1a e 1b. Suscetibilidade reduzida a ledipasvir foi associada com a substituição primária da NS5A Y93H tanto no genótipo 1a quanto no 1b. Adicionalmente uma substituição Q30E desenvolveu-se nos replicons de genótipo 1a. Mutagênese sítio-dirigida das variantes associadas à resistência (RAVs) na NS5A mostrou que as substituições conferindo uma mudança > 100 e < 1.000 vezes na suscetibilidade a ledipasvir são Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T no genótipo 1a e P58D e Y93S no genótipo 1b; e as substituições conferindo uma mudança > 1.000 vezes são M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S no genótipo 1a e A92K e Y93H no genótipo 1b.

Replicons de VHC com suscetibilidade reduzida a sofosbuvir foram selecionados em cultura de células para múltiplos genótipos incluindo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. A suscetibilidade reduzida a sofosbuvir foi associada com a substituição primária da NS5B S282T em todos os replicons dos genótipos examinados. Mutagênese sítio-dirigida à substituição S282T em replicons de 8 genótipos conferiu suscetibilidade 2 a 18 17

vezes reduzida a sofosbuvir e reduziu a capacidade de replicação viral em 89% a 99% em comparação com o tipo selvagem correspondente.

Em estudos clínicos – Genótipo 1

Em uma análise agrupada de pacientes que receberam ledipasvir/so­fosbuvir em estudos de Fase 3 (ION-3, ION-1 and ION-2), 37 pacientes (29 com genótipo 1a e 8 com genótipo 1b) foram qualificados para análise de resistência devido a falha virológica ou descontinuação precoce da medicação de estudo e que tinham RNA de VHC > 1.000 IU/mL. Os dados de sequenciamento de NS5A e NS5B pós-fase basal (limite do ensaio de 1%) estavam disponíveis para 37/37 e 36/37 pacientes, respectivamente.

As RAVs na NS5A foram observadas em isolados pós-basais de 29/37 pacientes (22/29 com genótipo 1a e 7/8 com genótipo 1b) não alcançaram resposta virológica sustentada (RVS). Dos 29 pacientes com genótipo 1a que se qualificaram para os testes de resistência, 22/29 (76%) pacientes eram portadores de uma ou mais RAVs na NS5A nas posições K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 na falha, enquanto os restantes 7/29 pacientes não tiveram RAVs na NS5A detectadas na falha. As variantes mais comuns foram Q30R, Y93H e L31M. Dos 8 pacientes com genótipo 1b que se qualificaram para os testes de resistência, 7/8 (88%) eram portadores de uma ou mais RAVs na NS5A nas posições L31 e Y93 na falha, enquanto 1/8 pacientes não tiveram RAVs na NS5A na falha. A variante mais comum foi Y93H. Entre os 8 pacientes que não apresentaram RAVs na NS5A na falha, 7 pacientes receberam 8 semanas de tratamento (n = 3 com ledipasvir/so­fosbuvir; n = 4 com ledipasvir/so­fosbuvir + ribavirina) e 1 paciente recebeu

ledipasvir/so­fosbuvir por 12 semanas. Nas análises fenotípicas, isolados pós-basais de pacientes que eram portadores de RAVs na NS5A na falha mostraram suscetibilidade reduzida de 20 até pelo menos 243 vezes (a dose mais elevada testada) a ledipasvir. A mutagênese sítio-dirigida da substituição Y93H tanto no genótipo 1a quando no 1b bem como das substituições Q30R e L31M no genótipo 1a conferiram suscetibilidade reduzida a ledipasvir (mudança na EC50 variando de 544 vezes a 1.677 vezes).

A substituição S282T na NS5B associada à resistência a sofosbuvir não foi detectada em nenhum isolado de falha virológica dos estudos de Fase 3. Contudo, a substituição S282T na NS5B em combinação com as substituições L31M, Y93H e Q30L na NS5A foram detectadas em um paciente na falha após 8 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir a partir de um estudo de Fase 2 (LONESTAR). Esse paciente foi subsequentemente retratado com ledipasvir/so­fosbuvir + ribavirina por 24 semanas e alcançou RVS após o retratamento.

No estudo SIRIUS (veja item “RESULTADOS DE EFICÁCIA”) 5 pacientes com infecção pelo VHC genótipo 1 recidivaram após tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir com ou sem ribavirina. Observaram-se RAVs da NS5A da recidiva em 5/5 pacientes (por genótipo 1a: Q30R/H + L31M/V [1] e Q30R [=1]; para genótipo 1b: Y93H [n=3]).

No estudo SOLAR-1 (veja item “RESULTADOS DE EFICÁCIA”), 13 pacientes com infecção do genótipo 1 recidivaram após tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir com ribavirina. Observaram-se RAVs da NS5A da recidiva em 11/13 pacientes (com o genótipo 1a: Q30R isolada [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; com o genótipo 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

– Efeito das variantes associadas à resistência ao VHC na fase basal sobre o resultado do tratamento

Genótipo 1:

Análises foram conduzidas para explorar a associação entre as RAVs na NS5A pré-existentes na fase basal e o resultado do tratamento. Na análise agrupada dos estudos de Fase 3, 16% dos pacientes apresentavam RAVs na NS5A na fase basal identificadas por população ou sequenciamento independentemente do subtipo. As RAVs na NS5A na fase basal estavam super- representada em pacientes que experimentaram recaídas nos estudos de Fase 3 (ver “RESULTADOS DE EFICÁCIA”).

Após 12 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir (sem ribavirina) em pacientes anteriormente tratados (braço 1 do estudo ION-2), 4/4 pacientes com RAVs da NS5A basal que conferiram uma alteração < 100 vezes relativamente ao ledipasvir atingiram uma RVS. No mesmo braço de tratamento, em pacientes com VARs da NS5A basais que conferiram uma alteração > 100 vezes superior, ocorreu recidiva em 4/13 (31%), em comparação com 3/95 (3%) em pacientes sem RVAs basal ou sem RVAs conferindo uma alteração < 100 vezes.

Após 12 semanas de tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir com ribavirina em pacientes já tratados anteriormente com cirrose descompensada (SIRIUS, n=77), 8/8 pacientes com RAVs da NS5A basal que obtendo >100 reduzindo a suscetibilidade para o ledipasvir alcançar SVR12.

O grupo de RAVs na NS5A que conferiu mudança > 100 vezes e que foi observado em pacientes englobou as seguintes substituições no genótipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou no genótipo 1b (Y93H). A proporção destas RAVs na NS5A na fase basal observada com sequenciamento profundo variou de muito baixa (limite para o ensaio = 1%) até alta (parte principal da população plasmática).

A substituição S282T associada à resistência ao sofosbuvir não foi detectada na sequência da NS5B na fase basal de nenhum paciente nos estudos de Fase 3 por população ou sequenciamento profundo. A RVS foi alcançada em todos os 24 pacientes (n = 20 com L159F+C316N; n = 1 com L159F e n = 3 com N142T) que tinham variantes associadas à resistência aos inibidores nucleotídeos da NS5B na fase basal.

Após o tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir com ribavirina durante 12 semanas em pacientes pós-transplante hepático com doença hepática compensada (SOLAR-1), nenhum (n = 8) dos pacientes com RAVs da NS5A no início do estudo, que conferiram uma alteração > 100 vezes superior ao ledipasvir, recidivou. Após o tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir com ribavirina durante 12 semanas em pacientes com doença descompensada (independentemente da relação com o transplante hepático), 3/7 pacientes com RAVs da NS5A no início do estudo, que conferiram uma sensibilidade > 100 vezes inferior ao ledipasvir, recidivaram, em comparação com 4/68 pacientes sem RAVs no início do estudo ou com RAVs que conferiram uma sensibilidade < 100 vezes inferior ao ledipasvir.

– Resistência cruzada

Ledipasvir apresentou uma atividade completa contra a substituição S282T na NS5B associada à resistência a sofosbuvir, enquanto todas as substituições na NS5A associadas à resistência ao ledipasvir foram completamente sensíveis ao sofosbuvir. Tanto sofosbuvir quanto ledipasvir foram completamente ativos contra substituições associadas a resistência a outras classes de antivirais de ação direta com diferentes mecanismos de ação, como inibidores não nucleosídeos da NS5B e inibidores da protease NS3. As substituições na NS5A que conferem resistência ao ledipasvir podem reduzir a atividade antiviral de outros inibidores da NS5A.

Propriedades farmacocinéticas

– Absorção

Após administração oral de ledipasvir/so­fosbuvir a pacientes infectados com VHC, o pico da concentração plasmática mediana de ledipasvir foi observado 4,0 horas após a administração. O sofosbuvir foi rapidamente absorvido e o pico da concentração plasmática mediana foi observado aproximadamente 1 hora após a administração. O pico da concentração plasmática mediana de GS-331007 foi observado 4 horas após a administração.

Com base na análise farmacocinética de população em pacientes com infecção por VHC, a média geométrica da ASC0–24 no estado de equilíbrio dinâmico de ledipasvir (n = 2.113), sofosbuvir (n = 1.542), e GS-331007 (n = 2.113) foram 7.290, 1.320 e 12.000 ngdi/mL. respectivamente. As Cmax no estado de equilíbrio dinâmico para ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 foram 323, 618 e 707 ng/mL, respectivamente. As ASC0–24 e Cmax de sofosbuvir e GS-331007 foram semelhantes em indivíduos adultos saudáveis e em pacientes com infecção por VHC. Em relação aos indivíduos saudáveis (n = 191), a ASC0–24 e a Cmax de ledipasvir foram 24% menores e 32% menores, respectivamente, em pacientes infectados por VHC. A ASC de ledipasvir é proporcional à dose no intervalo de doses de 3 a 100 mg. As ASCs de sofosbuvir e GS-331007 são quase proporcionais à dose no intervalo de doses de 200 mg a 400 mg.

Efeitos do alimento

Em relação às condições de jejum, a administração de uma dose única de ledipasvir/so­fosbuvir com uma refeição moderadamente gordurosa ou rica em gorduras aumentou a ASC0-inf de sofosbuvir em aproximadamente 2 vezes, mas não afetou significantemente a Cmax de sofosbuvir. As exposições a GS-331007 e ledipasvir não foram alteradas na presença de qualquer tipo de refeição. Harvoni pode ser administrado independentemente dos alimentos.

– Distribuição

Ledipasvir é > 99,8% ligado às proteínas do plasma humano. Após uma dose única de 90 mg de ledipasvir marcado com [14C] em indivíduos sadios, a razão sangue:plasma de radioatividade do [14C] variou entre 0,51 e 0,66.

Sofosbuvir é aproximadamente 61 a 65% ligado às proteínas do plasma humano e a ligação é independente da concentração de droga em um intervalo de 1 gg/mL a 20 gg/mL. A ligação à proteína de GS 331007 foi mínima no plasma humano. Após uma única dose de 400 mg de sofosbuvir marcado com [14C] em indivíduos sadios, a razão sangue:plasma de radioatividade do [14C] foi de aproximadamen­te 0,7.

– Biotransformação

Não se observou, in vitro, um metabolismo detectável de ledipasvir por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 humanas. Foram observadas evidências de metabolismo oxidativo lento por um mecanismo desconhecido. Após uma dose única de 90 mg de [14C]-ledipasvir, a exposição sistêmica foi quase exclusivamente devida à droga original (> 98%). Ledipasvir inalterado também é a principal forma presente nas fezes.

Sofosbuvir é altamente metabolizado no fígado para formar o análogo do nucleosídeo farmacologicamente ativo trifosfato GS 461203. O meta­bólito ativo não é observado. A via de ativação metabólica envolve hidrólise sequencial da porção de éster carboxílico catalisada pela catepsina A humana ou carboxilesterase 1 e clivagem fosforamidata pela proteína com tríade de histidina de ligação à nucleotídeo 1 seguida por fosforilação pela via da biossíntese do nucleótido pirimídico. A desfosforilação resulta na formação do metabolito nucleosídeo GS 331007 que não pode ser eficientemente refosforilado e não tem atividade anti-VHC invitro. Na associação ledipasvir/so­fosbuvir, o GS-331007 é responsável por aproximadamente 85% da exposição sistêmica total.

– Eliminação

Após uma única dose oral de 90 mg de [14C]-ledipasvir, a recuperação total média da radioatividade [14C] nas fezes e na urina foi de 87%, com a maior parte da dose radioativa recuperada a partir das fezes (86%). Ledipasvir inalterado excretado nas fezes foi responsável por uma média de 70% da dose administrada e o metabólito oxidativo M19 foi responsável por 2,2% da dose. Esses dados sugerem que a excreção biliar de ledipasvir inalterado é uma importante via de eliminação com excreção renal sendo uma via menor (aproximadamente 1%). A meia-vida terminal mediana de ledipasvir em voluntários sadios após administração de ledipasvir/so­fosbuvir em jejum foi de 47 horas.

Após dose oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, a recuperação total média da dose foi superior a 92%, compreendendo aproximadamente 80%, 14%, e 2,5% recuperados na urina, fezes, e no ar expirado, respectivamente. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina foi GS-331007 (78%) enquanto 3,5% foi recuperada como sofosbuvir. Esses dados indicam que a depuração (clearance) renal é a principal via de eliminação para GS-331007 com uma grande parte secretada ativamente. As meias-vidas terminais medianas de sofosbuvir e GS-331007 após administração de ledipasvir/so­fosbuvir foram de 0,5 e 27 horas, respectivamente.

O ledipasvir e sofosbuvir não são substratos dos transportadores de captação hepática, transportador do cátion orgânico (OCT) 1, polipeptídeo de transporte do ânion orgânico (OATP) 1B1 ou OATP1B3. O GS-331007 não é um substrato para os transportadores renais incluindo transportador de ânion orgânico (OAT) 1 ou OAT3 ou OCT2.

– Potencial de ledipasvir/so­fosbuvir afetar outros medicamentos in vitro

Nas concentrações alcançadas na clínica, ledipasvir não é um inibidor de transportadores hepáticos incluindo o OATP 1B1 ou 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, extrusão de múltiplos fármacos e compostos tóxicos (MATE) 1, proteína associada à resistência a múltiplos fármacos (MRP) 2 ou MRP4. O sofosbuvir e GS-331007 não são inibidores dos transportadores de fármaos P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e GS-331007 não é um inibidor de OAT1, OCT2 e MATE1.

O sofosbuvir e GS-331007 não são inibidores ou indutores das enzimas do CYP ou da enzima uridina difosfato glicuronosiltran­sferase (UGT) 1A1.

– Farmacocinética em populações especiais

Etnia e sexo

Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devido à etnia para ledipasvir, sofosbuvir ou GS-331007. Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devido ao sexo para sofosbuvir ou GS-331007.

A ASC e a Cmax do ledipasvir foram respetivamente 77% e 58% mais elevadas em mulheres do que nos homens; contudo, a relação entre sexo e exposições a ledipasvir não foi considerada clinicamente relevante.

Idosos

Uma análise farmacocinética de população em pacientes infectados por VHC mostrou que dentro da faixa etária analisada (18 a 80 anos), a idade não teve um efeito clinicamente relevante sobre a exposição a ledipasvir, sofosbuvir ou GS-331007. Os estudos clínicos com ledipasvir/so­fosbuvir incluíram 235 pacientes (8,6% do número total de pacientes) com idade igual ou superior a 65 anos.

Comprometimento renal

A farmacocinética de ledipasvir foi estudada com uma dose única de 90 mg de ledipasvir em pacientes negativos para VHC com comprometimento renal grave (eTFG < 30 mL/min pelo Cockcroft-Gault, mediana [variação] CrCl 22 [17–29] mL/min). Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de ledipasvir entre indivíduos sadios e pacientes com comprometimento renal grave.

A farmacocinética de sofosbuvir foi estudada em pacientes negativos para VHC com comprometimento renal leve (eTFG > 50 e < 80 mL/min/1,73 m2), moderado (eTFG > 30 e < 50 mL/min/1,73 m2), grave (eTFG < 30 mL/min/1,73 m2) e pacientes com Doença Renal em Estágio Final (DREF) necessitando hemodiálise após uma dose única de 400 mg de sofosbuvir. Em relação aos pacientes com função renal normal (eTFG > 80 mL/min/1,73 m2), a ASC0-inf de sofosbuvir foi 61%, 107% e 171% maior no comprometimento renal leve, moderado e grave, enquanto a ASC0-inf de GS-331007 foi 55%, 88% e 451% maior, respectivamente. Em pacientes com DREF, em relação aos pacientes com função renal normal, a ASC0-inf de sofosbuvir foi 28% maior quando sofosbuvir foi administrado 1 hora antes da hemodiálise em comparação com 60% maior quando sofosbuvir foi administrado 1 hora após a hemodiálise. A ASC0-inf de GS-331007 em pacientes com DREF que receberam sofosbuvir 1 hora antes ou 1 hora após a hemodiálise foi pelo menos 10 vezes e 20 vezes maior, respectivamente. GS-331007 é removido eficientemente pela hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 53%. Após uma dose única de 400 mg de sofosbuvir, uma hemodiálise de 4 horas removeu 18% da dose de sofosbuvir administrado.

Em indivíduos infectados pelo VHC com comprometimento renal grave tratados com Harvoni por 12 semanas (N = 18), a farmacocinética do ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 foi consistente com a observada em indivíduos negativos para o VHC com comprometimento renal grave. A ASC0–24 no estado estacionário do sofosbuvir e GS-331007 foi aproximadamente 2 vezes e 6 vezes superior, respectivamente, do que a observada em indivíduos infectados pelo VHC com função renal normal.

A farmacocinética do ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 foi estudada em indivíduos infectados pelo HCV com DREF necessitando hemodiálise tratados com Harvoni por 8, 12 ou 24 semanas. A ASCtau no estado estacionário de ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 aumentou 61%, 89% e 2180%, respectivamente, em comparação com indivíduos sem comprometimento renal nos ensaios de fase 2/3 do ledipasvir/so­fosbuvir. Não foram observadas relações de exposição-segurança em indivíduos infectados pelo VHC com DREF que requerem hemodiálise tratados com Harvoni.

Não é necessário ajuste da dose de Harvoni para pacientes com comprometimento renal, incluindo DREF que necessitam de diálise.

Comprometimento hepático

A farmacocinética de ledipasvir foi estudada com uma dose única de 90 mg de ledipasvir em pacientes negativos para VHC com comprometimento hepático grave (CTP classe C). A exposição plasmática de ledipasvir (ASCinf) foi semelhante em pacientes com comprometimento hepático grave e os pacientes controle com função hepática normal. Uma análise farmacocinética de população em pacientes infectados por VHC indicou que a cirrose não teve efeito clinicamente relevante sobre a exposição ao ledipasvir.

A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada após administração por 7 dias de 400 mg de sofosbuvir em pacientes infectados por VHC com comprometimento hepático moderado e grave (CTP classe B e C). Em relação aos pacientes com função hepática normal, a ASC0–24 de sofosbuvir foi 126% e 143% maior no comprometimento hepático moderado e grave, enquanto a ASC0–24 de GS-331007 foi 18% e 9% maior, respectivamente. Uma análise farmacocinética de população em pacientes infectados por VHC indicou que a cirrose não teve efeito clinicamente relevante sobre a exposição a sofosbuvir e GS-331007.

Peso corpóreo

O peso corpóreo não teve um efeito significativo sobre a exposição a sofosbuvir de acordo com uma análise farmacocinética de população. A exposição a ledipasvir diminui com o aumento do peso corpóreo, mas o efeito não é considerado como sendo clinicamente relevante.

População pediátrica

A exposição ao ledipasvir, ao sofosbuvir e ao GS-331007 em adolescentes com 12 a < 18 anos de idade foram semelhantes àquelas observadas em adultos em estudos de Fase 2/3, após administração de ledipasvir/so­fosbuvir (90 mg/400 mg). A farmacocinética do ledipasvir, do sofosbuvir e do GS-331007 não foi estabelecida em pacientes pediátricos com < 12 anos de idade (ver POSOLOGIA E MODO DE USAR).-Dados de segurança pré-clínica

Ledipasvir

Não foram identificados órgãos alvo de toxicidade em estudos em rato e cachorros com ledipasvir, em exposições de AUC aproximadamente 7 vezes à exposição humana na dose clínica recomendada.

O ledipasvir não foi genotóxico em uma bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica utilizando linfócitos do sangue humano periférico e em ensaios de micronúcleo de ratos in vivo.

O ledipasvir não foi carcinogênico em 6 meses em estudos com camundongos rash 2 transgênicos expostos até 26 vezes mais que a exposição humana. O estudo de carcinogênese em ratos esta em andamento.

O ledipasvir não teve efeitos adversos no acasalamento e fertilidade. Em ratos fêmea, o número médio de corpos lúteos e de locais de implantação diminuíram ligeiramente em exposições maternas 6 vezes maior à exposição em seres humanos na dose clínica recomendada. No nível de efeito não observado, a exposição AUC ao ledipasvir foi aproximadamente 7 e 3 vezes maior à exposição humana na dose clínica recomendada, respetivamente em machos e fêmeas.

Não se observaram efeitos teratogênicos nos estudos de toxicidade do desenvolvimento de ratos e coelhos com o ledipasvir.

Em um estudo pré e pós-natal em ratos, em uma dose maternalmente tóxica, a prole em desenvolvimento dos ratos apresentou uma diminuição do peso corporal médio e aumento de peso corporal médio, quando expostos in útero (através de administração materna) e durante a lactação (através do leite materno) em exposição materna 4 vezes superior à exposição em seres humanos na dose clínica recomendada. Não ocorreram efeitos na sobrevivência, no desenvolvimento físico e comportamental e na atividade reprodutiva da descendência em exposições maternas semelhantes à exposição em seres humanos na dose clínica recomendada.

Quando administrado a ratos fêmea lactantes, o ledipasvir foi encontrado no plasma dos ratos em aleitamento provavelmente devido à excreção de ledipasvir através do leite.

Sofosbuvir

Em estudos de toxicologia em dose repetida em rato e cachorro, doses elevadas da mistura diastereoisomérica na razão de 1:1 causaram eventos adversos hepáticos (cão) e cardíacos (rato) e reações gastrintestinais (cão). Não foi possível detectar a exposição ao sofosbuvir nos estudos com roedores, provavelmente devido à elevada atividade das esterases; contudo, a exposição ao metabolito principal GS-331007 com doses que causam eventos adversos foi 16 vezes superior (rato) e 71 vezes superior (cão) à exposição clínica com 400 mg de sofosbuvir. Não foram observadas alterações hepáticas ou cardíacas em estudos de toxicidade crônica com exposições 5 vezes superiores (rato) e 16 vezes superiores (cão) à exposição clínica. Não foram observadas alterações hepáticas ou cardíacas nos estudos de carcinogenicidade de 2 anos com exposições 17 vezes superiores (camundongo) e 9 vezes superiores (rato) à exposição clínica.

O sofosbuvir não foi genotóxico em uma bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica utilizando linfócitos do sangue humano periférico e em ensaios de micronúcleos em camundongos in vivo.

Os estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos não indicam haver qualquer potencial carcinogênico de sofosbuvir administrado em doses até 600 mg/kg/dia em camundongos e 750 mg/kg/dia no rato. A exposição ao GS-331007 nestes estudos foi de até 17 vezes superior (camundongo) e 9 vezes superior (rato) à exposição clínica com 400 mg de sofosbuvir.

O sofosbuvir não teve efeitos na viabilidade embriofetal ou na fertilidade no rato e não foi teratogênico nos estudos do desenvolvimento no rato e no coelho. Não foram comunicados efeitos adversos no comportamento, reprodução ou desenvolvimento na descendência no rato. Nos estudos no coelho, a exposição ao sofosbuvir foi 6 vezes superior à exposição clínica esperada. Nos estudos no rato, não foi possível determinar a exposição ao sofosbuvir, mas as margens de exposição com base no principal metabolito humano foram aproximadamente 5 vezes superiores à exposição clínica com 400 mg de sofosbuvir.

Substâncias derivadas do sofosbuvir foram transferidas através da placenta em ratos gestantes e para o leite de ratos lactantes.

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes listados no item Composição.

Harvoni não deve ser coadministrado com rosuvastatina (ver “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

– Uso com indutores da P-gp potentes

Medicamentos que são potentes indutores da P glicoproteína (P-gp) no intestino (rifampicina, rifabutina, erva-de-são-joão [Hypericum perforatum ], carbamazepina, fenobarbital e fenitoína). A coadministração irá reduzir significativamente as concentrações plasmáticas de ledipasvir e sofosbuvir e poderia resultar em perda da eficácia de Harvoni (ver item “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

Gravidez – Harvoni em combinação com ribavirina (Categoria X).

Harvoni em combinação com ribavirina não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

5. advertências e precauções

Harvoni não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos contendo sofosbuvir.

– Atividade genótipo-específica

Os dados clínicos para suportar o uso de Harvoni em pacientes infectados com VHC genótipo 3 são limitados. A eficácia relativa de um regime de 12 semanas compreendendo ledipasvir/so­fosbuvir + ribavirina, em comparação com um regime de 24 semanas de sofosbuvir + ribavirina não foi investigada. Os dados clínicos para suportar o uso de Harvoni em pacientes infectados com VHC genótipo 2, 3, 4, 5 e 6 são limitados.

– Bradicardia grave e bloqueio cardíaco

Casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco foram observados quando Harvoni é administrado concomitantemente com amiodarona, com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca. O mecanismo não foi estabelecido.

A administração concomitante da amiodarona foi limitada através do desenvolvimento clínico do sofosbuvir em associação com antivirais de ação direta (DAA). Os casos são potencialmente fatais, assim, a amiodarona só deve ser administrada em pacientes em tratamento com Harvoni quando outros antiarrítmicos alternativos não são tolerados ou são contraindicados.

No caso da administração concomitante da amiodarona ser considerada necessária, recomenda-se que os pacientes sejam atentamente monitorados quando iniciarem o tratamento com Harvoni. Os pacientes identificados como estando em alto risco de bradiarritmia devem ser continuamente monitorados durante 48 horas num contexto clínico adequado.

Devido à longa meia-vida da amiodarona, pacientes devem ser monitorados apropriadamente após alguns meses após a descontinuação do uso de amiodarona e iniciarão o tratamento com Harvoni.

Todos os pacientes que receberam Harvoni em associação com a amiodarona, com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca, devem ser alertados para os sintomas de bradicardia e bloqueio cardíaco e devem procurar um médico com urgência caso apresente algum desses sintomas.

– Tratamento de pacientes com exposição prévia a antivirais de ação direta contra o VHC

Em pacientes que não responderam ao tratamento com ledipasvir/so­fosbuvir, observa-se, que na maioria dos casos, uma seleção de mutações em NS5A associadas à resistência que diminuem substancialmente a sensibilidade ao ledipasvir (ver item “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”). Dados limitados indicam que tais mutações na NS5A não revertem em longo prazo. Atualmente não existem dados para suportar a eficácia do retratamento de pacientes que não responderam a ledipasvir/so­fosbuvir com um regime subsequente que contém um inibidor da NS5A. Semelhantemente, não existem atualmente dados para suportar a efetividade de inibidores da protease NS3/4A em pacientes que previamente não tiveram sucesso com terapia anterior que incluiu um inibidor da protease NS3/4A. Esses pacientes podem, portanto ser dependentes de outras classes de fármacos para a eliminação da infecção pelo VHC. Consequentemente, deve-se considerar tratamento mais longo para pacientes com opções de retratamento subsequente incertas.

– Comprometimento renal

Não é necessário ajuste da dose de Harvoni para pacientes com comprometimento renal, incluindo Doença Renal em Estágio Final (DREF) necessitando hemodiálise (ver 2.Resultados de eficácia; 3.Propriedades farmacológicas e 9. Reações adversas).

Ao usar Harvoni em combinação com ribavirina consulte também na bula do medicamento ribavirina para pacientes com depuração (clearance) de creatinina (CrCl) < 50 mL/min (ver subitem “Propriedades Farmacocinéticas”).

– Pacientes com cirrose descompensada e/ou que estão esperando transplante de fígado ou pós-transplante de fígado

A eficácia de ledipasvir/so­fosbuvir em pacientes infectados pelo VHC de genótipo 5 e genótipo 6 com cirrose descompensada e/ou que estão esperando transplante de fígado ou pós-transplante de fígado não foi investigada. O tratamento com Harvoni deve ser orientado por uma avaliação dos potenciais riscos e benefícios para o paciente individualmente.

– Risco de reativação do vírus da hepatite B em pacientes coinfectados com VHC e VHB

A reativação do virus da hepatite B (VHB) foi reportada em pacientes coinfectados com VHC e VHB que estavam em tratamento ou tinham concluído o tratamento de VHC com medicamentos antivirais de ação direta, e que não estavam recebendo terapia antiviral para VHB. Alguns casos resultaram em hepatite fulminante, comprometimento hepática e morte. Foram reportados casos de pacientes que são HBsAg positivo e também em pacientes com evidência sorológica de infecção de VHB resolvida (ou seja, HBsAg negativo e positivo de anti-HBc). A reativação do VHB também foi relatada em pacientes recebendo certos agentes imunosupressores ou quimioterápicos; o risco de reativação do VHB associado com o tratamento com antivirais de ação direta do VHC pode ser aumentado nestes pacientes.

A reativação do VHB é caracterizada por um aumento abrupto na replicação do VHB manifestando-se como um rápido aumento no nível plasmático de DNA do VHB. Em pacientes com infecção por VHB resolvida, pode ocorrer o reaparecimento de HBsAg. A reativação da replicação do VHB pode ser acompanhada por hepatite, ou seja, aumentos nos níveis de aminotransferase e, em casos graves, podem ocorrer aumentos nos níveis de bilirrubina, falência hepática e morte.

Todos os pacientes devem ser testados para a evidência da atual ou prévia de infecção pelo VHB por meio da mensuração do HBsAg e anti-HBc, antes de iniciar o tratamento do VHC com Harvoni. Em pacientes com evidência sorológica de infecção pelo VHB, deve-se realizar o monitoramento clínico e dos sinais laboratoriais do aumento da hepatite ou reativação do VHB durante o tratamento do VHC com HARVONI e durante o acompanhamento pós-tratamento. Iniciar o adequado monitoramento do paciente para infecção pelo HBV, conforme clinicamente indicado.

– Uso com indutores P-gp moderados

Medicamentos que são moderados indutores no intestino (por exemplo, oxcarbamazepina) podem reduzir as concentrações plasmáticas de ledipasvir e sofosbuvir, levando à redução do efeito terapêutico de Harvoni. A coadministração desses medicamentos com Harvoni não é recomendada (ver item “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

– Uso com certos regimes antirretrovirais no HIV

Verificou-se que Harvoni aumentou a exposição a tenofovir, especialmente quando usado em conjunto com um regime para HIV contendo fumarato de tenofovir desoproxila e um potenciador farmacocinético (ritonavir ou cobicistate). A segurança do fumarato de tenofovir desoproxila no contexto terapêutico de Harvoni e um potenciador farmacocinético não foi estabelecida. Os potenciais riscos e benefícios associados à coadministração de Harvoni com o comprimido de combinação de dose fixa contendo elvitegravir/co­bicistate/entri­citabina/ fumarato de tenofovir desoproxila ou fumarato de tenofovir desoproxila administrado em conjunto com um inibidor da protease do HIV potencializado (por exemplo, atazanavir ou darunavir) devem ser considerados, particularmente em pacientes com maior risco de disfunção renal. Pacientes recebendo Harvoni concomitantemen­te com

elvitegravir/co­bicistate/entri­citabina/ fumarato de tenofovir desoproxila ou com fumarato de tenofovir desoproxila e um inibidor da protease do HIV potencializado devem ser monitorados para reações adversas associadas a tenofovir. Consulte o texto de bula do medicamento fumarato de tenofovir desoproxila, entricitabina/ fumarato de tenofovir desoproxila, ou de elvitegravir/co­bicistate/entri­citabina/ fumarato de tenofovir desoproxila para recomendações sobre o monitoramen­to renal.

– Uso com inibidores da enzima HMG-CoA redutase

A coadministração de Harvoni e inibidores da enzima HMG-CoA redutase (estatinas) pode aumentar significantemente a concentração da estatina, o que aumenta o risco de miopatia e rabdomiólise (ver item “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

– Coinfecção por VHC/VHB (vírus da hepatite B)

Não existem dados sobre o uso de Harvoni em pacientes com coinfecção por VHC/VHB.

– Mulheres em idade fértil / contracepção no sexo masculino e sexo feminino

Quando Harvoni é usado em combinação com ribavirina, deve ser tomado cuidado extremo para evitar a gravidez nas pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo feminino de pacientes do sexo masculino. Efeitos teratogênicos e embriocidas significativos foram demonstrados em todas as espécies animais expostas à ribavirina. Mulheres em idade fértil ou seus parceiros do sexo masculino devem usar uma forma efetiva de contracepção durante o tratamento e por um período de tempo após a conclusão do tratamento, conforme recomendado no texto de bula do medicamento ribavirina. Consulte o texto de bula do medicamento ribavirina para informações adicionais.

– Gravidez

Não há ou há quantidade limitada de dados (menos que 300 resultados de gravidez) do uso de ledipasvir, sofosbuvir ou Harvoni em mulheres grávidas.

Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos em relação à toxicidade reprodutiva. Não foram observados efeitos significativos sobre o desenvolvimento fetal com ledipasvir ou sofosbuvir em ratos e coelhos. Contudo, não foi possível estimar totalmente as margens de exposição alcançadas para sofosbuvir no rato em relação à exposição em humanos na dose clínica recomendada (ver Dados pré-clínicos de segurança).

Como uma medida de precaução, é preferível evitar o uso de Harvoni durante a gravidez.

Categoria B: Harvoni

– Amamentação

Não se sabe se ledipasvir ou sofosbuvir e seus metabólitos são excretados no leite humano.

Dados farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram excreção de ledipasvir e de metabólitos de sofosbuvir no leite (ver subitem “Dados de segurança pré-clínica” em “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

O risco aos recém-nascidos/lactentes não pode ser excluído. Portanto, Harvoni não deve ser usado durante a amamentação.

– Fertilidade

Não existem dados disponíveis em humanos relativos ao efeito de Harvoni sobre a fertilidade. Estudos com animais não indicam efeitos prejudiciais de ledipasvir ou sofosbuvir sobre a fertilidade.

Se a ribavirina for coadministrada com Harvoni, as contraindicações em relação ao uso de ribavirina durante a gravidez e a amamentação aplicam-se (ver também o texto de bula do medicamento ribavirina).

Categoria X: Uso com ribavirina

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

– Idosos

Não se justifica ajuste de dose para pacientes idosos (ver subitem “Propriedades Farmacocinéticas” em “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

– Uso pediátrico

A utilização de Harvoni não é recomendada em pacientes pediátricos com < 12 anos de idade, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população.

Harvoni (administrado isoladamente ou em combinação com ribavirina) possui pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir ou de operar máquinas. Contudo, os pacientes devem ser advertidos de que a fadiga foi mais comum em pacientes que foram tratados com ledipasvir/so­fosbuvir em comparação aos que não fizeram uso do medicamento.

6. interações medicamentosas

Como Harvoni contém ledipasvir e sofosbuvir, quaisquer interações que tenham sido identificadas com uma destas substâncias ativas individualmente podem ocorrer com Harvoni.

– Potencial de Harvoni afetar outros medicamentos

O ledipasvir é um inibidor in vitro do transportador de fármacos P-gp e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e pode aumentar a absorção intestinal de substratos coadministrados para esses transportadores. Dados in vitro indicam que o ledipasvir pode ser um indutor fraco de enzimas metabolizadoras, como CYP3A4, CYP2C e UGT1A1. Os compostos que são substratos dessas enzimas podem ter suas concentrações plasmáticas diminuídas quando coadministrados com ledipasvir/so­fosbuvir. In vitro, o ledipasvir inibe a CYP3A4 e a UGT1A1 intestinais. Medicamentos que têm um intervalo terapêutico estreito e que são metabolizados por essas isoenzimas devem ser usados com cautela e monitorados cuidadosamente.

– Potencial de outros medicamentos afetarem Harvoni

Ledipasvir e sofosbuvir são substratos do transportador de fármacos P-gp e do BCRP enquanto GS-331007 não é. Medicamentos que são potentes indutores de P-gp (por exemplo, rifampicina, rifabutina, erva-de-são-joão, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína) podem reduzir significativamente as concentrações plasmáticas de ledipasvir e sofosbuvir levando à redução do efeito terapêutico de ledipasvir/so­fosbuvir e, portanto, são contraindicados com Harvoni (ver item“CONTRAIN­DICAÇÕES”).

Medicamentos que são moderados indutores de P-gp no intestino (por exemplo, oxcarbamazepina) podem reduzir as concentrações plasmáticas de ledipasvir e sofosbuvir, levando à redução do efeito terapêutico de Harvoni. A coadministração de Harvoni com estes medicamentos não é recomendada “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”A co­administração com medicamentos que inibem a P-gp e/ou a BCRP podem aumentar as concentrações plasmáticas de ledipasvir e sofosbuvir sem aumentar a concentração de GS-331007 no plasma; Harvoni pode ser coadministrado com inibidores de P-gp e/ou de BCRP. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente significativas com ledipasvir/so­fosbuvir mediadas pelas enzimas CYP450s ou UGT1A1.

– Pacientes em tratamento com antagonistas da vitamina K

Como a função hepática pode ser alterada durante o tratamento com Harvoni, recomenda-se um monitoramento rigoroso dos valores da Taxa Padrão Internacional – International Normalised Ratio (INR).

– Interações entre Harvoni e outros medicamentos

A Tabela 12 fornece uma lista de interações medicamentosas estabelecidas ou potencialmente, clinicamente significativas (onde o intervalo de confiança [IC] de 90% da razão das médias geométricas dos mínimos quadrados [GLSM] estava dentro “^”, estendido para cima “t”, ou estendido para baixo “|”dos limites de equivalência predeterminados). As interações medicamentosas descritas baseiam-se em estudos conduzidos com ledipasvir/so­fosbuvir ou ledipasvir e sofosbuvir como agentes individuais, ou são interações medicamentosas previstas que podem ocorrer com ledipasvir/so­fosbuvir. A tabela não inclui todas as interações possíveis.

Tabela 12: Interações entre Harvoni e outros medicamentos

a. Razão média (IC 90%) da farmacocinética do ativo coadministrado aos medicamentos de estudo isoladamente ou em combinação. Nenhum efeito = 1,00.

b. Todos os estudos de interação conduzidos em voluntários sadios.

c. Administrado como Harvoni.

d. Limites da falta de interação farmacocinética 70–143%.

e. Esses são fármacos dentro da classe nas quais interações semelhantes poderiam ser previstas.

f. Administração alternada (com intervalo de 12 horas) de atazanavir/ri­tonavir + entricitabina/ fumarato de tenofovir desoproxila ou darunavir/ritonavir + entricitabina/fu­marato de tenofovir desoproxila e Harvoni forneceu resultados semelhantes.

g. Esse estudo foi conduzido na presença de outros dois agentes antivirais de ação direta.

h. Limites de Bioequivalênci­a/Equivalência 80–125%.

Outras formas de interação

A melhora da função hepática como resultado do tratamento do vírus da Hepatite C com antivirais de ação direta pode requerer a monitorização de parâmetros laboratoriais relevantes em pacientes suscetíveis (por exemplo, Razão Normalizada Internacional (RNI) em pacientes que tomam antagonistas da vitamina K, níveis de glicose no sangue em pacientes diabéticos). Medicamentos concomitantes que são significativamente afetados por alterações na função hepática (por exemplo, inibidores da calcineurina) podem requerer monitoramento ou modificação da dose para assegurar eficácia continuada.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar à temperatura ambiente (entre 15° e 30° C).

Este medicamento tem o prazo de validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos revestidos são brancos em forma de diamante, biconvexos gravados com “GSI” de um lado e “7985” do outro lado.

Cada frasco contém um dessecante de gel de sílica (agente de secagem) que deve ser mantido no frasco para ajudar a proteger seus comprimidos. O dessecante de gel de sílica está contido em um sachê ou recipiente separado e não deve ser ingerido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

O tratamento com Harvoni deve ser iniciado e monitorado por um médico experiente no tratamento de pacientes com Hepatite C Crônica.

- Posologia

Adultos e crianças acima de 12 anos

A dose recomendada de Harvoni é um comprimido uma vez ao dia com ou sem alimento (ver subitem “Propriedades Farmacocinéticas” em “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

Tabela 13: Duração recomendada do tratamento para Harvoni e o uso recomendado de ribavirina coadministrada para certos subgrupos

Pacientes tratados previamente que falharam com PEG-IFN + ribavirina ou com inibidor de protease NS3/4A + ribavirina.

Quando usado em combinação com ribavirina, consulte também o texto de bula do medicamento ribavirina.

Em pacientes com cirrose compensada que requerem a adição de ribavirina ao seu regime de tratamento (ver Tabela 14), a dose diária de ribavirina é baseada no peso (< 75 kg = 1.000 mg e > 75 kg = 1.200 mg) e administrada por via oral em duas doses divididas com alimento.

Em pacientes com cirrose descompensada, a ribavirina deve ser administrada em uma dose inicial de 600 mg dada em dose diária dividida. Se a dose inicial for bem tolerada, a dose pode ser titulada até um máximo de 1.000 a 1.200 mg ao dia (1.000 mg para pacientes pesando < 75 kg e 1.200 mg para pacientes pesando > 75 kg). Se a dose inicial não for bem tolerada, a dose deve ser reduzida conforme indicado clinicamente com base nas concentrações de hemoglobina.

– Modificação de dose de ribavirina em pacientes recebendo 1.000 a 1.200 mg ao dia

Se Harvoni for usado em combinação com a ribavirina e um paciente tiver uma reação adversa grave potencialmente relacionada à ribavirina, a dose de ribavirina deve ser modificada ou descontinuada, se apropriado, até que a reação adversa atenuar ou diminuir em gravidade. A Tabela 14 fornece orientações para modificações de dose e descontinuação com base nas concentrações de hemoglobina e estado cardíaco do paciente.

Tabela 14: Orientação para a modificação de dose de ribavirina para coadministração com Harvoni

Uma vez que ribavirina tenha sido retida devido a uma alteração laboratorial ou manifestação clínica, pode-se tentar reiniciar a ribavirina na dose de 600 mg ao dia e aumentar adicionalmente a dose para 800 mg ao dia. Contudo, não se recomenda que a dose de ribavirina seja aumentada até a dose originalmente prescrita (1.000 mg a 1.200 mg ao dia).

Em pacientes adolescentes com 12 a < 18 anos de idade, é recomendada a seguinte posologia de ribavirina, na qual a ribavirina é dividida em duas doses diárias administradas com alimentos:

Table 15. Orientações para a posologia de ribavirina ao administrar com Harvoni em adolescentes

com 12 a < 18 anos de idade.

* Ribavirina administrada por via oral em duas doses divididas, com alimentos.

Os pacientes devem ser instruídos que em caso de vômito no período de 5 horas após a administração, um comprimido adicional deve ser administrado. Se o vômito ocorrer mais de 5 horas após a administração, não é necessária dose adicional (ver item “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

– Dose esquecida

Se uma dose for esquecida e estiver dentro de 18 horas do horário normal, os pacientes devem ser orientados a tomar o comprimido o mais rápido possível e devem tomar a próxima dose no horário usual. Se a dose for esquecida após 18 horas, os pacientes devem ser orientados a esperar e tomar a próxima dose no horário usual. Os pacientes devem ser orientados a não tomar uma dose dupla.

– Idosos

Não se justifica ajuste de dose para pacientes idosos (ver subitem “Propriedades Farmacocinéticas”).

– Comprometimento renal

Não é necessário ajuste da dose de Harvoni para pacientes com comprometimento renal, incluindo Doença Renal em Estágio Final (DREF) necessitando hemodiálise (ver 2.Resultados de eficácia; 3.Características farmacológicas e 9.Reações adversas).

– Comprometimento hepático

Não é necessário ajuste de dose de Harvoni para pacientes com comprometimento hepático leve, moderado ou grave (Child—Turcotte – Pugh [CTP] classe A, B ou C) (ver subitem “Propriedades Farmacocinéticas”). A segurança e a eficácia de ledipasvir/so­fosbuvir foram estabelecidas em pacientes com cirrose descompensada (ver item “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

– População pediátrica com idade < 12 anos

A segurança e a eficácia de Harvoni em pacientes pediátricos com idade < 12 anos não foram estabelecidas. Não existem disponíveis dados em pacientes pediátricos com idade < 12 anos.

– Modo de administração

Para uso via oral.

Os pacientes devem ser instruídos a engolir o comprimido inteiro com ou sem alimento. Devido ao sabor amargo, recomenda-se que o comprimido revestido não seja mastigado ou esmagado (ver subitem “Propriedades Farmacocinéticas”).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9.    REAÇÕES ADVERSAS

Considerando que os estudos clínicos foram conduzidos sob condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos não devem ser diretamente comparadas a taxas de estudos clínicos com outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Se Harvoni for administrado com a ribavirina em adultos, a bula da ribavirina deve ser consultada para informações sobre as reações adversas associadas à ribavirina.

A avaliação de segurança de ledipasvir/so­fosbuvir é baseada em dados agrupados de três estudos clínicos de Fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) incluindo 215, 539 e 326 pacientes que receberam ledipasvir/so­fosbuvir por 8, 12 e 24 semanas, respectivamente; e 216, 328 e 328 pacientes que receberam terapia combinada de ledipasvir/so­fosbuvir + ribavirina por 8, 12 e 24 semanas, respectivamente. Esses estudos não incluíram nenhum grupo controle não recebendo ledipasvir/so­fosbuvir. Dados adicionais incluem uma comparação duplo-cega da segurança de ledipasvir/so­fosbuvir (12 semanas) e placebo em 155 pacientes cirróticos.

A proporção de pacientes que descontinuaram permanentemente o tratamento devido a eventos adversos foi 0%, < 1% e 1% para pacientes recebendo ledipasvir/so­fosbuvir por 8, 12 e 24 semanas, respectivamente; e < 1%, 0%, e 2% para pacientes recebendo terapia combinada de ledipasvir/so­fosbuvir + ribavirina por 8, 12 e 24 semanas, respectivamente.

No estudo clínico SIRIUS, fadiga e cefaleia foram mais comuns em pacientes tratados com ledipasvir/so­fosbuvir em comparação com placebo. Quando ledipasvir/so­fosbuvir foi estudado com ribavirina, as reações adversas mais frequentes com a terapia combinada de ledipasvir/so­fosbuvir + ribavirina foram consistentes com o perfil de segurança conhecido de ribavirina, sem aumentar a frequência ou gravidade das reações adversas à medicação esperadas.

As seguintes reações adversas foram identificadas com Harvoni (Tabela 16). As reações adversas estão listadas abaixo por sistema corpóreo e frequência. As frequências são definidas da seguinte maneira: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a < 1/10), incomum (> 1/1.000 a < 1/100), rara (> 1/10.000 a < 1/1.000) ou muito rara (< 1/10.000).

Tabela 16: Reações adversas identificadas com Harvoni

Distúrbios psiquiátricos

A ideação suicida e o suicídio ocorreram em menos de 1% dos indivíduos tratados com sofosbuvir em associação com ribavirina ou interferon peguilado/riba­virina em outros estudos clínicos.

– Pacientes com cirrose descompensada e/ou que estão aguardando ou pós transplante hepático

O perfil de segurança de ledipasvir/so­fosbuvir com ribavirina por 12 ou 24 semanas em pacientes com doença hepática descompensada e/ou aqueles pós-transplante hepático foi avaliado em um estudo aberto (SOLAR-1). Não foram detectadas novas reações adversas entre pacientes com cirrose descompensada, e/ou em pacientes pós-transplante hepático e que receberam ledipasvir/so­fosbuvir com ribavirina. Embora eventos adversos, incluindo eventos adversos graves, ocorram mais frequentemente neste estudo quando comparado a estudos que excluíram pacientes descompensados e/ou pacientes pós-transplante hepático, os eventos adversos observados foram aqueles esperados como consequência da doença hepática avançada e/ou transplante ou foram compatíveis ao perfil de segurança conhecido da ribavirina (veja subitem “Propriedades Farmacodinâmicas” para detalhes dos estudos).

Durante o tratamento, ocorreram diminuições da hemoglobina para <10 g/dl e <8,5 g/dl em, respectivamente 39% e 13% dos pacientes tratados com ledipasvir/so­fosbuvir com ribavirina. A ribavirina foi descontinuada em 19% dos pacientes.

10% dos que receberam um transplante hepático tiveram uma modificação de seus agentes imunossupressores.

– Pacientes com comprometimento renal

Não foram identificadas reações adversas específicas a Harvoni em um estudo aberto (Estudo GS-US-334–0154) em que indivíduos com Hepatite C crônica genótipo 1 e comprometimento renal grave receberam Harvoni por 12 semanas (N = 18). Os eventos adversos observados foram consistentes com as sequelas clínicas esperadas do comprometimento renal grave. Não foram identificadas reações adversas específicas de Harvoni em um ensaio clínico aberto (Estudo GS-US-337–4063), no qual um total de 95 indivíduos com Hepatite C crônica genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6 e Doença Renal em Estágio Final (DREF) necessitando hemodiálise receberam Harvoni por 8 (n = 45), 12 (n = 31) ou 24 (n = 19) semanas. Os eventos adversos observados foram consistentes com as sequelas clínicas esperadas da DREF.

– População pediátrica

A segurança e eficácia de Harvoni em adolescentes com 12 a < 18 anos de idade tem por base os dados de um ensaio clínico aberto de Fase 2 (Estudo 1116) que incluiu 100 pacientes infectados por VHC de genótipo 1 que foram tratados com ledipasvir/so­fosbuvir durante 12 semanas. As reações adversas observadas foram consistentes com as observadas em estudos clínicos de ledipasvir/so­fosbuvir em adultos (ver Tabela 16).

– Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o período pós-comercialização de Harvoni. Devido ao fato de serem reportadas espontaneamente a partir de uma população de tamanho incerto, é possível que as estimativas de frequência e relação causal ao medicamento a partir das reações pós-comercialização nem sempre sejam confiáveis.

Arritmias cardíacas

Casos graves de bradicardia e bloqueio cardíaco foram observados quando Harvoni foi administrado concomitantemente com amiodarona e/ou outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca (ver itens “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

Disfunções de tecido subcutâneo e pele

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10.   superdose

As doses mais altas documentadas de ledipasvir e sofosbuvir foram 120 mg duas vezes ao dia por 10 dias e 1.200 mg em dose única, respectivamente. Nesses estudos em voluntários sadios, não foram observados efeitos desagradáveis nessas doses, e as reações adversas foram semelhantes em frequência e gravidade àquelas relatadas nos grupos com placebo. Os efeitos de altas doses não são conhecidos.

Não há antídoto específico disponível para superdose com Harvoni. Se ocorrer superdose, o paciente deve ser monitorado para evidência de toxicidade. O tratamento da superdose com Harvoni consiste de medidas gerais de suporte incluindo monitorização dos sinais vitais, bem como observação do estado clínico do paciente. É improvável que a hemodiálise resulte em remoção significativa de ledipasvir visto que ledipasvir é altamente ligada às proteínas plasmáticas. A hemodiálise pode remover eficientemente o metabólito circulante predominante de sofosbuvir, GS-331007, com uma razão de extração de 53%.

CRF-DF 7129

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