GRACIAL MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA. - bula do profissional da saúde

Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.

Comprimidos

desogestrel 25 mcg + etinilestradiol 40 mcg (comprimidos azuis) desogestrel 125 mcg + etinilestradiol 30 mcg (comprimidos brancos)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

desogestrel + etinilestradiol

GRACIAL® comprimidos de

– desogestrel 25 mcg + etinilestradiol 40 mcg e desogestrel 125 mcg + etinilestradiol 30 mcg em embalagem com 22 comprimidos

(7 comprimidos azuis e 15 comprimidos brancos).

USO ORAL

USO ADULTO

GRACIAL® 25 mcg + 40 mcg (comprimido azul):

desogestrel..­.............­.............­.........25 mcg

etinilestradi­ol...........­.............­.........40 mcg

Excipientes: amido, povidona, ácido esteárico, estearato de magnésio, dióxido de silício, racealfatocoferol, indigotina e lactose monoidratada.

GRACIAL® 125 mcg + 30 mcg (comprimido branco):

desogestrel..­.............­.............­.........125 mcg

etinilestradi­ol...........­.............­.........30 mcg

Excipientes: amido, povidona, ácido esteárico, estearato de magnésio, dióxido de silício, racealfatocoferol e lactose monoidratada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

4. Volpe A, Silferi M, Mauri A et al. Efficacy on hyperandrogenism and safety of new oral contraceptive biphasic formulation containing desogestrel. Eur J Obstet Gynecol Repr Biol, 1994; 53: 205–209.

3. características farmacológicas

Classificação ATC G03A B05.

GRACIAL® é um anticoncepcional oral combifásico que contém desogestrel como componente progestagênico. O conceito de combifásico se baseia no aumento pequeno e gradativo da dose de progestagênio, enquanto que, ao mesmo tempo, a dose de estrogênio é reduzida. Com este conceito, o controle do ciclo pode ser melhorado em comparação aos anticoncepcionais orais monofásicos, ao mesmo tempo em que mantém sua eficácia anticonceptiva máxima.

O efeito contraceptivo dos anticoncepcionais hormonais combinados orais (AHCOs) é baseado na interação de vários fatores, sendo que os mais importantes são observados sobre a inibição da ovulação e as alterações da secreção cervical. Assim como a proteção contra a gravidez, os AHCOs apresentam várias propriedades positivas que, juntamente com as propriedades negativas (ver itens “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “9. REAÇÕES ADVERSAS”), podem ser úteis para decidir sobre o método de planejamento familiar. O ciclo é mais regular, e a menstruação é frequentemente menos dolorosa e o sangramento, menos intenso. Este último pode resultar na redução da ocorrência de deficiência de ferro. Além disso, com AHCOs de doses mais elevadas (50 mcg de etinilestradiol), há evidência de redução de risco de tumores fibrocísticos das mamas, cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica, gravidez ectópica e câncer de endométrio e ovário. Ainda não foi confirmado se isso se aplica aos AHCOs de baixa dose.

Absorção: o desogestrel administrado por via oral é rápida e completamente absorvido e convertido em etonogestrel. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em cerca de 1,5. A biodis­ponibilidade é de 62% a 81%.

Distribuição: o etonogestrel se liga à albumina plasmática e à globulina transportadora do hormônio sexual (SHBG). Apenas 2% a 4% das concentrações plasmáticas totais do fármaco estão presentes como esteroide livre e 40% a 70% são ligados especificamente à SHBG. O aumento de SHBG induzido pelo etinilestradiol influencia a distribuição nas proteínas séricas, causando um aumento da fração ligada à SHBG e uma diminuição da fração ligada à albumina. O volume de distribuição aparente do desogestrel é de 1,5 L/kg.

Metabolismo: o etonogestrel é completamente metabolizado pelas vias conhecidas do metabolismo de esteroides. A taxa de depuração metabólica do plasma é de cerca de 2 mL/min/kg. Não foi encontrada qualquer interação com o etinilestradiol administrado concomitantemente.

Eliminação: as concentrações séricas do etonogestrel diminuem em duas fases. A fase final de eliminação é caracterizada por uma meia-vida de aproximadamente 30 horas. O desogestrel e seus metabólitos são excretados na proporção urinária/biliar de cerca de 6:4.

Condições no estado de equilíbrio: a farmacocinética do etonogestrel é influenciada pelas concentrações de SHBG, que são aumentadas em três vezes pelo etinilestradiol. Após a ingestão diária, as concentrações séricas do fármaco aumentam em cerca de duas a três vezes, atingindo as condições de estado de equilíbrio durante a segunda metade do ciclo de tratamento.

Absorção: o etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 a 2 horas. A biodisponibi­lidade absoluta resultante da conjugação pré-sistêmica e do metabolismo de primeira passagem é de aproximadamen­te 60%.

Distribuição: o etinilestradiol é altamente, mas não especificamente, ligado à albumina sérica (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento nas concentrações plasmáticas de SHBG. Foi determinado um volume de distribuição aparente de cerca de 5 L/kg. Metabolismo: o etinilestradiol é submetido à conjugação pré-sistêmica tanto na mucosa do intestino delgado quanto no fígado. O etinilestradiol é principalmente metabolizado pela hidroxilação aromática, mas é formada uma ampla variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, e estes estão presentes como metabólitos livres e conjugados com glicuronídeos e sulfato. O índice de depuração metabólica é de cerca de 5 mL/min/kg.

Eliminação : as concentrações séricas de etinilestradiol diminuem em duas fases de eliminação, sendo que a fase final é caracterizada por uma meia-vida de aproximadamente 24 horas. O fármaco inalterado não é excretado; os metabólitos do etinilestradiol são excretados na proporção urinária/biliar de 4:6. A meia-vida de excreção de metabólitos é de cerca de 1 dia.

Condições no estado de equilíbrio : as concentrações no estado de equilíbrio são atingidas após 3 a 4 dias quando as concentrações séricas do fármaco são maiores que 30% a 40% em comparação com a dose única.

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos quando os AHCOs são utilizados conforme recomendado. Isso se se baseia nos estudos convencionais de toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva. Entretanto, deve-se considerar que os esteroides sexuais podem proporcionar o crescimento de determinados tecidos e tumores dependentes de hormônios.

4. contraindicações

Os AHCs não devem ser utilizados na presença de quaisquer das condições relacionadas a seguir. Se alguma dessas condições aparecer pela primeira vez durante o uso do AHC, o produto deve ser descontinuado imediatamente.

– Presença ou antecedentes de trombose venosa (trombose venosa profunda, embolia pulmonar)

– Presença ou antecedentes de trombose arterial (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) ou condições prodrômicas (por exemplo: crise isquêmica transitória, angina pectoris ).

– Predisposição conhecida para tromboses venosas ou arteriais, tais como resistência à proteína C ativada (PCA), deficiência de antitrombina-III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S, hiperomocisteinemia e anticorpos antifosfolípides.

– Antecedentes de enxaqueca com sintomas neurológicos focais (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

– Diabetes mellitus com envolvimento vascular.

– A presença de fator(es) de risco grave(s) ou múltiplo(s) para trombose venosa ou arterial também pode constituir uma contraindicação (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

– Cirurgia de grande porte com imobilização prolongada (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

– Pancreatite ou antecedentes de pancreatite, se associada com hipertriglice­ridemia grave.

– Presença ou antecedentes de distúrbios hepáticos graves, enquanto os resultados dos testes de função hepática não retornarem ao normal.

– Presença ou antecedentes de tumores hepáticos (benignos ou malignos).

– Presença ou suspeita de tumores dependentes de esteroides sexuais (por exemplo: dos órgãos genitais ou das mamas).

– Sangramento vaginal sem diagnóstico.

– Hipersensibilidade a qualquer das substâncias ativas de GRACIAL® ou a quaisquer dos excipientes.

GRACIAL® é contraindicado para uso com o regime combinado dos medicamentos para o vírus da hepatite C ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir, com ou sem dasabuvir (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

GRACIAL® não é indicado durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com GRACIAL®, a administração dos comprimidos deve ser interrompida. A maioria dos estudos epidemiológicos mostrou que não há aumento do risco de malformações nas crianças nascidas de mães que usaram AHCOs antes da gestação, nem efeitos teratogênicos quando o AHCO foi administrado inadvertidamente durante o início da gestação.

5. advertências e precauções

6. interações medicamentosas

Nota: As bulas dos medicamentos de uso concomitante devem ser consultadas para identificação de interações potenciais.

Poderá ocorrer sangramento inesperado e/ou falha contraceptiva quando os anticoncepcionais orais forem administrados concomitantemente com outros medicamentos. As seguintes interações foram relatadas na literatura.

Metabolismo hepático: podem ocorrer interações com medicamentos ou produtos à base de ervas medicinais que induzam as enzimas microssomais, principalmente as enzimas do citocromo P450 (CYP), o que pode resultar em aumento da depuração e redução da concentração plasmática dos hormônios sexuais, podendo causar diminuição da eficácia dos anticonceptivos orais combinados, incluindo GRACIAL®. Esses produtos incluem fenitoína, fenobarbital, primidona, bosentana, carbamazepina, rifampicina e, possivelmente, também, a oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina, alguns inibidores da protease do HIV (por ex., ritonavir) e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (por ex., efavirenz), e produtos fitoterápicos contendo Hypericum perforatum (Erva -de-São-João ou St. John's wort).

A indução enzimática pode ocorrer após alguns dias de tratamento. A indução enzimática máxima é observada geralmente em algumas semanas. Após a descontinuação da terapia, a indução enzimática pode durar por cerca de 28 dias.

Quando coadministrados com anticonceptivos hormonais, muitas combinações de inibidores de protease do HIV (por ex., nelfinavir) e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (por ex., nevirapina), e/ou combinações com medicamentos utilizados para o tratamento da hepatite C (por ex., boceprevir, telaprevir), podem aumentar ou diminuir a concentração plasmática de progestagênios, incluindo o etonogestrel, o metabólito ativo do desogestrel, ou estrogênios. O efeito líquido dessas alterações pode ser clinicamente relevante em alguns casos.

Mulheres tratadas com algum dos medicamentos ou produtos à base de ervas medicinais citados acima deverão ser informadas de que pode ocorrer redução de eficácia de GRACIAL®. Deve ser usado algum método anticonceptivo de barreira combinado com GRACIAL® durante a administração de medicamentos indutores das enzimas hepáticas e por 28 dias após a descontinuação. Se a administração concomitante continuar após o término dos comprimidos do blíster, o próximo blíster deverá ser iniciado imediatamente a seguir, sem o intervalo usual sem comprimidos. Para mulheres em terapia prolongada com fármacos indutores de enzimas microssomais, deve ser considerada a escolha de um método anticonceptivo alternativo, o qual não seja afetado por esses fármacos. A administração concomitante de inibidores fortes (por ex., cetoconazol, itraconazol, claritromicina) ou moderados (por ex., fluconazol, diltiazem, erithromicina) de CYP3A4 pode aumentar a concentração sérica de estrogênios e progestagênios, incluindo o etonogestrel, o metabólito ativo do desogestrel.

Os anticoncepcionais orais podem afetar o metabolismo de outros fármacos. Da mesma forma, as concentrações plasmáticas e tissulares podem tanto aumentar (exemplo, ciclosporina) quanto diminuir (exemplo, lamotrigina).

Durante os ensaios clínicos com o regime combinado dos medicamentos para o vírus da hepatite C ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir, com ou sem dasabuvir, elevações da ALT para valores acima de 5 vezes o limite superior da normalidade foram significativamente mais frequentes em mulheres em uso de medicamentos que contêm etinilestradiol, como os AHCOs. GRACIAL® deve ser descontinuado ao se iniciar terapia com o regime combinado dos medicamentos ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir, com ou sem dasabuvir (ver itens “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). GRACIAL® pode ser reiniciado aproximadamente 2 semanas após o término do tratamento deste regime combinado de medicamentos.

O uso concomitante com alguns outros medicamentos antivirais para o HCV, como os que contêm glecaprevir/pi­brentasvir, pode aumentar o risco de elevações da ALT (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hepatite C”).

O uso de esteroides contraceptivos pode influenciar os resultados de determinados exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos da função hepática, tireoidiana, adrenal e renal, concentrações plasmáticas de proteínas (carreadora), como por exemplo, a globulina ligadora de corticosteroides e de frações de lípides/lipopro­teínas, parâmetros do metabolismo de carboidratos e da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro dos limites da normalidade.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Os comprimidos de GRACIAL® são redondos, chatos e com bordas chanfradas e possuem 6 mm de diâmetro. Cada comprimido apresenta de um lado a marca TR/8 (comprimidos brancos) ou TR/9 (comprimidos azuis) e do outro a marca Organon.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Como tomar GRACIAL®

Os comprimidos devem ser tomados na ordem orientada na cartela, diariamente, aproximadamente no mesmo horário e com um pouco de líquido, conforme necessário. Um comprimido é tomado diariamente durante 22 dias consecutivos, começando com os comprimidos azuis durante 7 dias, seguidos dos comprimidos brancos por 15 dias. Cada cartela subsequente é iniciada após o término de uma pausa de 6 dias sem comprimidos, durante a qual normalmente ocorre o sangramento de privação. Este, em geral, se inicia no 2° ou 3° dia após a ingestão do último comprimido e pode não terminar antes do início da cartela seguinte.

A administração do comprimido precisa iniciar no 1° dia do ciclo menstrual natural da mulher (isto é, no primeiro dia da menstruação). Também é permitido iniciar entre o 2° e o 5° dia, neste caso, recomenda-se utilizar também um método de barreira nos primeiros 7 dias de tratamento.

A mulher deve iniciar GRACIAL® preferivelmente no dia seguinte ao da administração do último comprimido ativo (o último comprimido contendo substâncias ativas) do AHCO utilizado anteriormente, e no mais tardar, no dia seguinte ao do intervalo habitual sem tratamento ou do comprimido placebo do seu tratamento prévio com AHCO. No caso do anel vaginal ou do adesivo transdérmico, a mulher deve iniciar o uso de GRACIAL® preferivelmente no dia da retirada do anel ou do adesivo, mas no mais tardar no dia em que a próxima inserção/aplicação seria realizada.

Se a mulher estiver utilizando o método anterior consistentemente e corretamente e se houver certeza de que ela não está grávida, ela também pode substituir seu método anticonceptivo combinado hormonal anterior em qualquer dia do ciclo.

O intervalo sem tratamento hormonal do método anterior nunca deve ser estendido além do tempo recomendado.

A troca da minipílula por GRACIAL® pode ser feita em qualquer dia. No caso de implante ou SIU, a troca deve ser feita no dia da retirada dos mesmos e, no caso de medicamento injetável, no dia em que seria administrada a próxima injeção. Nesses casos, a mulher também deve ser advertida de que é necessária a utilização de um método anticonceptivo de barreira durante os primeiros 7 dias de tratamento com GRACIAL®.

Pode-se iniciar imediatamente. Nesse caso, não há necessidade da utilização de um método anticoncepcional adicional.

Para lactantes, ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Lactação”.

As mulheres devem ser orientadas a iniciar GRACIAL® nos dias 21 a 28 após o parto ou aborto no segundo trimestre de gestação. Quando iniciar depois desse período, a mulher também deve ser orientada a utilizar durante os primeiros 7 dias de tratamento, um método de barreira adicional. No entanto, se a mulher já teve alguma relação sexual antes de iniciar o tratamento, deve-se descartar a possibilidade de gravidez antes de iniciar o uso do AHCO, ou então, deve-se esperar que ocorra a primeira menstruação para iniciar o tratamento anticoncepcional.

O aumento de risco de tromboembolia venosa durante o período de pós-parto deve ser considerado ao reiniciar GRACIAL® (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Se a mulher estiver menos de 12 horas atrasada para tomar qualquer comprimido, a proteção anticoncepcional não é reduzida. A mulher deve tomar o comprimido assim que lembrar e o próximo deve ser tomado no horário habitual.

Caso a mulher esteja atrasada mais de 12 horas para tomar qualquer comprimido, a proteção anticoncepcional pode estar reduzida. A conduta em caso de esquecimento pode ser orientada pelas seguintes duas normas básicas:

1) A administração dos comprimidos nunca deve ser descontinuada por mais de 6 dias.

2) Os 7 dias de administração ininterrupta são requeridos para atingir supressão adequada do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano.

As seguintes recomendações podem ser fornecidas na prática diária:

Primeira semana: a mulher deve tomar o comprimido esquecido assim que lembrar, mesmo se isso significar a ingestão de dois comprimidos ao mesmo tempo. Ela deve, então, continuar a tomar os comprimidos seguintes no horário habitual. Além disso, deve ser usado um método de barreira, como por exemplo, a „camisinha“, durante os 7 dias seguintes. Se a mulher teve relação sexual nos 7 dias prévios ao esquecimento, a possibilidade de gravidez deve ser considerada. Quanto maior o número de comprimidos esquecidos e quanto mais próximo estiver o intervalo regular sem tratamento, maior o risco de gravidez.

Segunda semana: a mulher deve tomar o último comprimido esquecido assim que lembrar, mesmo se isso significar a ingestão de dois comprimidos ao mesmo tempo. Ela deve, então, continuar tomando os comprimidos seguintes no horário habitual. Se ela tomou os comprimidos corretamente nos 7 dias antes do primeiro comprimido esquecido, não há necessidade de usar precauções anticoncepcionais adicionais. Entretanto, se esse não for o caso ou se ela se esqueceu de tomar mais de um comprimido, a mulher deve ser advertida a usar precauções adicionais durante 7 dias.

Terceira semana: o risco de confiabilidade reduzida é iminente por causa da proximidade com o intervalo sem tratamento. Entretanto, ajustando o esquema de administração dos comprimidos, a proteção anticoncepcional reduzida ainda pode ser evitada. Aderindo a qualquer das duas opções a seguir, não há necessidade de usar precauções anticoncepcionais adicionais, desde que nos 7 dias prévios ao primeiro comprimido esquecido, a mulher tenha tomado todos os comprimidos corretamente. Se esse não for o caso, a mulher deve ser orientada a seguir a primeira dessas duas opções e também usar precauções adicionais durante os 7 dias seguintes.

1) A mulher deve tomar o último comprimido esquecido assim que lembrar, mesmo se isso significar a ingestão de dois comprimidos ao mesmo tempo. Ela deve, então, continuar tomando os comprimidos seguintes no horário habitual. A próxima cartela deve ser iniciada assim que a cartela em uso terminar, sem fazer intervalo entre as cartelas. É improvável que a mulher apresente sangramento de privação até o final da segunda cartela, mas ela pode apresentar spotting ou sangramento inesperado durante os dias em que estiver tomando os comprimidos.

2) A mulher pode também ser orientada a interromper o uso dos comprimidos da cartela que estiver usando. Ela deve, então, ficar sem tomar os comprimidos durante 6 dias, contando o dia do comprimido esquecido e, subsequentemente, iniciar a próxima cartela.

Caso a mulher esqueça de tomar os comprimidos e, subsequentemente, não apresente sangramento de privação no primeiro intervalo normal sem tratamento, a possibilidade de gravidez deve ser considerada.

Em caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ter sido completa e devem ser adotados métodos anticoncepcionais adicionais.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido, a recomendação para comprimidos esquecidos é aplicável (ver item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Conduta se a mulher esquecer de tomar o comprimido”). Se a mulher não quiser alterar seu esquema atual de administração, ela precisa tomar comprimidos adicionais de outra cartela.

Para atrasar a menstruação a mulher deve continuar o tratamento com os comprimidos brancos de uma outra cartela de GRACIAL® sem fazer o intervalo sem comprimido. Esse período pode se estender pelo tempo desejado até o final da segunda cartela (no máximo 15 dias). A mulher pode apresentar sangramento inesperado ou spotting durante o período de extensão. O uso regular de GRACIAL® é então retomado após o intervalo habitual de 6 dias sem comprimido.

Para alterar o início da menstruação para um outro dia da semana diferente daquele ao qual está acostumada, a mulher pode ser orientada a encurtar o próximo intervalo sem comprimido em quantos dias ela quiser. Quanto mais curto o intervalo, maior o risco de não apresentar sangramento de privação e de apresentar sangramento inesperado e spotting durante o uso da segunda cartela (logo que ela atrasar a menstruação).

9. reações adversas

As reações adversas possivelmente relacionadas ao tratamento, que foram relatadas em estudos clínicos ou estudos observacionais com usuárias de GRACIAL® ou usuárias de AHCOs em geral, são mencionadas a seguir1:

1 O termo MedDRA mais apropriado (versão 11.0) para descrever determinada reação adversa foi listado. Os sinônimos ou condições relacionadas não são listados, mas também devem ser considerados.

2 A incidência em estudos de coorte observacionais é de > 1/10.000 a < 1/1.000 mulheres-ano.

Vários efeitos indesejáveis relatados por mulheres utilizando anticoncepcionais orais combinados são abordados em detalhes no item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”. Eles incluem: distúrbios tromboembólicos venosos; distúrbios tromboembólicos arteriais; hipertensão; tumores dependentes de hormônios (por exemplo, tumores do fígado e câncer de mama); exacerbações de angioedema hereditário e adquirido; cloasma.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Não há relatos de danos graves decorrentes de superdose. A toxicidade tanto do desogestrel como do etinilestradiol é muito baixa. Sendo assim, não se espera a ocorrência de sintomas tóxicos com GRACIAL® quando, por exemplo, uma criança venha a ingerir diversos comprimidos simultaneamente. Os sintomas que podem ocorrer nesse caso incluem: náusea, vômito e, em meninas jovens, leve sangramento vaginal. Não há antídotos e o tratamento deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS 1.0171.0082

Farm. Resp.: Marcos C. Borgheti – CRF-SP n° 15.615

Registrado por:

Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.

Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 – São Paulo/SP

CNPJ 03.560.974/0001–18 – Indústria Brasileira

SAC 0800–708–1818

Fabricado por:

Eurofarma Laboratórios S.A. – Itapevi/SP

Venda sob prescrição médica.

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