Sanofi Medley Farmacêutica Ltda. comprimido revestido 600 mg e 900 mg

genfibrozila

Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999

Comprimidos revestidos de 600 mg: embalagem com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 900 mg: embalagem com 15 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

Cada comprimido revestido contém: genfibrozila.­.............­.............­.............600 mg­.............­.............­.......900 mg

excipientes q.s.p........­.............­.............1 com­primido......­.............­...1 comprimi­do

(celulose microcristalina, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio, croscarmelose sódica, polissorbato 80, povidona, amido, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco).

1. indicações

A genfibrozila comprimidos revestidos é um agente regulador de lípides (que é indicado para os seguintes casos:

– Prevenção primária da doença arterial coronária (DAC) e infarto do miocárdio (IM) em pacientes com hipercolestero­lemia, dislipidemia mista e hipertriglice­ridemia, classificação de Fredrickson tipos IIa, IIb e IV.

– Tratamento de outras dislipidemias, tais como: Fredrickson tipos III e V; dislipidemia associada a diabetes e dislipidemia associada a xantoma.

– Tratamento de pacientes adultos com níveis séricos elevados de triglicérides (hiperlipidemia tipos IV e V) que apresentam risco de pancreatite e não respondam adequadamente a um determinado esforço dietético para controlá-los.

2. resultados de eficácia

No extenso estudo Helsinki Heart de prevenção primária, controlado por placebo, randomizado, duplo-cego, envolvendo indivíduos com colesterol não HDL acima de 200 mg/dL e sem histórico de doença cardíaca, a genfibrozila reduziu significativamente os triglicérides plasmáticos totais, moderadamente o colesterol total e o LDL-colesterol e elevou o HDL-colesterol de modo significativo. Durante os 5 anos de estudo, o grupo de pacientes que recebeu a genfibrozila

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apresentou 34% de redução na incidência global de DAC (no 4° e 5° anos de estudo, a redução da DAC foi superior a 50%). Houve redução de 37% no IM não fatal e de 26% em mortes cardíacas. A diferença global na incidência da doença arterial coronária foi significativamente menor nos pacientes tratados com a genfibrozila em relação aos que receberam placebo (p<0,02; teste bicaudal).

1. Manninen V, Elo O, Frick MH, et al. Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. JAMA 1988; 260(5):641–651.

2. Nikkilia EA. Familial lipoprotein lipase deficiency and related disorders of chylomicron metabolism. In: Stanbury J et al. (eds). The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed. Mc Graw-Hill 1963; pp 622–642.

3. Hanan AL Azkawi and Ibrahim AlAlwan, “Two Siblings with Familial Chylomicronemia Syndrome: Disease Course and Effectiveness of Early Treatment,” Case Reports in Medicine, vol. 2010, Article ID 807434, 5 pages, 2010. doi:10.1155/2010/8­07434.

4. Stefanutti C, Labbadia G, Morozzi C. Severe hypertriglyce­ridemia-related acute pancreatitis. Ther Apher Dial 2013;17:130–7.

5. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: Primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. New Engl J Med 1987; 317(20):1237–1245.

6. Saku K, Gartside PS, Hynd BA et al. Mechanism of action of gemfibrozil on lipoprotein metabolism. J Clin Invest. 1985; 75:1702–12

3. características farmacológicas

A genfibrozila é um ácido fenoxipentanóico não halogenado. O nome químico é 5 (2,5 dimetilfenoxi) 2,2 ácido dimetilpentanóico. A fórmula empírica é C15H22O3.

A genfibrozila é um composto branco com um ponto de fusão de 58 a 61°C. A sua solubilidade é 0,0019% em água e ácido e mais de 1% em base diluída. A genfibrozila é estável em condições normais.

Mecanismo de Ação: o mecanismo de ação da genfibrozila ainda não está totalmente esclarecido. No ser humano, a genfibrozila inibe a lipólise periférica e diminui a captação hepática de ácidos graxos livres. Também inibe a síntese e eleva o “clearance” da apolipoproteína B, que é um carregador de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), levando à redução da produção

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de VLDL. A genfibrozila eleva o nível das subfrações de lipoproteínas de alta densidade (HDL), HDL2 e HDL3, bem como das apolipoproteínas A-I e A-II. Estudos em animais sugerem que a metabolização e a remoção do colesterol do fígado são aumentadas pela genfibrozila.

A genfibrozila é um agente regulador de lípides que reduz o nível de colesterol total, de LDL-colesterol (lipoproteínas de baixa densidade), VLDL-colesterol e de triglicérides, e eleva o nível de HDL-colesterol. Atinge pico sérico entre 1 e 2 horas após o uso, estudos mostraram redução dos níveis plasmáticos de LDL, VLDL, triglicérides e aumento do HDL a partir da 8a semana de uso.

Absorção: a genfibrozila é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após administração oral. O pico plasmático ocorre entre 1 e 2 horas, com meia-vida plasmática de 1,5 hora após doses múltiplas. Os níveis plasmáticos são proporcionais à dose, não demonstrando acúmulo após doses múltiplas com o decorrer do tempo de uso. A farmacocinética da genfibrozila é afetada pelo horário das refeições em relação ao horário da administração. Em um estudo, tanto a taxa como a extensão da absorção do fármaco foram significativamente aumentadas quando este foi administrado 0,5 hora antes das refeições. A AUC média foi reduzida em 14% a 44% quando a genfibrozila foi administrada após as refeições, comparada com 0,5 hora antes das refeições. Em um estudo subsequente, obteve-se a taxa de absorção máxima da genfibrozila quando administrada 0,5 hora antes das refeições, com a Cmáx 50% a 60% maior que quando administrada com as refeições ou no jejum. Neste estudo, não houve efeitos significantes na AUC do momento da administração em relação às refeições (vide “

Distribuição: a genfibrozila está altamente ligada às proteínas plasmáticas e existe potencial para interações de deslocamento com outros fármacos (vide “

Metabolismo: a genfibrozila sofre oxidação de um grupo metila ligado ao anel, formando sucessivamente os metabólitos hidroximetila e carboxila.

Excreção: cerca de 70% da dose administrada em humanos é excretada na urina, principalmente na forma de glucuronídeos conjugados, menos de 2% da dose é excretada na forma de genfibrozila inalterada e 6% da dose é eliminada nas fezes.

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Carcinogênese, Mutagênese e Diminuição da Fertilidade: não há estudos adequados e bem controlados em humanos. Estudos prolongados foram conduzidos em ratos com doses de genfibrozila equivalentes a 0,2 e 1,3 vezes a exposição humana (baseados na AUC). A incidência de nódulos hepáticos benignos e carcinomas hepáticos foi significativamente maior em ratos machos recebendo doses elevadas. Em ratas recebendo doses elevadas de genfibrozila, houve um aumento significativo na incidência combinada de neoplasias hepáticas benignas e malignas.

Um estudo comparativo de carcinogenicidade também foi realizado em ratos comparando três fármacos nesta classe: fenofibrato (10 mg/kg e 60 mg/kg; 0,3 e 1,6 vezes a dose recomendada para humanos), clofibrato (400 mg/kg; 1,6 vezes a dose recomendada para humanos) e genfibrozila (250 mg/kg; 1,7 vezes a dose recomendada para humanos). Os adenomas pancreáticos acinosos foram aumentados em machos e fêmeas tratados com fenofibrato. Observou-se um aumento no carcinoma hepatocelular e adenomas pancreáticos acinosos em machos e nos nódulos neoplásicos hepáticos em fêmeas tratadas com clofibrato. Observou-se também um aumento nos nódulos neoplásicos hepáticos em machos e fêmeas tratados com genfibrozila, enquanto que um aumento nos tumores de células intersticiais testiculares foi observado em machos, com os três fármacos.

Foram conduzidos estudos prolongados em camundongos com doses equivalentes a 0,1 e 0,7 vezes a exposição humana (baseados na AUC). Não houve diferenças estatisticamente significativas na incidência de tumores hepáticos em relação aos controles, mas as doses testadas foram mais baixas que as identificadas como sendo carcinogênicas com outros fibratos. A administração de aproximadamente duas vezes a dose recomendada para humanos (baseada na área da superfície corpórea) em ratos machos, por 10 semanas, resultou em diminuição da fertilidade relacionada à dose. Estudos subsequentes demonstraram que esse efeito foi revertido após um período de aproximadamente 8 semanas sem o fármaco e não foi transmitido aos descendentes. Fetotoxicidade reduzida se manifestou pela redução do peso de nascimento observada com doses altas.

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado para o uso por pacientes com disfunção hepática ou disfunção renal grave, problemas na vesícula biliar preexistentes e no caso de hipersensibilidade à genfibrozila ou a qualquer componente da fórmula.

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O uso concomitante de genfibrozila é contraindicado com qualquer um dos seguintes medicamentos:

– sinvastatina, lovastatina, atorvastatina e rosuvastatina;

– repaglinida;

– dasabuvir;

– selexipag.

Vide “

” e “

”.

5. advertências e precauções

Colelitíase: a genfibrozila pode aumentar a excreção do colesterol na bile, aumentando o potencial para formação de cálculos biliares. Se houver suspeita de colelitíase, a vesícula biliar deve ser examinada. O tratamento com este medicamento deve ser descontinuado se forem encontrados cálculos biliares. Casos de colelitíase foram relatados com o tratamento com genfibrozila.

Inibidores da HMG-CoA redutase: a administração concomitante de genfibrozila e sinvastatina é contraindicada. Foram relatados casos de miosite grave, com elevação acentuada dos níveis de creatina quinase (CK) e mioglobinúria (rabdomiólise) quando a genfibrozila e inibidores da HMG-CoA redutase, (como sinvastatina, lovastatina, atorvastatina e rosuvastatina), foram usados concomitantemente. O possível benefício do tratamento concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e genfibrozila não supera os riscos de miopatia grave, rabdomiólise e insuficiência renal aguda na maioria dos indivíduos que têm apresentado resposta lipídica insatisfatória quando esses fármacos são usados isoladamente (vide “

e “

A paciente deve ser instruída a informar ao médico se ela estiver grávida, amamentando, ou com planos de engravidar. Os pacientes utilizando genfibrozila devem ser instruídos sobre a importância de tomar o medicamento sob o regime prescrito, sobre a importância dos testes laboratoriais para monitorar os níveis de lípides e para relatar quaisquer reações adversas experimentadas.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas: não são conhecidos efeitos que afetem a habilidade de dirigir ou operar máquinas após a utilização deste medicamento.

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6. interações medicamentosas

Anticoagulantes: deve-se ter cautela ao administrar varfarina juntamente com genfibrozila. A dose de varfarina deve ser reduzida para manter o tempo de protrombina no nível desejado, a fim de prevenir complicações de sangramento. São aconselháveis determinações frequentes do tempo de protrombina, até ficar definitivamente determinado que os níveis estão estabilizados. Inibidores da HMG-CoA redutase: a administração concomitante de genfibrozila e sinvastatina é contraindicada. Foram relatados casos de miosite grave e mioglobinúria (rabdomiólise) quando genfibrozila e outros inibidores da HMG-CoA redutase, (como lovastatina, atorvastatina e rosuvastatina), foram empregados concomitantemente (vide “

Contraindicações

Advertências e Precauções”

Substratos da CYP2C8: a genfibrozila é um inibidor da CYP2C8 e pode aumentar a exposição de fármacos metabolizados principalmente pela CYP2C8 (por ex.: dabrafenibe, enzalutamida, loperamida, montelucaste, paclitaxel, pioglitazona, rosiglitazona) (vi­de

“Advertências e Precauções”

Em voluntários sadios, a coadministração com genfibrozila aumentou a AUC e a Cmáx da repaglinida em 8,1 vezes e 2,4 vezes, respectivamente. No mesmo estudo, a coadministração com genfibroliza e itraconazol aumentou a AUC e a Cmáx da repaglinida em 19,4 vezes e 2,8 vezes, respectivamente. Além disso, a coadministração com genfibrozila ou com genfibrozila e itraconazol prolongou seus efeitos hipoglicêmicos. Portanto, a coadministração de genfibrozila e repaglinida aumenta o risco de hipoglicemia grave e é contraindicada (vi­de

“Contraindicações”

“Advertências e Precauções”

A coadministração de genfibrozila com dasabuvir aumentou a AUC e a Cmáx de dasabuvir (proporção: 11,3 e 2,01, respectivamente) devido à inibição da CYP2C8. A exposição elevada de dasabuvir pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT, portanto, a coadministração de genfribozila com dasabuvir é contraindicada (vi­de

“Contraindicações”

“Advertências e Precauções”

A coadministração de genfibrozila com selexipag dobrou a exposição (AUC) ao selexipag e aumentou a exposição (AUC) ao metabólito ativo, ACT-333679, em aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de genfibrozila com selexipag é contraindicada (vi­de

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Testes Laboratoriais : foram relatados raramente com a administração da genfibrozila valores elevados de testes da função hepática (LFTs) como transaminases hepáticas [aspartato transaminase (AST), transaminase glutâmico oxalacética sérica (TGO) e alanina aminotransferase (ALT), transaminase glutâmico pirúvica sérica (TGP)], aumento da fosfatase alcalina, lactato desidrogenase (LDH), CK e bilirrubina. Estes aumentos são geralmente reversíveis quando o tratamento com genfibrozila é descontinuado. Portanto, são recomendados exames periódicos da função hepática e o tratamento com genfibrozila deve ser descontinuado se as anormalidades persistirem.

Hematopoiético: ocasionalmente podem ser observadas ligeiras diminuições nos níveis de hemoglobina, hematócrito e leucócitos no início do tratamento com genfibrozila. Entretanto, estes níveis se estabilizam durante a administração prolongada. Foram relatadas raramente anemia grave, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia e hipoplasia da medula óssea. Portanto, é recomendada a determinação hematológica periódica durante os primeiros 12 meses de administração de genfibrozila.

Fertilidade, Gravidez e Lactação: não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A administração de genfibrozila em mulheres grávidas deve ser reservada às pacientes nas quais os benefícios superam claramente os riscos para a paciente ou para o feto.

A segurança em lactantes não está estabelecida. Não se sabe se a genfibrozila é excretada no leite materno. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite materno, a paciente deve descontinuar a amamentação antes de iniciar o tratamento com este medicamento.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A paciente deve ser instruída a informar ao médico se ela estiver grávida, amamentando, ou com planos de engravidar. Os pacientes utilizando genfibrozila devem ser instruídos sobre a importância de tomar o medicamento sob o regime prescrito, sobre a importância dos testes laboratoriais para monitorar os níveis de lípides e para relatar quaisquer reações adversas experimentadas.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas: não são conhecidos efeitos que afetem a habilidade de dirigir ou operar máquinas após a utilização deste medicamento.

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6. interações medicamentosas

Anticoagulantes: deve-se ter cautela ao administrar varfarina juntamente com genfibrozila. A dose de varfarina deve ser reduzida para manter o tempo de protrombina no nível desejado, a fim de prevenir complicações de sangramento. São aconselháveis determinações frequentes do tempo de protrombina, até ficar definitivamente determinado que os níveis estão estabilizados. Inibidores da HMG-CoA redutase: a administração concomitante de genfibrozila e sinvastatina é contraindicada. Foram relatados casos de miosite grave e mioglobinúria (rabdomiólise) quando genfibrozila e outros inibidores da HMG-CoA redutase, (como lovastatina, atorvastatina e rosuvastatina), foram empregados concomitantemente (vide “

” e “

Substratos da CYP2C8: a genfibrozila é um inibidor da CYP2C8 e pode aumentar a exposição de fármacos metabolizados principalmente pela CYP2C8 (por ex.: dabrafenibe, enzalutamida, loperamida, montelucaste, paclitaxel, pioglitazona, rosiglitazona) (vi­de

Resinas associadas aos ácidos biliares: quando a genfibrozila for administrada simultaneamente com fármacos sob a forma de grânulos de resina, tais como colestipol, pode haver redução da biodisponibilidade da genfibrozila. Recomenda-se que os dois fármacos sejam administrados com um intervalo de 2 horas ou mais.

Colchicina: o risco de toxicidade neuromuscular e rabdomiólise pode ser aumentado com a administração concomitante de colchicina e genfibrozila. Esse risco pode ser aumentado em idosos e pacientes com disfunção renal ou hepática. Os sintomas geralmente persistem por 1 semana a vários meses após o tratamento com colchicina ser interrompido. Recomenda-se monitoração clínica e biológica, especialmente no início do tratamento combinado.

Estudos “in vitro” das enzimas CYP, enzimas UGTA e transportador OATP1B : estudos “in vitro” têm mostrado que a genfibrozila é um inibidor das CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, polipeptídeo transportador de ânion orgânico (OATP) 1B1 e UDP-glicuronil transferase (UGT) 1A1 e 1A3 (vide

).

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

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Este medicamento se apresenta na forma de comprimido revestido, branco, oblongo, sulcado em uma das faces e gravado Medley na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Os comprimidos devem ser ingeridos com quantidade de líquido suficiente para deglutição, meia hora antes da refeição.

Os níveis lipídicos devem ser determinados mais que uma vez, a fim de verificar se estão realmente anormais.

Antes de instituir o tratamento com genfibrozila, devem ser feitas todas as tentativas para controlar os lípides séricos com dieta apropriada, diminuição do consumo de álcool, exercício físico e perda de peso em pacientes obesos, bem como controlar outros problemas médicos, tais como diabetes mellitus ou hipotireoidismo, que podem contribuir para os níveis lipídicos anormais. O paciente deve continuar com uma dieta baixa em colesterol durante o tratamento com genfibrozila. Durante o tratamento, devem ser realizadas determinações periódicas dos lípides plasmáticos. Se a resposta lipídica do paciente mostrar-se inadequada após 3 meses, o tratamento deve ser interrompido ou deve-se instituir um tratamento coadjuvante.

A dose diária recomendada é de 900 mg a 1.200 mg (1 comprimido de genfibrozila 900 mg ou 2 comprimidos de genfibrozila 600 mg), não devendo ultrapassar a dose máxima diária de 1.500 mg (1 comprimido de genfibrozila 600 mg mais 1 comprimido de genfibrozila 900 mg).

A dose de 900 mg deve ser administrada como dose única, meia hora antes do jantar. A dose de 1.200 mg deve ser dividida em duas tomadas diárias, meia hora antes do desjejum e do jantar (vide “

Uso em crianças: a segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Caso o paciente esqueça de administrar este medicamento no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

Na fase duplo-cega controlada do estudo Helsinki Heart, 2.046 pacientes receberam genfibrozila durante até 5 anos, apresentando as seguintes reações adversas estatisticamente mais frequentes:

As reações adversas relatadas por mais de 1% dos pacientes, porém sem diferença significativa entre os dois grupos, foram:

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Foram relatadas reações adversas adicionais que provavelmente podem ter relação causal com o tratamento com genfibrozila:

Distúrbios hepatobiliares

icterícia colestática

Distúrbios gastrintestinais

pancreatite

Distúrbios do sistema nervoso

tontura, sonolência, parestesia, neurite periférica, cefaleia

Distúrbios psiquiátricos

diminuição da libido, depressão

Distúrbios dos olhos

visão turva

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama

impotência

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

artralgia, sinovite, mialgia, miopatia, miastenia, extremidades dolorosas, rabdomiólise

Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos

dermatite esfoliativa, erupção cutânea, dermatite, prurido, angioedema, urticária

Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal

edema de laringe

Distúrbios do sangue e sistema linfático

anemia grave, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, hipoplasia da medula óssea (vide 5. Advertências e Precauções – Hematopoiético)

Foram relatadas reações adversas adicionais que incluíram fotossensibilidade, alopecia, colecistite e colelitíase (vide 5. Advertências e Precauções).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Foram relatados casos de superdose com genfibrozila. Os sintomas relatados foram: cãibras abdominais, alterações de enzimas hepáticas, diarreia, aumento da creatinofosfo­quinase (CPK), dor muscular e articular, náusea e vômito. Os pacientes recuperaram-se totalmente. Caso ocorra superdose, torna-se necessária a instituição de tratamento sintomático e de suporte.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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MS – 1.8326.0199

Farm. Resp.: Ricardo Jonsson

CRF-SP n° 40.796

Registrado por:

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP

CNPJ: 10.588.595/0010–92

Fabricado por:

Rua Estácio de Sá, 1144 – Campinas – SP

Indústria Brasileira

IB311019A

Anexo B

Histórico de alteração para a bula