HALAVEN UNITED MEDICAL LTDA - bula do profissional da saúde

1. indicações

1.1 câncer de mama metastático

HALAVEN® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático que progrediu após pelo menos um regime quimioterápico para o tratamento de doença avançada. A terapia prévia deve ter incluído uma antraciclina e um taxano tanto no quadro adjuvante como no metastático a menos que os pacientes não sejam aptos para estes tratamentos.

1.2 Sarcoma de tecidos moles

HALAVEN® é indicado para o tratamento de pacientes com sarcoma de tecidos moles (STM) inoperável que tenham recebido quimioterapia prévia para doença localmente avançada ou metastática. A eficácia e segurança foram estabelecidas primariamente com leiomiossarcoma e lipossarcoma.

2. resultados de eficácia

Câncer de mama

A eficácia do mesilato de eribulina no câncer de mama é apoiada por dois estudos de Fase 2 de braço único em 403 pacientes e dois estudos comparativos de Fase 3 randomizados em 1864 pacientes.

Os 762 pacientes no estudo pivotal Fase 3 EMBRACE (estudo 305) tinham câncer de mama localmente recorrente ou metastático, e tinham recebido previamente pelo menos dois e no máximo cinco regimes quimioterápicos, incluindo uma antraciclina e um taxano (a menos que contraindicado). Os pacientes tinham que ter progredido dentro de 6 meses de seu último regime quimioterápico. O status HER2 dos pacientes foi: 16,1% positivo, 74,2% negativo e 9,7% desconhecido, enquanto 18,9% dos pacientes eram triplo negativo. Eles foram randomizados 2:1 para receber HALAVEN®, ou tratamento de escolha do médico (TPC -treatment of physician’s choice ) que consistiu de 97% quimioterapia (26% vinorelbina, 18% gencitabina, 18% capecitabina, 16% taxano, 9% antraciclina, 10% outra quimioterapia), e 3% terapia hormonal.

O estudo 305 atingiu seu desfecho primário com um resultado de sobrevida global que foi significativamente melhor estatisticamente no grupo eribulina comparado com o grupo TPC em 55% dos eventos. Este resultado foi consistente com aquele obtido por uma análise atualizada de sobrevida global feita em 77% dos eventos.

Figura 1. Estudo 305 – Análise Atualizada de Sobrevida Global (População Intenção de Tratar)

a(dano proporcional Cox)

bEstratificado por região geográfica, situação HER2/neu, e terapia anterior com capecitabina

Por revisão independente, a mediana da sobrevida livre de progressão foi de 3,7 meses para o grupo HALAVEN®, comparado com 2,2 meses para o grupo TPC (HR 0.865, 95% CI: 0.714, 1.048, p=0.137). A taxa de resposta objetiva pelo critério RECIST foi 12,2% (IC 95%: 9,4% –15,5%) por revisão independente para o grupo HALAVEN®, comparado com 4,7% (IC 95%:

2,3% – 8,4%) para o grupo TPC. A duração da resposta média por revisão independente foi de 4,2 meses ((95% IC: 3,8, 5,0 meses).

O efeito positivo na sobrevida global foi observado em ambos os grupos de pacientes refratários ao taxano e não-refratários ao taxano. Na atualização de sobrevida global, a taxa de risco para eribulina versus TPC foi 0,90 (IC 95%: 0,71 – 1,14) em favor da eribulina para pacientes refratários ao taxano e 0,73 (IC 95%%: 0,56 – 0,96) para pacientes não refratários ao taxano.

O efeito positivo na sobrevida global foi observado em ambos os grupos de pacientes: aqueles não submetidos a tratamento prévio com capecitabina e aqueles pré-tratados com capecitabina. A análise atualizada de sobrevida global mostrou um benefício de sobrevida para o grupo eribulina comparado ao grupo TPC em ambos os pacientes pré-tratados com capecitabina com uma taxa de risco de 0,787 (IC 95%: 0,645 – 0,961), e para os pacientes não submetidos a tratamento prévio com capecitabina com uma taxa de risco de 0,865 (IC 95%: 0,606 – 1,233).

O segundo estudo Fase 3 (Estudo 301) em câncer de mama metastático de linha mais precoce, Estudo 301, foi um estudo aberto, randomizado, em pacientes (n=1102) com câncer de mama localmente avançado ou metastático para investigar a eficácia da monoterapia com HALAVEN® comparado à monoterapia com capecitabina em termos de sobrevida global e doença livre de progressão como pontos finais primários. Os pacientes tinham recebido previamente até três regimes quimioterápicos, incluindo uma antraciclina e um taxano, e um máximo de dois para doença avançada, com a porcentagem que recebeu 0, 1 ou 2 tratamentos quimioterápicos prévios para câncer de mama metastático sendo 20,0%, 52,0% ou 27,2% respectivamente. O status HER2 dos pacientes foi: 15,3% positivo, 68,5% negativo e 16,2% desconhecido, enquanto 25,8% dos pacientes eram triplo negativos.

Figura 2 – Estudo 301 – Sobrevida Global (População Intenção para Tratar)

O resultado da análise de sobrevida livre de progressão, conduzida por revisão independente, entre a eribulina e a capecitabina foi similar, com medianas de 4,1 meses vs. 4,2 meses (taxa de risco 1,08; [IC 95%: 0,932 – 1,250]), respectivamente. A taxa de resposta objetiva conduzida por revisão independente também se mostrou similar entre a eribulina e a capecitabina: 11,0% (IC 95%: 8,5 –13,9) no grupo eribulina, e 11,5% (IC 95%: 8,9 – 14,5) no

grupo capecitabina. Terapêutica anti-HER2 concomitante não foi incluída no Estudo 305 e no Estudo 301. A sobrevida global em pacientes HER2 negativo e pacientes HER2 positivo nos grupos eribulina e controle no Estudo 305 e Estudo 301 é mostrada abaixo:

Nota: Terapia anti-HER2 concomitante não foi incluída nos Estudos 305 e 301.

Sarcoma de tecidos moles

A eficácia do mesilato de eribulina em sarcoma é suportada por dois estudos de braço único Fase 2 (estudos 207 e 217) e 1 estudo randomizado Fase 3.

Os pacientes (n=452) no estudo pivotal Fase 3 de sarcoma (Estudo 309) tinham sarcoma de tecidos moles localmente recorrente ou metastático de 1 de 2 subtipos – leiomiossarcoma ou lipossarcoma. Os pacientes tinham recebido pelo menos 2 regimes quimioterápicos prévios, 1 dos quais tinha que ter sido uma antraciclina (a menos que contraindicado).

Os pacientes tinham que ter progredido dentro de 6 meses do seu último regime quimioterápico. Eles foram randomizados 1:1 para receber mesilato de eribulina 1,4 mg/m2 nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias ou dacarbazina 850 mg/m2, 1000 mg/m2 ou 1200 mg/m2 (dose determinada pelo investigador antes da randomização), a cada 21 dias.

No Estudo 309, uma melhora estatisticamente significante na sobrevida global foi observada nos pacientes randomizados para o braço mesilato de eribulina comparado ao braço dacarbazina. Isto se traduziu em uma melhora de 2 meses na sobrevida global mediana (13,5 meses para pacientes tratados com eribulina vs. 11,5 meses para pacientes tratados com dacarbazina), com um HR de 0,768 (CI 0,618, 0,954) e um valor-p estatisticamente significante de 0,0169 (ver Figura 3).

Figura 3 – Estudo 309 – Análise de Sobrevida Global (População Intenção de Tratar)

Os pontos finais secundários de sobrevida livre de progressão (2,6 meses mediana de cada braço, HR 0,877, p=0,229) e taxa de resposta global (3,9 % para pacientes tratados com eribulina vs. 4,9% para indivíduos tratados com dacarbazina) não mostraram diferenças significantes entre os dois grupos de tratamento.

O Estudo 207 foi um estudo Fase 2, multicêntrico, aberto, não randomizado para avaliar a eficácia e segurança de eribulina em 128 indivíduos com sarcoma de tecidos moles avançado que tinham falhado na quimioterapia padrão. Indivíduos elegíveis foram aqueles com sarcoma de tecidos moles avançado ou metastático histologicamente confirmado e mensurável pelo critério RECIST das seguintes variantes: leiomiosarcoma (LMS), sarcoma de tecidos moles adipocítico (ADI), sarcoma sinovial (SYN), ou outros tipos de sarcoma (OTH), com mais que um regime combinado prévio ou dois tratamentos com agentes citotóxicos únicos para doença metastática. Sobrevida livre de progressão foi avaliada ao final do estudo. No último acompanhamento, somente 1 indivíduo (no estrato LMS) na população EES foi observado estar livre de progressão. A sobrevida livre de progressão mediana (95% CI) foi similar para cada um dos quatro estratos (82 [44, 175] dias, 88 [69, 114] dias, 81 [43, 101] dias, e 72 [42, 87] dias para os estratos ADI, LMS, SYN, e OTH, respectivamente). Houve pouca diferença entre os estratos para a taxa de resposta global (3%, 5%, 5%, e 4% para os estratos ADI, LMS, SYN, e OTH, respectivamente).

O Estudo 217 foi um estudo Fase 2, aberto, multicêntrico avaliando a eficácia e segurança da eribulina em indivíduos Japoneses com sarcoma de tecidos moles avançado previamente tratados, um de dois grupos (ADI ou LMS), ou OTH (outros além de ADI ou LMS). A sobrevida livre de progressão mediana foi 4,07 meses (95% CI: 2,56, 5,55) na população geral. A taxa de resposta global (por avaliação por Comitê de Revisão Independente) foi 0% (0/51 indivíduos; 95% CI: 0,0, 7,0) no total.

3. características farmacológicas

3.1 mecanismo de ação

O mesilato de eribulina é o primeiro da classe halicondrina B dos inibidores da dinâmica dos microtúbulos pertencente à classe de agentes antineoplásicos halicondrina. É um análogo sintético estruturalmente simplificado da halichondrina B, um produto natural isolado da esponja marinha Halicondria okadai.

A eribulina inibe a fase de crescimento dos microtúbulos sem afetar a fase de encurtamento e sequestra a tubulina em agregados não produtivos. A eribulina exerce seus efeitos via um mecanismo antimitótico baseado na tubulina levando ao bloqueio do ciclo celular G2/M, ruptura dos fusos mitóticos, e, por fim, morte celular por apoptose após bloqueio mitótico prolongado e irreversível. O mesilato de eribulina também afeta o microambiente do tumor e o fenótipo do tumor por mecanismos que não estão associados aos seus efeitos antimitóticos. Esses efeitos adicionais da eribulina incluem: (i) remodelação da vasculatura tumoral em que os núcleos tumorais internos se tornam melhor perfundidos e menos hipóxicos, e (ii) promoção de diferenciação de processos celulares resultando em mudanças de fenótipos mais agressivos para menos agressivos, tanto via reversão da transição epitelial-mesenquimal (EMT) em carcinomas ou diferenciação tecido-específicas de sarcomas.

3.2 Farmacocinética

A farmacocinética da eribulina é linear com uma meia-vida de eliminação média de aproximadamente 40 horas, um volume de distribuição médio de 43 L/m2 a 114 L/m2 e um clearance (depuração) médio de 1,16 L/hr/m2 a 2,42 L/hr/m2 sobre a faixa de dose de 0,25 mg/m2 a 4,0 mg/m2. A ligação da eribulina às proteínas plasmáticas humana em concentrações de 100 ng/mL a 1.000 ng/mL varia de 49% a 65%. A exposição à eribulina após múltiplas doses é comparável àquela posterior a uma dose única. Nenhum acúmulo de eribulina foi observado com a administração semanal.

A eribulina inalterada foi a principal espécie circulante no plasma seguindo a administração de 14C-eribulina a pacientes. As concentrações de metabólito representaram <0,6% do composto parental, confirmando que não há metabólitos importantes da eribulina em humanos.

A metabolização da eribulina in vitro pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) é insignificante

Eliminação

A eribulina é eliminada inalterada, principalmente nas fezes. Após administração de 14C-eribulina a pacientes, aproximadamente 82% da dose foi eliminada nas fezes e 9% na urina. A eribulina inalterada correspondeu a aproximadamente 88% e 91% da dose nas fezes e urina, respectivamente.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética da eribulina foi avaliada em um estudo Fase 1 em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child-Pugh B). Comparada a pacientes com função hepática normal, a exposição à eribulina aumentou 1,75 vezes e 2,79 vezes em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente.

A farmacocinética da eribulina foi avaliada no estudo de Fase 1 em pacientes com a função renal normal (CrCl: > 80 mL/min), com insuficiência renal moderada (CrCl: 30 – 50 mL/min) ou grave (CrCl: 15 – < 30 mL/min). O aumento da dose normalizada no Cmax foi de 1,31 vezes (IC 90%: 0,84 – 2,05) para insuficiência renal moderada e 2,02 vezes (IC 90%: 1,27 – 3,21) para insuficiência renal grave comparada a função renal normal. A insuficiência renal moderada e grave aumentou a média da dose normalizada pela AUC (0 – inf) 1,49 vezes (IC 90%: 0,9 – 2,45) comparada à função renal normal. A gravidade da insuficiência renal não teve efeito incremental na exposição da eribulina.

Baseado na análise de farmacocinética da população com dados coletados de 340 pacientes, sexo, raça e idade não têm efeito clinicamente significante na farmacocinética de eribulina.

3.3 Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito do HALAVEN® no intervalo QTc foi avaliado em um estudo dedicado ao QT, aberto, não controlado, multicêntrico, de braço único. Um total de 26 pacientes com tumores sólidos receberam 1,4 mg/m2 de HALAVEN® nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Um prolongamento atrasado do QTc foi observado no Dia 8, sem prolongamento observado no Dia 1. A alteração média máxima da linha de base para QTcF (95% do intervalo de confiança superior) foi 11,4 (19,5) ms.

4. contraindicações

Nenhuma.

5. advertências e precauções

Hematologia

A mielossupressão é dose-dependente e manifestada principalmente como neutropenia. Neutropenia febril ocorreu em pacientes tratados com mesilato de eribulina.

O monitoramento de hemogramas completos deve ser realizado em todos os pacientes antes de cada dose de eribulina.

Ocorreu neutropenia febril em < 5% dos pacientes com câncer de mama tratados com eribulina. Os pacientes experimentando neutropenia febril, neutropenia grave ou trombocitopenia, devem ser tratados de acordo com as recomendações da seção 8.2.

Os pacientes com alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >3 x LSN (limite superior do normal) experimentaram uma incidência mais alta de neutropenia de Grau 4 e neutropenia febril. Embora os dados sejam limitados, pacientes com bilirrubina >1,5 x LSN também tiveram uma incidência maior de neutropenia de Grau 4 e neutropenia febril.

A neutropenia grave deve ser gerenciada pelo uso de fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF) ou equivalente a critério médico de acordo com as guias relevantes.

Os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais de neuropatia motora periférica e neuropatia sensorial. O desenvolvimento de neurotoxicidade periférica grave requer um atraso ou ajuste da dose (ver seção 8.2).

Em estudos clínicos, os pacientes com neuropatia pré-existente maior que Grau 2 foram excluídos. Entretanto, pacientes com neuropatia pré-existente de Grau 1 ou 2 não foram mais prováveis de desenvolver novos sintomas ou sintomas agravados que aqueles que entraram no estudo sem a condição.

Em um estudo de ECG aberto, não-controlado, em 26 pacientes, foi observado prolongamento QT no Dia 8, independente da concentração de eribulina, sem observação de prolongamento QT no Dia 1. O monitoramento de ECG é recomendado se a terapia é iniciada em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, ou tratamento concomitante com medicamentos que conhecidamente prolongam o intervalo QT, incluindo antiarrítmicos de Classe Ia e III, e anormalidades eletrolíticas. Hipocalemia ou hipomagnesemia deve ser corrigida antes de iniciar HALAVEN® e estes eletrólitos devem ser monitorados periodicamente durante a terapia. A eribulina deve ser evitada em pacientes com síndrome congênita do QT longo.

A eficácia e segurança do uso de eribulina em combinação com terapia anti-HER2 não foram estabelecidas.

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com mesilato de eribulina.

O mesilato de eribulina não foi mutagênico em ensaios in vitro de mutação reversa em bactérias (teste de Ames).

O mesilato de eribulina foi positivo em ensaios de mutagênese de linfoma de camundongo, e foi clastogênico em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de rato.

Os efeitos do HALAVEN® na fertilidade humana são desconhecidos. Não foram conduzidos estudos de fertilidade com mesilato de eribulina em humanos ou animais. Entretanto, achados não clínicos em estudos de toxicologia de dose repetida em cães e ratos sugerem que a fertilidade em machos pode ser comprometida pelo tratamento com mesilato de eribulina. Ratos exibiram toxicidade testicular (hipocelularidade de epitélio seminífero com hipospermia/as­permia) após dose com mesilato de eribulina em ou acima de 0,43 vezes a dose humana recomendada (mg/m2) dada uma vez por semana por 3 semanas, ou em ou acima de 0,21 vezes a dose humana recomendada (mg/m2) dada uma vez por semana por 3 de 5 semanas, repetida por 6 ciclos.

Toxicidade testicular foi observada também em cães que receberam 0,64 vezes a dose humana recomendada (mg/m2) semanalmente por 3 de 5 semanas, repetida por 6 ciclos.

Gravidez

Categoria D

Não existem estudos adequados e bem controlados com HALAVEN em mulheres grávidas.

Não existem estudos adequados e bem controlados com HALAVEN® em mulheres grávidas.

HALAVEN® é um inibidor do microtúbulo, portanto, é esperado causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Toxicidade embrio-fetal e teratogenicidade ocorreram em ratos que receberam mesilato de eribulina a aproximadamente metade da dose humana recomendada baseada na área de superfície corporal. Se esta droga for usada durante a gravidez, ou se a paciente ficar grávida enquanto tomar esta droga, a paciente deve ser alertada sobre o dano potencial ao feto.

Em um estudo de desenvolvimento de toxicidade, ratas grávidas receberam infusão intravenosa de mesilato de eribulina durante a organogênese (dias gestacionais 8, 10, e 12) em doses aproximadamente 0,04, 0,13, 0,43 e 0,64 vezes a dose humana recomendada, baseada na área de superfície corporal (mg/m2). Aumento na taxa de aborto e de malformações graves externas e do tecido mole foram observados na prole em doses 0,64 vezes a dose humana recomendada baseadas na área de superfície corporal (mg/m2), incluindo a ausência de um maxilar inferior, língua, estômago e baço. Morte/reabsorção embrio-fetal aumentada, pesos fetais diminuídos, e anomalias esqueléticas menores consistentes com o atraso no desenvolvimento foram relatados em doses de ou acima de 0,43 vezes a dose humana recomendada.

Toxicidade materna do mesilato de eribulina foi relatada em ratos em doses de ou acima de 0,43 vezes a dose humana recomendada (mg/m2), e incluiu baço aumentado, ganho de peso materno reduzido e consumo alimentar diminuído.

Mulheres em idade fértil devem ser alertadas para evitar a gravidez enquanto elas ou seus parceiros estiverem recebendo HALAVEN® e devem usar método contraceptivo efetivo durante e até 3 meses após o tratamento.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe ao seu médico imediatamente em caso de suspeita de gravidez.

Não se sabe se HALAVEN® é excretado no leite humano. Nenhum estudo foi conduzido em humanos ou animais para determinar se HALAVEN® é excretado no leite. Pelo fato de muitas drogas serem excretadas no leite humano e por causa do potencial para reações adversas graves em bebês alimentados com leite humano contendo HALAVEN®, uma decisão deve ser tomada se para descontinuar a amamentação ou para descontinuar HALAVEN® levando em consideração a importância da droga para a mãe.

A segurança e eficácia de HALAVEN® em pacientes pediátricos abaixo da idade de 18 anos não foram estabelecidas.

O Estudo 1 não incluiu números suficientes de indivíduos de idade de 65 anos ou mais para determinar se eles responderiam diferentemente dos indivíduos mais jovens. Dos 827 indivíduos que receberam a dose e esquema recomendados de HALAVEN® nos estudos clínicos, 15% (121/827) tinham 65 ou mais, e 2% (17/827) dos pacientes tinham 75 ou mais. Nenhuma diferença geral na segurança foi observada entre estes indivíduos e indivíduos mais jovens.

Um estudo avaliou a farmacocinética da eribulina em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A; n=7) e moderada (Child-Pugh B; n=5). Comparada a pacientes com função hepática normal (n=6), a exposição à eribulina aumentou 1,8 vezes e 2,5 vezes em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente. Administração de HALAVEN® a uma dose de 1,1 mg/m2 a pacientes com insuficiência hepática leve e 0,7 mg/m2 a pacientes com insuficiência hepática moderada resultou em exposição similar à eribulina como uma dose de 1,4 mg/m2 a pacientes com função hepática normal. Uma dose menor inicial de 1,1 mg/m2 2 é recomendada para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e de 0,7 mg/m2 é recomendada para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B). HALAVEN® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).

A farmacocinética da eribulina foi avaliada no estudo de Fase 1 em pacientes com a função renal normal (CrCl: > 80 mL/min), com insuficiência renal moderada (CrCl: 30 – 50 mL/min) ou grave (CrCl: 15 – < 30 mL/min). O aumento da dose normalizada no Cmax foi de 1,31 vezes (IC 90%: 0,84 – 2,05) para insuficiência renal moderada e 2,02 vezes (IC 90%: 1,27 – 3,21) para insuficiência renal grave comparada a função renal normal. A insuficiência renal moderada e grave aumentou a média da dose normalizada pela AUC (0 – inf) 1,49 vezes (IC 90%: 0,9 – 2,45) comparada à função renal normal. A gravidade da insuficiência renal não teve efeito incremental na exposição da eribulina.

HALAVEN® pode causar efeitos colaterais como cansaço e tontura que podem levar a uma influência menor ou moderada na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se eles se sentirem cansados ou com tontura.

6. interações medicamentosas

6.1 interação com outros medicamentos

Não são esperadas interações medicamentosas com inibidores CYP3A4, indutores CYP3A4 ou inibidores P-glicoproteina (P-gp). Não houve efeito sobre a exposição à eribulina (área sob a curva [AUC] e concentração máxima [Cmax]) quando eribulina foi administrada com ou sem cetoconazol, um potente inibidor CYP3A4 ou quando administrada com rifampicina, um potente indutor CYP3A4.

A eribulina não inibe as enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 nem induz as enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

6.2 Interação com alimento

Eribulina é uma droga de administração IV, portanto, não existe interação eribulina-alimento.

7. cuidados de armazenamento do medicamento armazenar em temperatura ambiente (15°-30° c). não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, guarde-o em sua embalagem original.

Armazenar HALAVEN® não diluído na seringa por até 4 horas em temperatura ambiente ou por até 24 horas sob refrigeração (2°-8°C). Armazenar soluções diluídas de HALAVEN® por até 4 horas em temperatura ambiente ou até 24 horas sob refrigeração.

Descartar porções não usadas do frasco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

HALAVEN® deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de drogas citotóxicas.

8.1 Dose Recomendada

A dose recomendada de HALAVEN® como solução pronta para uso é 1,4 mg/m2, que deve ser administrada intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias.

A dose recomendada de HALAVEN® em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) é 1,1 mg/m2 administrada intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias.

A dose recomendada de HALAVEN® em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) é 0,7 mg/m2 administrada intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias.

Em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, a redução da dose inicial deve ser considerada. A dose recomendada de HALAVEN em doentes com insuficiência renal moderada ou grave (clearance da creatinina (CLcr) 15–49 mL/min) é de 1,1 mg/m2 administrada por via intravenosa durante 2 a 5 minutos nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias.

A segurança e eficácia do mesilato de eribulina em pacientes pediátricos abaixo de 18 anos de idade não foi estabelecida.

8.2 Duração do tratamento

Os pacientes que demonstram benefício clínico podem continuar o tratamento enquanto o benefício clínico for mantido.

8.3 Modificação de Dose Durante o Tratamento

Avaliar para neuropatia periférica e obter hemogramas completos antes de cada dose.

Atrasos de dose Recomendados

– Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.000/mm3 (1 × 109/L)

– Plaquetas < 75.000/mm3 (75 × 109/L)

– Toxicidades não-hematológicas Grau 3 ou 4.

– Se as toxicidades não se resolverem ou melhorarem para gravidade de Grau < 2 até o Dia 15, omitir a dose.

– Se as toxicidades se resolverem ou melhorarem para gravidade de Grau < 2 até o Dia 15, administrar HALAVEN® em dose reduzida e iniciar o próximo ciclo não antes que duas semanas mais tarde.

Reduções de dose Recomendadas

Tabela 1 Reduções de Dose Recomendadas

8.4 Instruções para Preparação e Administração HALAVEN® é um medicamento oncológico citotóxico e, como com outros compostos tóxicos, deve-se ter cautela no seu manuseio. É recomendado o uso de luvas, óculos, e vestimenta de proteção. Se a pele entrar em contato com a solução deve-se lavá-la imediatamente e abundantemente com água e sabão. Se entrar em contato com membranas mucosas, as membranas devem ser lavadas abundantemente com água. HALAVEN® deve ser preparado e administrado somente por pessoas treinadas adequadamente no manuseio de agentes citotóxicos. Funcionárias grávidas não devem manipular HALAVEN®. Não há evidência que o mesilato de eribulina é um vesicante ou um irritante. No caso de extravasamento, o tratamento deve ser sintomático.

Retirar assepticamente a quantidade requerida de HALAVEN® do frasco de dose única e administrar não diluído ou diluído em até 100 mL de Cloreto de Sódio 0,9% para Injeção, USP.

HALAVEN® não deve ser misturado a outros medicamentos, portanto não deve ser administrado na mesma linha intravenosa concorrente com outros medicamentos.

Estabilidade em uso: do ponto de vista microbiológico HALAVEN® deve ser usado imediatamente. O produto não é destinado à armazenagem após sua abertura ou após a diluição a menos que isto seja feito sob condição asséptica controladas e validadas. Se não for usado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento em uso são responsabilidade do usuário.

Dependendo dos controles microbiológicos apropriados, se não usada imediatamente a solução não diluída de HALAVEN® em uma seringa não deve ser armazenada por mais que 4 horas a 25°C e luz ambiente, ou 24 horas a 2°-8°C.

Dependendo dos controles microbiológicos apropriados, soluções diluídas de HALAVEN® (0,02 mg/mL a 0,2 mg/mL em solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para injeção não deve ser armazenada por mais de 4 horas a 25°C e luz ambiente ou 24 horas a 2°- 8°C.

Descartar porções não usadas do frasco.

9. reações adversas

Eventos hepatobiliares: gama glutamiltransferase aumentada; alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentada

Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior; pneumonia

Distúrbios do metabolismo e nutrição: hipocalemia; hipomagnesemia; hipocalcemia; desidratação

Distúrbios músculo-esqueléticos e tecido conectivo: dor óssea; espasmo muscular; fraqueza muscular

Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia; tontura

Distúrbios psiquiátricos: insônia; ansiedade; depressão

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: erupção cutânea; prurido

Infecções e infestações: sepse

Os seguintes eventos também são considerados reações adversas a medicamentos para a eribulina. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento

Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade à droga

Distúrbios hepatobiliares: hepatite

Distúrbios gastrointestinais: pancreatite

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: doença pulmonar intersticial

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo : Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidermal tóxica.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.