Grandax UNIÃO QUÍMICA FARMACÊUTICA NACIONAL S/A - bula do profissional da saúde

União Química Farmacêutica Nacional S.A

Solução injetável 1 mg/mL

GRANDAX

cloridrato de granisetrona I União Química

farmacêutica nacional S/A

Solução injetável 1 mg/mL: embalagem contendo 1, 5, 10, 25 ou 50 ampolas de 1 mL ou 3 mL.

Cada ampola de 1 mL contém: cloridrato de granisetrona.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....... 1,12 mg

equivalente a 1 mg de granisetrona.

Veículo: ácido cítrico monoidratado, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Cada ampola de 3 mL contém: cloridrato de granisetrona.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......3,36 mg

equivalente a 3 mg de granisetrona.

Veículo: ácido cítrico monoidratado, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

GRANDAX é indicado para a prevenção e tratamento das náuseas e vômitos induzidos por terapia citostática e para a prevenção e tratamento das náuseas e vômitos pós-operatórios.

2. resultados de eficácia

Foi demonstrado que cloridrato de granisetrona administrado por via intravenosa é eficaz na prevenção e no tratamento de náuseas e vômitos associados com quimioterapia oncológica em adultos1,2,3,4,5­,6,7,8,9,10,11­. O cloridrato de granisetrona administrado por via intravenosa demonstrou ser eficaz em crianças a partir de 2 anos para prevenção e tratamento de náuseas e vômitos agudos induzidos pela quimioterapia12,13,14.

Foi demonstrado que o cloridrato de granisetrona administrado por via intravenosa é eficaz para a prevenção e tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios em adultos. A eficácia em crianças não foi estabelecida.15.

1. RAD/43694/­CLIN.1 Summary of Clinical Documentation (I.V.).

2. Clinical study report: An open study to assess the safety, tolerance, pharmacokinetics and antiemetic efficacy of an intravenous infusion of granisetron (3mg) over 30 seconds in patients receiving chemotherapy for malignant disease. Study number: 43694A/128, Report number: MY-1009/BRL-043694/1/CPMS-128. June 1993.

3. 43694A/01 Dose finding study of the use of BRL 43694A, a selective 5-HT3 antagonist, for the treatment of cisplatin-induced emesis.

4. Clinical study report: Dose finding study of the use of granisetron, a selective 5-HT3 antagonist, for the treatment for cytotoxic drug induced emesis. Study number: 43694A/002/MC. November 1991.

5. Clinical study report: Comparator study of the use of BRL 43694A, a selective 5-HT3 antagonist, versus standard antiemetics in the treatment of cisplatin-induced emesis. Study number: 43694A/003/MC. November 1989.

6. Clinical study report: A comparator study of the use of granisetron, a selective 5-HT3 antagonist, versus standard antiemetics in the treatment of cytotoxic induced emesis. Study number 43694A/004/MC. November 1991.

7. 43694A/020 A double-blind, placebo-controlled dose ranging study for the prophylactic use of oral BRL 43694A following intravenous BRL 43694A in controlling nausea and vomiting associated with high dose cisplatin therapy in patients with malignant disease.

8. NE-288/315 A study to investigate the efficacy and tolerance of 20mg BRL 43694A orally and 40mcg/kg BRL 43694 i.v. in patients receiving high dose cisplatin chemotherapy. January 1992.

9. NE-288/317 A study to investigate the efficacy and tolerance of 20mg BRL 43694A orally and 40mcg/kg BRL 43694 i.v. in patients receiving high dose cisplatin chemotherapy.

10. Clinical study report: A double-blind, dose ranging study for the prophylactic use of granisetron in controlling nausea and vomiting associated with moderately emetogenic cytotoxic therapy in patients with malignant disease. Report number: MY-0021/BRL-43694A/1. June 1992.

11. 43694/011, 43694/013 The safety of granisetron, a selective 5-HT3 receptor antagonist, in the prophylaxis and control of cytotoxic induced emesis.

12. MY-1003/BRL-043694/1/CPMS-016 A double-blind dose-ranging study of the efficacy and safety of the prophylactic use of three doses of granisetron in controlling cytotoxic drug induced nausea and vomiting in pediatric patients with malignant disease.

13. Clinical study report: A clinical study to evaluate the safety, tolerance, antiemetic efficacy, and pharmacokinetic profile of BRL 43694 in paediatric patients receiving chemotherapy for malignant disease. April 1990.

14. Clinical study report. A clinical study to evaluate the antiemetic efficacy and pharmacokinetic profiles as well as the safety and tolerability of a single intravenous dose of 40mcg/kg BRL 43694 in paediatric patients receiving chemotherapy for malignant disease. Study number: 43694/208 (HP/88/63). April 1993.

15. Clinical study report. Clinical evaluation of granisetron hydrochloride (BRL43694) injection for the prevention of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing surgery under general anesthesia. May 2001.

3. características farmacológicas

Os receptores do tipo 5-HT3 da serotonina estão localizados perifericamente nas terminações nervosas vagais e centralmente no quimiorreceptor da zona de desencadeamento da área postrema. Durante o vômito induzido pela quimioterapia, as células mucosas enterocromafins liberam serotonina, que estimula os receptores 5-HT3. Isto evoca uma descarga vagal aferente, induzindo o vômito.

GRANDAX contém como princípio ativo o cloridrato de granisetrona, que se constitui em um potente antiemético e antagonista altamente seletivo dos receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT3). Estudos com substâncias marcadas radioativamente demonstraram que GRANDAX possui uma afinidade insignificante com outros tipos de receptores, incluindo sítios de ligação de 5-HT e dopamina D2.

GRANDAX é extensivamente distribuído, com um volume médio de distribuição de aproximadamente 3 L/kg; a ligação a proteínas plasmáticas é de aproximadamen­te 65%.

A via de biotransformação envolve a N-demetilação e oxidação do anel aromático, seguidas por conjugação. Estudos in vitro em microssomos hepáticos mostraram que a principal via de metabolismo da granisetrona é inibida pelo cetoconazol, sugerindo que o metabolismo é mediado pelo subgrupo do citocromo P-450 3A.

A depuração é predominantemente por metabolismo hepático. A excreção urinária de GRANDAX inalterado corresponde em média a 12% da dose, enquanto a excreção de quantidades de metabólitos corresponde a cerca de 47% da dose. O restante é eliminado pelas fezes como metabólitos. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 9 horas, com uma ampla variação interindividual.

A farmacocinética de GRANDAX intravenoso não demonstrou desvios marcantes da farmacocinética linear em doses terapêuticas de até 4 vezes a dose intravenosa recomendada.

A concentração plasmática de GRANDAX não está claramente correlacionada com a eficácia antiemética. O benefício clínico pode ser conseguido mesmo quando GRANDAX não é detectável no plasma.

Em pacientes com insuficiência renal grave, os dados indicam que os parâmetros farmacocinéticos após uma dose intravenosa única são geralmente similares àqueles em pacientes normais.

Em pacientes com insuficiência hepática por envolvimento neoplásico do fígado, a depuração plasmática total de uma dose intravenosa foi de aproximadamente a metade, em comparação a pacientes sem envolvimento hepático. A despeito destas alterações, nenhum ajuste da dose é necessário.

Em pacientes idosos, após doses intravenosas únicas, os parâmetros farmacocinéticos ficaram dentro da faixa encontrada em pacientes não-idosos.

Em crianças, após doses intravenosas únicas, a farmacocinética é similar a de adultos, quando os parâmetros apropriados (volume de distribuição, depuração plasmática total) são normalizados pelo peso corporal.

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e genotoxicidade. Estudos de carcinogenicidade não relevaram nenhum risco especial para humanos, quando utilizado na dose recomendada. No entanto, quando administrado em doses mais elevadas e durante longos períodos, o risco de carcinogenicidade não pode ser descartado.

Em estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos tratados por via oral durante toda a vida (2 anos), não foram observados efeitos adversos com doses 25 vezes maiores do que as doses terapêuticas. Em doses mais elevadas, GRANDAX induziu a proliferação celular no fígado de ratos e tumores hepatocelulares em ratos e camundongos.

GRANDAX não se mostrou mutagênico em testes in vivo e in vitro em sistemas de mamíferos e não mamíferos, e não houve evidência de síntese de DNA não planejada, indicando que GRANDAX não é genotóxico.

Em ratos, GRANDAX não apresentou efeitos prejudicais sobre o desempenho reprodutivo, fertilidade ou desenvolvimento pré e pós-natal.

Não foram observados efeitos teratogênicos em ratos ou coelhos.

4. contraindicações

GRANDAX é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade a granisetrona ou a qualquer um de seus excipientes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica GRANDAX é um medicamento classificado na categoria de risco B na gravidez.

5. advertências e precauções

Uma vez que GRANDAX pode reduzir a motilidade intestinal, os pacientes que apresentam evidências de obstrução intestinal subaguda devem ser cuidadosamente monitorizados após sua administração.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de alterações eletrocardiográ­ficas, incluindo prolongamento do intervalo QT, foram observados com GRANDAX. Estas alterações eletrocardiográ­ficas com GRANDAX foram leves, em geral sem relevância clínica e especificamente sem evidência de pró-arritmia. No entanto, em pacientes com arritmias preexistentes ou distúrbios da condução cardíaca, isto pode levar a consequências clínicas. Portanto, deve-se tomar cuidado em pacientes com comorbidades cardíacas, sob quimioterapia cardiotóxica e/ou anormalidades eletrolíticas concomitantes.

Foi relatada sensibilidade cruzada entre antagonistas do 5-HT3.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de síndrome da serotonina (incluindo condição mental alterada, disfunção autonômica e anormalidades neuromusculares) foram relatados após o uso concomitante de GRANDAX e outros medicamentos serotoninérgicos. Se o tratamento concomitante com granisetrona e outros medicamentos serotoninérgicos for clinicamente justificado, é aconselhável observação apropriada deste paciente.

GRANDAX deve ser prescrito apenas nas doses e indicações recomendadas. Em estudos pré-clínicos, doses mais elevadas de GRANDAX induziram a proliferação celular no fígado de ratos e tumores hepatocelulares em ratos e camundongos (ver subitem “Segurança pré-clínica” no item “3. Características farmacológicas”).

Nenhuma recomendação especial se aplica a pacientes idosos no uso de GRANDAX.

GRANDAX injetável é utilizado no tratamento e prevenção das náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia, com doses adequadas ao peso corporal (ver item “8. Posologia e modo de usar”). Não existe experiência no uso de GRANDAX injetável na prevenção e tratamento de náusea e vômito pós-operatórios em crianças. Consequentemente, GRANDAX não é recomendado para o tratamento de náusea e vômito pós-operatórios nesta faixa etária.

Nenhuma recomendação especial se aplica àqueles pacientes com insuficiência renal ou hepática, nas diversas indicações de GRANDAX.

Em indivíduos sadios, não foram observados efeitos relevantes no eletroencefalograma de repouso ou no desempenho em testes psicométricos após a administração de GRANDAX em todas as doses testadas (até 200 gg kg).

Não há dados sobre o efeito de GRANDAX sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Embora estudos em animais não tenham demonstrado qualquer efeito teratogênico, não há estudos clínicos com GRANDAX na gravidez humana. Não há dados sobre a excreção de GRANDAX pelo leite materno. Portanto, GRANDAX não deve ser administrado a mulheres que estejam grávidas ou amamentando, salvo nos casos em que o benefício terapêutico esperado para a paciente supere a possibilidade de risco para o feto ou lactente.

Até o momento não há informações de que GRANDAX (cloridrato de granisetrona) possa causar doping.

6. interações medicamentosas

GRANDAX não induziu ou inibiu o sistema de enzimas metabolizadoras de medicamentos pelo citocromo P450 em estudos com roedores, nem inibiu a atividade de nenhum dos subgrupos do P450 bem caracterizados e estudados in vitro. Em seres humanos, a indução de enzimas hepáticas com fenobarbital resultou em um aumento de aproximadamente um quarto da depuração plasmática total de GRANDAX intravenoso. Em estudos in vitro em microssomos humanos, o cetoconazol inibiu a oxidação do anel oxidativo de GRANDAX. Entretanto, considerando a ausência de uma relação farmacocinéti­ca/farmacodinâmi­ca com a granisetrona, acredita-se que estas alterações não apresentam consequências clínicas.

GRANDAX tem sido administrado com segurança a pacientes fazendo uso de benzodiazepínicos, neurolépticos ou antiulcerosos, comumente prescritos com tratamentos antieméticos. Além disso, GRANDAX não tem demonstrado qualquer interação medicamentosa aparente com quimioterapias emetogênicas.

Nenhum estudo específico sobre interação foi conduzido com pacientes anestesiados, mas GRANDAX foi administrado com segurança com anestésicos e analgésicos comumente usados. Além disso, a atividade do citocromo P450, subfamília 3A4 (envolvido no metabolismo de alguns dos principais agentes analgésicos narcóticos) não é modificada por GRANDAX.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de alterações eletrocardiográ­ficas, incluindo prolongamento do intervalo QT, foram observados com GRANDAX. Estas alterações eletrocardiográ­ficas com GRANDAX foram leves, em geral sem relevância clínica e especificamente sem evidência de pró-arritmia. No entanto, em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos conhecidos em prolongar o intervalo QT e/ou arritmogênicos, isso poderá acarretar consequências clínicas.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de síndrome da serotonina foram relatados após o uso concomitante de GRANDAX e outros medicamentos serotoninérgicos. Se o tratamento concomitante com granisetrona e outros medicamentos serotoninérgicos for clinicamente justificado, é aconselhável observação apropriada deste paciente (ver item “5. Advertências e Precauções”).

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C); proteger da luz.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

Após diluição e preparo da solução para infusão, manter em temperatura ambiente por até 32 horas.

GRANDAX demonstrou ser estável física e quimicamente por, pelo menos, 32 horas quando armazenado em temperatura ambiente em qualquer uma das seguintes soluções: cloreto de sódio a 0,9%; cloreto de sódio a 0,18% + glicose a 4%; glicose a 5%; solução de Hartmann; lactato de sódio ou manitol.

Aspecto físico: solução clara e incolor, livre de partículas visíveis e não mais intensamente colorida do que a solução de referência.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Preparação de soluções de infusão

Adultos

A dose apropriada de GRANDAX é diluída em um volume total de 20 a 50 mL em quaisquer das seguintes soluções: cloreto de sódio BP a 0,9%; cloreto de sódio BP a 0,18% + glicose BP a 4%; glicose BP a 5%; solução de Hartmann; lactato de sódio ou manitol. Nenhum outro diluente deve ser usado.

A dose apropriada de GRANDAX é diluída em solução para infusão (da mesma forma que para adultos) em um volume total de 10 a 30 mL.

Ver item“7. Cuidados de Armazenamento do Medicamento”.

IMPORTANTE

A solução para infusão intravenosa de GRANDAX já preparada não deve ser misturada com outros medicamentos ou soluções.

GRANDAX somente deve ser administrado por infusão intravenosa e diluído nas soluções de infusão acima mencionadas.

Em caso de esquecimento de administração da dose prescrita no horário determinado, fica a critério médico a administração fora do esquema previsto.

Posologia

Indicação: Náuseas e vômitos induzidos por terapia citostática

Adultos

Nenhuma recomendação especial se aplica a pacientes idosos.

Prevenção e tratamento: antes do início da terapia citostática, uma dose única de 10 a 40 mcg/kg de peso corporal (até 3 mg) deve ser administrada como infusão intravenosa, diluída em 10 a 30 mL de solução para infusão e administrada em pelo menos 5 minutos. Uma dose adicional de 10 a 40 mcg/kg de peso corporal (até 3 mg) pode ser administrada em um período de 24 horas. Esta dose adicional deve ser administrada com pelo menos 10 minutos de intervalo da infusão inicial.

Nenhuma recomendação especial se aplica àqueles pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Não existe experiência no uso de GRANDAX na prevenção e tratamento de náusea e vômito pós-operatórios em crianças. Consequentemente, GRANDAX não é recomendado para o tratamento de náusea e vômito pós-operatórios nesta faixa etária.

Nenhuma recomendação especial se aplica àqueles pacientes com insuficiência renal ou hepática.

9. reações adversas

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente reportadas para GRANDAX são cefaleia e constipação que podem ser passageiras. Alterações no eletrocardiograma, incluindo o prolongamento do intervalo QT, foram reportadas para GRANDAX (ver itens “5. Advertências e Precauções” e “6. Interações Medicamentosas”).

A seguinte tabela de reações adversas é proveniente de estudos clínicos e dados de pós-comercialização associados à GRANDAX. As frequências foram definidas como: muito comum >1/10, comum >1/100 e <1/10, incomum >1/1.000 e <1/100, raro >1/10.000 e <1/1.000 e muito raro <1/10.000.

*Ocorreu em frequência similar nos pacientes que receberam a terapia comparativa.

Nos estudos pré-clínicos e clínicos realizados, o cloridrato de granisetrona foi geralmente bem tolerado.

Como ocorre com outros fármacos da mesma classe, cefaleia e constipação intestinal foram observadas. Casos de reações de hipersensibilidade, incluindo rash cutâneo e anafilaxia, também foram relatados. Elevações dos níveis de transaminases hepáticas foram observadas e em frequência similar em pacientes sob terapia comparativa.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de alterações eletrocardiográ­ficas, incluindo prolongamento do intervalo QT, foram observados com GRANDAX. Estas alterações eletrocardiográ­ficas com GRANDAX foram leves, em geral sem relevância clínica e especificamente sem evidência de pró-arritmia (ver itens “5. Advertências e Precauções” e “6. Interações medicamentosas”).

Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de síndrome da serotonina (incluindo condição mental alterada, disfunção autonômica e anormalidades neuromusculares) foram relatados após o uso concomitante de GRANDAX e outros medicamentos serotoninérgicos (ver itens “5. Advertências e Precauções” e “6. Interações medicamentosas”).

Nos estudos pré-clínicos e clínicos não houve qualquer relato de ocorrência de trombocitopenia. Nas informações de segurança pós-comercialização com uso do produto por mais de 4 milhões de pacientes, houve relato da ocorrência de 2 casos de trombocitopenia. Os dados dessa experiência pós-comercialização sobre a segurança do produto foram compatíveis com as informações de segurança obtidas nos estudos clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. superdose

Vasana-Chacharwadi

Ahmedabad-382 213 – Índia.

SAC 0800 011 1559