Bula do profissional da saúde - FLEBOGAMMA GRIFOLS BRASIL LTDA
Grifols Brasil Ltda.
Solução Injetável
5% DIF, 0,5–2,5–5–10–20 g e 10% DIF, 5–10–20 g
Foram realizados dois ensaios clínicos multicêntricos, o primeiro em crianças e adultos com imunodeficiência primária e o segundo em pacientes com púrpura imunotrombocitopênica crônica em fase aguda. No primeiro ensaio foram incluídos quarenta e seis pacientes, 41 dos quais completaram o ensaio. Estes pacientes foram monitorados durante um ano de tratamento com doses de 300 – 600 mg/kg cada 3 – 4 semanas. Um total de 20 pacientes foram incluídos no segundo ensaio. Estes pacientes receberam uma dose total de 400 mg/kg peso corporal durante 5 dias consecutivos e foram monitorados durante três meses. Portanto, um total de 66 pacientes foram expostos à Flebogamma® 5% DIF e receberam 806 infusões. Os dados procedentes de ambos os ensaios indicam uma boa tolerância ao medicamento já que a incidência de reações adversas foi baixa e a maioria delas apresentaram uma intensidade leve ou moderada.
Das 806 infusões administradas aos pacientes incluídos em ambos os ensaios, 10,8% (limite superior do IC unilateral a 95% = 12,9%) foram associadas a uma reação adversa suspeita de estar relacionada com o medicamento. Não ocorreu nenhuma morte, somente 6 pacientes abandonaram os ensaios, porém nenhum deles devido a reações adversas potenciais. Quatro pacientes apresentaram 8 reações adversas graves que foram consideradas como não relacionados com o medicamento em estudo. As reações adversas notificadas com maior frequência em ambos os ensaios e relacionadas potencialmente com o fármaco foram febre e dor de cabeça.
As reações adversas notificadas nos dois ensaios de pelo menos 5% dos pacientes encontram-se resumidas e categorizadas na seguinte tabela de acordo com o sistema de classificação de órgãos segundo a MedDRA:
A frequência foi determinada utilizando os seguintes critérios:
– muito frequentes: >1/10
– frequentes: >1/100, <1/10
– pouco frequentes: >1/1.000, <1/100
– raras: >1/10.000, <1/1.000
– muito raras: <1/10.000, frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
As reações adversas se apresentam em ordem decrescente de gravidade dentro de cada frequência.
Frequência das
| Sistema de classificação de órgãos | Termo preferido pela MeDRA |
Investigações complementares
Teste de Coombs positivo, diminuição da pressão sistólica do sangue, aumento da pressão sistólica do sangue, aumento da temperatura corporal
Pouco frequentes
TYanstornos do sistema nervoso
Dor de cabeça
Frequentes
Enjôo
Pouco frequentes
Transtornos respiratórios, toráxicos e mediastínicos
Bronquite, tosse, dificuldade respiratória
Pouco frequentes
TYanstornos gastrointestinais
Diarréia, náuseas, vômitos, dor abdominal, dor abdominal superior
Pouco frequentes
TYanstornos da pele e do tecido subcutâneo
Urticária, erupção com prurido, dermatite de contato
Pouco frequentes
Transtornos musculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor nas costas, artralgia, mialgia, câimbras musculares
Pouco frequentes
Transtornos vasculares
Hipotensão, hipertensão, hipertensão diastólica, flutuações na pressão sanguínea
Pouco frequentes
TYanstornos gerais e alterações no local da administração
Febre, reação no ponto de perfusão
Frequentes
Rigidez, astenia, dor, inflamação no ponto de infusão, edema no ponto de infusão, dor no ponto de infusão, prurido no ponto de infusão, inchaço no ponto de infusão, migração do enxerto
Pouco frequentes
Para segurança em relação aos agentes transmissíveis, ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”.
A maioria das reações adversas relatadas na pós-comercialização , recebidas desde que o produto foi autorizado para ambas concentrações foram dor no peito, rubor, pressão sanguínea aumentada e diminuída, mal-estar, dispnéia, náusea, vômito, febre, dor nas costas, dor de cabeça e calafrios.
Visto que as reações adversas são relatadas voluntariamente após aprovação por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal para a exposição do produto. As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso na pós-aprovação do produto imunoglobulina intravenosa e publicadas na literatura (Pierce LR, Jain N. Risks associated with the use of intravenous immunoglobulin. Transfus Med Rev 2003; 17:241–51; Orbach H, Katz U, Sherer Y, Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin: adverse effects and safe administration. Clin Rev Allergy Immunol, 2005; 29:173–184) incluindo Flebogamma® 5% DIF e 10% DIF.
Reações à Infusão: Hipersensitividade (e.x., anafilaxia), dor de cabeça, diarréia, taquicardia, fadiga, tontura, mal-estar, calafrios, rubor, urticária ou outras reações na pele, sibilos ou outros desconfortos no peito, náusea, vômitos, rigores, dor nas costas, mialgia, artralgia, e alterações na pressão sanguínea.
Renal: Disfunsão renal aguda/falência, nefropatia osmótica.
Respiratória: Apnéia, Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA), Lesão Pulmonar Aguda associada a Transfusão (TRALI), cianose, hipoxemia, edema pulmonar, dispnéia, bromcoespasmo.
Cardiovascular: Parada Cardíaca, tromboembolismo, colapso vascular, hipotensão.
Neurológico: Coma, perda da consciência, convulsões, tremor, síndrome da meningite asséptica.
Tegumentar: Síndrome de Stevens-Johnson, epidermólise, eritema multiforme, dermatites (e.x. dermatite bolhosa).
Hematológico: Pancitopenia, leucopenia, hemólise, teste de antiglobulina direta positiva (Coombs).
Musculoesquelético: Dor nas costas.
Gastrointestinal: Disfunção hepática, dor abdominal.
Geral/Corpo como um todo: Febre, rigores.
10. superdose
10. superdoseA superdosagem pode provocar sobrecarga de fluidos e hiperviscosidade, particularmente em pacientes de risco, incluindo idosos ou pacientes com insuficiência renal.
PARTE III – DIZERES LEGAIS
Flebogamma® 5% DIF
Registro MS:1.3641.0002.009–8 – 0,5 g
Registro MS:1.3641.0002.010–1 – 2,5 g
Registro MS:1.3641.0002.011–1 – 5 g
Registro MS:1.3641.0002.012–8 – 10 g
Registro MS:1.3641.0002.013–6 – 20 g
Responsável técnico: Luiz C. de Almeida – CRF/PR: 012968
Fabricado por:
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasc, 2 – Parets del Vallès
08150 Barcelona – ESPANHA
Importado e Distribuído por:
Grifols Brasil, Ltda.
Av. Gianni Agnelli, 1909
Fazendinha 83607–430
Campo Largo – PR
CGC: 02513899/0001–71
SAC: 0800 709 2444
Uso restrito a hospitais
Uso profissional
Venda sob prescrição médica
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 18/05/2015
Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2
Parets del Vallès 08150 Barcelona – ESPANHA
3047524
BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE
Illlllllllllllllllllll
PARTE I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTOGRIFOLS BRASIL, LTDA.
Flebogamma® 5% DIF, 0,5 – 2,5 – 5 – 10 – 20 g
IMUNOGLOBULINA HUMANA NORMAL
Formas farmacêuticas e apresentações:
Apresentado em frasco com Solução injetável com 50 g/l de imunoglobulina humana normal.
Composição: 0,5 g 2,5 g 5 g 10 g 20 g
– Princípio Ativo:
Imunoglobulina humana normal 0,5 g 2,5 g 5 g 10 g 20 g
– Excipientes:
D-Sorbitol
Água para injeção q.s.p. 10 ml 50 ml 100 ml 200 ml 400 ml
A porcentagem de subclasses de IgG é de aproximadamente: 66,6% IgG1, 28,5% IgG2, 2,7% IgG3 e 2,2% IgG4.
O conteúdo em IgA é inferior a 0,05 mg/ml.
Administração:
Intravenosa
USO PEDIÁTRICO E ADULTO
Solução injetável
PARTE II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. indicações
A administração de Flebogamma® 5% DIF é indicada em:
Terapia de reposição em:
Síndromes de imunodeficiência primária tais como:
– agamaglobulinemias e hipogamaglobulinemias congênitas;
– Imunodeficiência variável comum;
– imunodeficiência combinada grave e
– síndrome de Wiskott-Aldrich.
Mieloma ou leucemia linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções recorrentes.
Crianças com SIDA (AIDS) congênita e infecções recorrentes.
Imunomodulação
Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI), em crianças ou adultos com alto risco de hemorragia ou, antes de serem submetidos à cirurgia para correção da quantidade de plaquetas.
Síndrome de Guillain Barré.
Enfermidade de Kawasaki.
TYansplante alogênico de medula óssea.
2. resultados de eficácia
Imediatamente depois de sua administração intravenosa, a imunoglobulina está completamente biodisponível na circulação do paciente. Esta se distribui com relativa rapidez entre o plasma e o líquido extravascular, alcançando aproximadamente depois de 3 – 5 dias um equilíbrio entre os compartimentos intravascular e extravascular.
A meia-vida da imunoglobulina humana normal se situa entre 30 – 32 dias. Esta meia-vida pode variar em cada paciente, especialmente em imunodeficiências primárias.
3. características farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: soros imunes e imunoglobulinas: imunoglobulina humana normal para administração intravenosa. Código ATC: J06BA02.
A imunoglobulina humana normal contém principalmente imunoglobulina G (IgG) com um amplo espectro de anticorpos frente a agentes infecciosos.
A imunoglobulina humana normal contém os anticorpos IgG presentes na população normal. Normalmente é preparada a partir de mesclas de plasma de não menos de 1000 doações. A distribuição de subclasses da imunoglobulina G é quase proporcional à do plasma humano funcional.
Podem-se restabelecer os níveis de IgG anormalmente baixos a níveis normais mediante doses adequadas de Ig humana normal.
Não foi esclarecido completamente o mecanismo de ação naquelas indicações diferentes ao tratamento de reposição, porém inclui efeitos imunomoduladores. No ensaio clínico realizado com pacientes de PTI crônica obteve-se um incremento significativo nos níveis médios de plaquetas (64.000/microlitros), ainda que sem alcançar os níveis normais.
Foram realizados dois ensaios clínicos com Flebogamma® 5% DIF, um de terapia de reposição em pacientes com imunodeficiência primária (ambos em adultos e em crianças de mais de 10 anos) e outro de imunomodulação em pacientes adultos com púrpura imunotrombocitopênica.
Propriedades farmacocinéticas
Imediatamente após sua administração intravenosa, a imunoglobulina está completamente biodisponível na circulação do paciente. Distribui-se com relativa rapidez entre o plasma e o líquido extravascular, alcançando aproximadamente após 3 – 5 dias um equilíbrio entre os compartimentos intravascular e extravascular.
A meia-vida de Flebogamma® 5% DIF situa-se entre 30 – 32 dias. Tal vida média pode variar em cada paciente, especialmente em imunodeficiências primárias.
O catabolismo das IgG e dos complexos de IgG ocorre nas células dos sistema retículo-endotelial.
Dados pré-clínicos de segurança
Os estudos de toxicidade a dose única foram realizados com ratazanas e cobaias. A ausência de mortalidade nos estudos “não clínicos” realizados com Flebogamma® DIF com doses superiores a 2500 mg/kg, e a ausência total de reações adversas relevantes que afetem à respiração, circulação e sistema nervoso central dos animais tratados apóiam a segurança de Flebogamma® 5% DIF.
Os estudos de toxicidade a doses repetidas e os estudos de toxicidade embriofetal não puderam ser realizados devido à indução de, e à interferência com anticorpos. Os efeitos do medicamento sobre o sistema imunitário do recém-nascido não foram estudados.
4. contra-indicações
Intolerância às imunoglobulinas homólogas, especialmente nos casos de deficiência de IgA, quando o paciente possui anticorpos contra a IgA.
Resposta alérgica a algum dos componentes (ver caixa).
Intolerância à frutose.
5. advertências e precauções
Determinadas reações adversas graves podem estar relacionadas com a velocidade de administração. A velocidade de administração recomendada, dada em “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR” deve ser respeitada cuidadosamente. Os pacientes devem ser monitorados e vigiados cuidadosamente em relação a qualquer sintoma durante todo o período de administração.
Determinadas reações adversas podem ocorrer de forma mais frequente:
– no caso de uma elevada velocidade de infusão,
– em pacientes com hipo ou agamaglobulinemia com ou sem déficit de IgA,
– em pacientes que estejam recebendo a imunoglobulina humana normal pela primeira vez, ou em casos pouco frequentes, ao trocar de marca comercial ou após um longo intervalo de tempo desde a administração anterior.
As reações de hipersensibilidade são pouco frequentes, e podem ocorrer em certos casos de deficiência de IgA com anticorpos anti-IgA.
De forma pouco frequente, inclusive em pacientes que toleraram tratamentos anteriores com imunoglobulina humana normal, esta pode induzir uma queda da pressão sanguínea com uma reação anafilática.
Normalmente, as complicações potenciais podem ser evitadas, se assegurando de que:
– os pacientes não são sensíveis à imunoglobulina humana normal, injetando primeiro o medicamento lentamente a uma velocidade inicial de 0,01 – 0,02 ml/kg/min.
– os pacientes são monitorados cuidadosamente para qualquer sintoma durante todo o período de infusão. Em particular, os pacientes tratados pela primeira vez com imunoglobulina humana normal, pacientes que tenham utilizado um medicamento alternativo à IgIV ou quando tenha transcorrido um grande intervalo de tempo desde a administração anterior, devem ser monitorados durante a primeira infusão e durante a primeira hora depois da primeira infusão, a fim de detectar reações adversas potenciais. Deve-se observar todos os pacientes pelo menos durante 20 minutos depois da administração.
Existem evidências clínicas que associam a administração de IgIV e a aparição de ocorrências tromboembolíticas como o infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolismo pulmonar e trombose venosa profunda que podem estar relacionados com o incremento relativo da viscosidade sanguínea pelo alto fluxo da imunoglobulina em pacientes de risco. Deve-se ter precaução quando for prescrita e administrada uma IgIV em pacientes obesos e em pacientes com fatores de risco já existentes de ocorrências trombóticas (como idade avançada, hipertensão, diabetes mellitus e com história de enfermidade vascular ou episódios trombóticos, pacientes com trombofilia congênita ou adquirida, pacientes com períodos prolongados de imobilização, pacientes com hipovolemia grave e pacientes com enfermidades que incrementem a viscosidade do sangue).
Foram notificados casos de insuficiência renal aguda em pacientes que receberam terapia com IgIV. Na maioria dos casos, foram identificados os fatores de risco, tais como insuficiência renal prévia, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, terapia concomitante com fármacos nefrotóxicos ou idade superior a 65 anos.
No caso de insuficiência renal, deve ser considerar a suspensão do tratamento.
Enquanto que nos casos de disfunção renal e de insuficiência renal aguda que foram associadas ao uso de algumas IgIV comercializadas, observou-se a existência de um acúmulo de casos naquelas que contêm sacarose como estabilizante. Em pacientes de risco deve-se avaliar a administração de IgIV que não contenham sacarose.
Nos pacientes com risco de insuficiência renal grave ou reações adversas tromboembolíticas, os produtos com IgIV devem ser administrados à velocidade de infusão mínima e à dose adequada.
Em todos os pacientes, a administração de IgIV requer:
– uma hidratação adequada antes de começar a infusão de IgIV.
– monitorar o gasto urinário.
– monitorar os níveis de creatinina sérica.
– evitar o uso concomitante de diuréticos de alça.
Caso ocorram reações adversas, será reduzida a velocidade de administração ou será suspensa a administração.
O tratamento adequado depende da natureza e gravidade da reação adversa.
Em caso de choque, deve-se aplicar o tratamento médico padrão.
As medidas padrões para prevenir infecções resultantes do uso de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos incluem a seleção dos doadores, a realização de provas de detecção para as doações individuais e os bancos de plasma para marcadores específicos de infecção, e a inclusão de etapas de fabricação eficazes para a inativação ou eliminação de vírus. Apesar destas medidas, caso sejam administrados medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos, não se pode excluir totalmente a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos. Isto é aplicável também aos vírus desconhecidos ou emergentes e a outros patógenos.
As medidas adotadas são consideradas eficazes para os vírus encapsulados como o VIH, VHB e VHC, e para os vírus não encapsulados da hepatite A e o parvovírus B19.
Existe experiência clínica que assegura a ausência de transmissões de hepatite A ou do parvovírus B19 com imunoglobulinas e também se assume que o conteúdo de anticorpos contribui de forma considerável à segurança viral.
Cada vez que se administra Flebogamma® 5% DIF a um paciente, recomenda-se indicar o nome e o número do lote do medicamento para manter um vínculo entre o paciente e o lote do medicamento.
Precauções especiais a respeito dos excipientes: Este medicamento contém 50 mg de sorbitol por ml como excipiente. Aqueles pacientes que padecem de problemas hereditários pouco comuns de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento. Devido a esta intolerância à frutose, deve-se extremar a precaução em bebês e em crianças pequenas, uma vez que esta intolerância pode não ter sido diagnosticada ainda, podendo ser fatal. Não é de se esperar interferências na determinação dos níveis de glicose no sangue.
Gravidez e lactação
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término.
Informar ao médico se está amamentando.
A inocuidade deste produto não foi demonstrada para sua utilização durante a gravidez através de ensaios clínicos controlados e, portanto, só deve ser administrado durante a gestação e o aleitamento materno quando for estritamente necessário.
A longa experiência clínica com imunoglobulinas indica que não são esperados efeitos prejudiciais durante a gestação, nem ao feto nem ao recém nascido.
As imunoglobulinas são excretadas no leite materno e podem contribuir com a transmissão de anticorpos protetores ao neonato.
Efeitos sobre a condução e uso de máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade para conduzir e utilizar máquinas.
Dado que Flebogamma® 5% DIF pode provocar enjoo, os pacientes devem ter precaução ao conduzir e utilizar máquinas.
6. interações medicamentosas
Vacinas de vírus vivos atenuados
A administração de imunoglobulinas pode alterar a eficácia das vacinas de vírus vivos atenuados como sarampo, rubéola, caxumba e varicela durante um período de ao menos 6 semanas e até 3 meses. Após a administração deste produto, deve-se passar um intervalo de 3 meses antes de vacinar com vacinas de vírus vivos atenuados. No caso do sarampo, esta interação pode chegar até 1 ano. Portanto, aos pacientes vacinados frente ao sarampo deve-se comprovar o estado dos anticorpos destes.
Interferência em provas sorológicas
Depois da injeção de imunoglobulina, o incremento transitório de vários dos anticorpos transferidos de forma passiva ao sangue do paciente pode dar lugar à aparição de falsos positivos em provas sorológicas.
A transmissão passiva de anticorpos de antígenos eritrocitários, por exemplo A, B, D, pode interferir em algumas provas sorológicas de anticorpos eritrocitários, por exemplo o teste de antiglobulina (teste de Coombs).
Incompatibilidades:
Flebogamma® 5% DIF não deve ser misturada a outros medicamentos ou soluções intravenosas e deve-se utilizar um equipo de transfusão exclusivamente para sua administração.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
A validade do produto é indicada na etiqueta. Este produto é válido por um período de até 2 (dois) anos após sua data de fabricação desde que conservado adequadamente como descrito na embalagem.
Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta.
Conservar entre 2 °C e 8 °C, sob refrigeração.
Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.
A solução deve ser transparente ou ligeiramente opalescente. Não devem ser utilizadas as soluções que estejam turvas ou apresentem sedimentos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance e da visão das crianças.
8. posologia e modo de usar
O produto deve ser levado à temperatura ambiente ou à temperatura corporal antes da administração.
Flebogamma® 5% DIF deve ser administrada por via intravenosa a uma velocidade de infusão de 0,01 – 0,02 ml/kg/min. durante os primeiros 30 minutos. Se bem tolerada, a velocidade de administração pode ser aumentada gradualmente até no máximo 0,1 ml/kg/min. Se aparecerem efeitos adversos, deve-se então interromper ou diminuir a velocidade de infusão, até que diminuam os sintomas.
Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.
A posologia recomendada está detalhada na tabela abaixo:
| Indicação | Dose | Frequência |
| Terapia de reposição em imunodeficiência primária Terapia de reposição em imunodeficiência secundária Crianças com SIDA | – dose inicial: 0,4 – 0,8 g/kg – doses posteriores: 0,2 – 0,8 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg | Cada 2 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas |
| Imunomodulação: Púrpura trombocitopênica idiopática Síndrome de Guillain Barré Enfermidade de Kawasaki | 0,8 – 1 g/kg ou 0,4 g/kg/dia 0,4 g/kg/dia 1,6 – 2 g/kg ou 2 g/kg | O primeiro dia, possibilidade de repetir ao final de 3 dias Durante 2 – 5 dias Durante 3 – 7 dias Em várias doses durante 2 – 5 dias com associação com ácido acetilsalicílico Em uma dose em associação com ácido acetilsalicílico |
| Transplante alogênico de medula óssea: – tratamento de infecções e profilaxia da enfermidade do enxerto contra o hospedeiro – falta persistente de produção de anticorpos | 0,5 g/kg 0,5 g/kg | Cada semana a partir do sétimo dia anterior ao transplante até três meses depois do mesmo Cada mês até que o nível de anticorpos esteja normal |
9. reações adversas
Podem ocasionalmente ocorrer reações adversas tais como calafrios, dor de cabeça, febre, vômitos, reações alérgicas, náuseas, artralgia, pressão sanguínea baixa e leve dor nas costas.
Com pouca frequência a imunoglobulina humana normal pode causar uma repentina queda da pressão sanguínea e, em casos isolados, choque anafilático, inclusive quando os pacientes não apresentaram hipersensibilidade em anteriores administrações.
Com a imunoglobulina humana normal foram observados casos de meningite asséptica reversível, casos isolados de hemólise/anemia hemolítica reversível e casos raros de reações cutâneas transitórias.
Foi observado um incremento nos níveis de creatinina sérica e/ou insuficiência renal aguda.
Muito raramente: reações tromboembólicas tais como infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e trombose venosa profunda.
9. reações adversas
Resumo do perfil de segurança
Podem ocasionalmente ocorrer reações adversas tais como calafrios, dor de cabeça, febre, vômitos, reações alérgicas, náuseas, artralgia, pressão sanguínea baixa e leve dor nas costas. Com pouca frequência a imunoglobulina humana normal pode causar uma repentina queda da pressão sanguínea e, em casos isolados, choque anafilático, inclusive quando os pacientes não apresentaram hipersensibilidade em anteriores administrações.
Com a imunoglobulina humana normal foram observados casos de meningite asséptica reversível, casos isolados de hemólise/anemia hemolítica reversível e casos raros de reações cutâneas transitórias.
Foi observado um incremento nos níveis de creatinina sérica e/ou insuficiência renal aguda. Muito raramente: reações tromboembólicas tais como infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e trombose venosa profunda.
Para segurança em relação aos agentes transmissíveis, ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”.
Tabela de resumo das reações adversas
Aumento na freqüência de reações adversas por meio de ensaios clínicos provavelmente relacionado ao aumento da taxa de infusão tem sido observado (ver seção “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).
As reações adversas classificadas de acordo com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA relatado em nenhum dos pacientes nos 3 ensaios estão resumidos na tabela abaixo. Frequência de cada reação adversa foi determinado utilizando os seguintes critérios: – muito frequentes (>1/10) – frequentes (>1/100 a <1/10)
– pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100)
– raras (>1/10.000 a <1/1.000)
– muito raras (<1/10.000)
– frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
As reações adversas se apresentam em ordem decrescente de gravidade dentro de cada frequência.
| Frequência das |
gamma® 10% DIF
Sistema de Classificação dos Órgãos
Sistema do Corpo Termos Preferidos
ADR Avaliação da Frequência
Infecções e infestações
Gripe, infecção do trato urinário
Pouco frequentes
Sangue e sistema linfático
Bicitopenia, leucopenia
Pouco frequentes
Distúrbio do metabolismo e nutrição
Anorexia
Pouco frequentes
Doenças do sistema nervoso
Dor de cabeça
Muito frequentes
Tonturas, síndrome radicular, síncope vasovagal, tremor
Pouco frequente
Distúrbios da Visão
Conjuntivite, maculopatia, fotofobia
Pouco frequentes
Afecções do ouvido e labirintite
Dor de ouvido, vertigens
Pouco frequentes
Cardiopatias
Taquicardia
Frequentes
V asculopatias
Hip otens ão
Frequentes
Hipertensão diastólica, rubor, hematoma, hipertensão, hipertensão sistólica, trombose
Pouco frequentes
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Gotejamento pós-nasal, dor sinusal, chiado
Pouco frequentes
Doenças gastrointestinais
Náusea
Frequentes
Distensão abdominal, dor abdominal, dor abdominal superior, diarréia, flatulência, vômitos
Pouco frequentes
Afecções da pele e do tecido subcutâneo
acne, equimoses, eritema, prurido, erupção cutânea
Pouco frequentes
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
dor nas costas, mialgia,
Frequentes
Artralgia, espasmos musculares, rigidez muscular, dor de garganta, dor nas extremidades
Pouco frequentes
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Dor, febre, calafrios
Fre quentes
Desconforto no peito, dor torácica, calafrios, fadiga, sensação de frio, gripe, nervosismo, reação relacionada à infusão, eritema no local da perfusão, dor no local da infusão, reação no local da perfusão, mal-estar, edema periférico
Pouco frequentes
Inve stigações
temperatura corporal aumentada
Frequentes
Diminuição da pressão arterial diastólica, aumento da pressão arterial, aumento da pressão arterial sistólica, diminuição da hemoglobina, aumento da freqüência cardíaca
Pouco frequentes
A maioria das reações adversas relatadas na pós-comercialização , recebidas desde que o produto foi autorizado para ambas concentrações foram dor no peito, rubor, pressão sanguínea aumentada e diminuída, mal-estar, dispnéia, náusea, vômito, febre, dor nas costas, dor de cabeça e calafrios.
Visto que as reações adversas são relatadas voluntariamente na pós-aprovação por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal para a exposição do produto. As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após a aprovação do produto imunoglobulina intravenosa e publicadas na literatura (Pierce LR, Jain N. Risks associated with the use of intravenous immunoglobulin. Transfus Med Rev 2003; 17:241–51; Orbach H, Katz U, Sherer Y, Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin: adverse effects and safe administration. Clin Rev Allergy Immunol, 2005; 29:173–184) incluindo Flebogamma® 5% DIF e 10% DIF.
Reações à Infusão: Hipersensitividade (e.x., anafilaxia), dor de cabeça, diarréia, taquicardia, fadiga, tontura, mal-estar, calafrios, rubor, urticária ou outras reações na pele, sibilos ou outros desconfortos no peito, náusea, vômitos, rigores, dor nas costas, mialgia, artralgia, e alterações na pressão sanguínea.
Renal: Disfunsão renal aguda/falência, nefropatia osmótica.
Respiratória: Apnéia, Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA), Lesão Pulmonar Aguda associada à Transfusão (TRALI), cianose, hipoxemia, edema pulmonar, dispnéia, bromcoespasmo.
Cardiovascular: Parada Cardíaca, tromboembolismo, colapso vascular, hipotensão.
Neurológico: Coma, perda da consciência, convulsões, tremor, síndrome da meningite asséptica.
Tegumentar: Síndrome de Stevens-Johnson, epidermólise, eritema multiforme, dermatites (e.x. dermatite bolhosa).
Hematológico: Pancitopenia, leucopenia, hemólise, antiglobulina direta positiva (Teste de Coombs).
Musculoesquelético: Dor nas costas.
Gastrointestinal: Disfunção hepática, dor abdominal.
Geral/Corpo como um todo: Febre, rigores.
População pediátrica
Os resultados de segurança para os três pacientes pediátricos (aqueles < 16 anos) incluídos no estudo IDP e os resultados para as 9 crianças (entre 3 e 15 anos), incluídas no estudo PTI parecia ser geralmente semelhantes aos da população geral do paciente.
10. superdose
10. superdoseA superdosagem pode provocar sobrecarga de fluidos e hiperviscosidade, particularmente em pacientes de risco, incluindo idosos ou pacientes com insuficiência renal.
População pediátrica
Informações sobre overdose em crianças não foi estabelecida com Flebogamma® 10% DIF. No entanto, como na população adulta, overdose pode levar à sobrecarga de fluido e hiperviscosidade como acontece com qualquer outras imunoglobulinas intravenosas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 709 2444, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.
PARTE m – DIZERES LEGAIS
Flebogamma® 10% DIF
Registro MS: 1.3641.0002.006–3 – 5 g
Registro MS: 1.3641.0002.007–1 – 10 g
Registro MS: 1.3641.0002.008–1 – 20 g
Responsável técnico: Luiz C. de Almeida – CRF/PR: 012968
Fabricado por:
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasc, 2 – Parets del Vallès
08150 Barcelona – ESPANHA
Importado e Distribuído por:
Grifols Brasil, Ltda.
Av. Gianni Agnelli, 1909
Fazendinha 83607–430
Campo Largo – PR
CGC: 02513899/0001–71
SAC: 0800 709 2444
Uso restrito a hospitais
Uso profissional
Venda sob prescrição médica
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 18/05/2015
Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2
Parets del Vallès 08150 Barcelona – ESPANHA
3047569
MINISTÉRIO DA SAÚDE-VENDA PROIBIDA BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE
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PARTE I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTOGRIFOLS BRASIL, LTDA.
Flebogamma® 10% DIF, 5 – 10 – 20 g
IMUNOGLOBULINA HUMANA NORMAL (IgIV)
Formas farmacêuticas e apresentações:
Apresentado em frasco com Solução injetável com 50g/l de imunoglobulina humana normal.
Composição:
5 g 10 g 20 g
– Princípio Ativo:
Imunoglobulina
humana normal 5 g 10 g 20 g
– Excipientes:
D-Sorbitol
Água para injeção q.s.p. 50 ml 100 ml 200 ml
A porcentagem de subclasses de IgG é de aproximadamente: 66,6% IgG1, 27,9% IgG2, 3,0% IgG3 e 2,5% IgG4. O teor máximo de IgA é de 100 microgramas/ml.
Produzido a partir do plasma humano.
Administração:
Intravenosa
USO PEDIÁTRICO E ADULTO
Solução injetável
PARTE II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. indicações
Terapia de reposição em adultos, crianças e adolescentes (0–18 anos) em:
– Síndrome da imunodeficiência primária com a produção de anticorpos comprometida.
– Hip ogama globulinemia e infecç õe s ba cteriana s re correntes em pa ciente s com leucemia linfocítica crônica, nos quais os antibióticos profiláticos têm falhado.
– Hipogamaglobulinemia e infecções bacterianas recorrentes em pacientes em fase de platô com mieloma múltiplo que não responderam a vacinação pneumocócica.
– Hipogamaglobulinemia em pacientes após transplante alogênico de células troncos hematopoiéticas (HSCT).
Terapia de reposição em crianças e adolescentes (0–18 anos) com:
– SIDA congênita com recorrentes infecções bacterianas.
Imunomodulação em adultos crianças e adolescentes (0–18 anos) em:
– Púrpura Trombo citop êni ca Idiop átic a (PTI), em p aciente s c om alto ri s co de sangramento ou antes de cirurgia para correção da contagem de plaquetas.
– Síndrome de Guillain Barré.
– Doença de Kawasaki.
2. resultados de eficácia
Imediatamente depois de sua administração intravenosa, a imunoglobulina está completamente biodisponível na circulação do paciente. Esta se distribui com relativa rapidez entre o plasma e o líquido extravascular, alcançando aproximadamente depois de 3 – 5 dias um equilíbrio entre os compartimentos intravascular e extravascular.
A meia-vida da Flebogamma® 10% DIF se situa entre 34 – 37 dias. Esta meia-vida pode variar em cada paciente, especialmente em imunodeficiências primárias.
3. características farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: soros imunes e imunoglobulinas: imunoglobulina humana normal para administração intravenosa. Código ATC: J06BA02.
A imunoglobulina humana normal contém principalmente imunoglobulina G (IgG) com um amplo espectro de anticorpos frente a agentes infecciosos.
A imunoglobulina humana normal contém os anticorpos IgG presentes na população normal. Normalmente é preparada a partir de mesclas de plasma de não menos de 1000 doadores. A distribuição de subclasses da imunoglobulina G é quase proporcional à do plasma humano funcional.
Podem-se restabelecer os níveis de IgG anormalmente baixos a níveis normais mediante doses adequadas de Ig humana normal.
Não foi esclarecido completamente o mecanismo de ação naquelas indicações diferentes ao tratamento de reposição, porém inclui efeitos imunomoduladores.
Propriedades farmacocinéticas
Imediatamente depois de sua administração intravenosa, a imunoglobulina está completamente biodisponível na circulação do paciente. Esta se distribui com relativa rapidez entre o plasma e o líquido extravascular, alcançando aproximadamente depois de 3 – 5 dias um equilíbrio entre os compartimentos intravascular e extravascular.
A meia-vida de Flebogamma® 10% DIF situa-se entre 34 – 37 dias. Tal meia-vida pode variar em cada paciente, especialmente em imunodeficiências primárias.
O catabolismo das IgG e dos complexos de IgG ocorre nas células dos sistema retículo-endotelial.
População pediátrica
Não houve diferenças das propriedades farmacocinéticas esperadas na população pediátrica.
Dados pré-clínicos de segurança
Os estudos de toxicidade a dose única foram realizados com ratos e camundongos. A ausência de mortalidade nos estudos “não clínicos” realizados com Flebogamma® 10% DIF com doses até 2500 mg/kg, e a ausência total de reações adversas relevantes que afetem à respiração, circulação e sistema nervoso central dos animais tratados apóiam a segurança de Flebogamma® 10% DIF.
Os estudos de toxicidade a doses repetidas e os estudos de toxicidade embriofetal não puderam ser realizados devido à indução de, e à interferência com anticorpos. Os efeitos do medicamento sobre o sistema imunitário do recém-nascido não foram estudados.
4. contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes (ver seção “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Hipersensibilidade às imunoglobulinas humanas, especialmente em casos muito raros de deficiência de IgA, quando o paciente tem anticorpos contra a IgA.
Intolerância hereditária à frutose (ver seção “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
5. advertências e precauções
Sorbitol
Cada ml deste medicamento contém 50 mg de sorbitol. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.
Em caso de aplicação inadvertida e suspeita de intolerância hereditária à frutose a perfusão tem de ser imediatamente interrompida, a glicemia normal deve ser restabelecida e a função dos órgãos tem de ser estabilizada por meio de cuidados intensivos.
Interferências com determinação dos níveis de glicose no sangue não são esperados.
População pediátrica
Nos bebês e crianças jovens intolerância hereditária à frutose pode ainda não ser diagnosticada e pode ser fatal, portanto, não deve receber este medicamento.
Velocidade de infusão
Determinadas reações adversas graves podem estar relacionadas com a velocidade de administração. A velocidade de administração recomendada, dada em “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR” deve ser respeitada cuidadosamente. Os pacientes devem ser monitorados e vigiados cuidadosamente em relação a qualquer sintoma durante todo o período de administração.
Determinadas reações adversas podem ocorrer de forma mais frequente:
– no caso de uma elevada velocidade de infusão,
– em pacientes com hipo ou agamaglobulinemia com ou sem déficit de IgA,
– em pacientes que recebem imunoglobulina humana normal pela primeira vez, ou em casos raros, quando o produto de imunoglobulina humana normal é mudado ou quando houve um longo intervalo desde a perfusão anterior.
Normalmente, as complicações potenciais podem ser evitadas, se assegurando de que os pacientes:
– não são sensíveis à imunoglobulina humana normal, injetando primeiro o medicamento lentamente a uma velocidade inicial de 0,01ml/kg/min.;
– são cuidadosamente monitorados para quaisquer sintomas durante o período de infusão. Em particular, os pacientes inexperientes à imunoglobulina humana normal, os pacientes que mudaram de um produto IgIV alternativo ou quando houve um longo intervalo desde a perfusão anterior devem ser monitorizados durante a primeira perfusão e durante a primeira hora após a primeira infusão, a fim de detectar potenciais sinais adversos. Todos os outros pacientes devem ser observados durante, pelo menos, 20 minutos após a administração.
Caso ocorram reações adversas, será reduzida a velocidade de administração ou será suspensa a administração.
O tratamento adequado depende da natureza e gravidade da reação adversa.
Em caso de choque, deve-se aplicar o tratamento médico padrão.
Em todos os pacientes, a administração de IgIV requer:
– uma hidratação adequada antes de começar a infusão de IgIV
– monitorar o gasto urinário
– monitorar os níveis de creatinina sérica
– evitar o uso concomitante de diuréticos de alça
Hipersensibilidade
As reações de hipersensibilidade são pouco frequentes, e podem ocorrer em certos casos de deficiência de IgA com anticorpos anti-IgA.
De forma pouco frequente, inclusive em pacientes que toleraram tratamentos anteriores com imunoglobulina humana normal, esta pode induzir uma queda da pressão sanguínea com uma reação anafilática.
Tro mb oembolismo
Existem evidências clínicas que associam a administração de IgIV e a aparição de ocorrências tromboembolíticas como o infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolismo pulmonar e trombose venosa profunda que podem estar relacionados com o incremento relativo da viscosidade sanguínea pelo alto fluxo da imunoglobulina em pacientes de risco. Deve-se ter precaução quando for prescrita e administrada uma IgIV em pacientes obesos e em pacientes com fatores de risco já existentes de ocorrências trombóticas (como idade avançada, hipertensão, diabetes mellitus e com história de enfermidade vascular ou episódios trombóticos, pacientes com trombofilia congênita ou adquirida, pacientes com períodos prolongados de imobilização, pacientes com hipovolemia grave e pacientes com enfermidades que aumentam a viscosidade do sangue).
Nos pacientes com risco de reações adversas tromboembolíticas, os produtos com IgIV devem ser administrados à velocidade de infusão mínima e à dose adequada.
Insuficiência renal aguda
Foram notificados casos de insuficiência renal aguda em pacientes que receberam terapia com IgIV. Na maioria dos casos, foram identificados os fatores de risco, tais como insuficiência renal prévia, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, terapia concomitante com fármacos nefrotóxicos ou idade superior a 65 anos.
No caso de insuficiência renal, deve-se considerar a suspensão do tratamento.
Apesar desses relatos de disfunção renal e insuficiência renal aguda foram associados com o uso de muitos dos produtos IgIV licenciados, aqueles que contêm sacarose como excipiente responsáveis por uma parcela desproporcional do número total. Nos pacientes de risco, o uso de produtos IgIV que não contêm sacarose pode ser considerado.
Flebogamma® 10% DIF não contém sacarose.
Nos pacientes com risco de insuficiência renal grave, os produtos com IgIV devem ser administrados à velocidade de infusão mínima e à dose adequada.
Anemia hemolítica
Produtos IgIV podem conter anticorpos de grupos sanguíneos que podem atuar como hemolisinas e induzir a cobertura in vivo de células vermelhas do sangue com a imunoglobulina, causando uma reação de antiglobulina direta positiva (teste de Coombs) e, raramente, hemólise. Anemia hemolítica pode se desenvolver após a IgIV terapêutica devido ao aumento da glóbulos vermelhos isolados. Receptores IgIV devem ser monitorados para sinais clínicos e sintomas de hemólise. Interferência com testes sorológicos
Após a injeção de imunoglobulina o aumento transitório de diversos anticorpos transferidos passivamente no sangue do paciente pode levar a erro de resultados positivos em testes sorológicos.
Transmissão passiva de anticorpos para antígenos eritrocitários , por exemplo, A, B, D, pode interferir com alguns testes sorológicos para detecção de anticorpos de glóbulos vermelhos, por exemplo, o teste de antiglobulina (teste de Coombs).
Agentes transmissíveis
As medidas padrões para prevenir infecções resultantes do uso de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos incluem a seleção dos doadores, a realização de provas de detecção para as doações individuais e os bancos de plasma para marcadores específicos de infecção, e a inclusão de etapas de fabricação eficazes para a inativação ou eliminação de vírus. Apesar destas medidas, caso sejam administrados medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos, não se pode excluir totalmente a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos. Isto é aplicável também aos vírus desconhecidos ou emergentes e a outros patógenos.
As medidas adotadas são consideradas eficazes para os vírus encapsulados como o VIH, VHB e VHC, e para os vírus não encapsulados da hepatite A e o parvovírus B19.
Existe experiência clínica que assegura a ausência de transmissões de hepatite A ou do parvovírus B19 com imunoglobulinas e também se assume que o conteúdo de anticorpos contribui de forma considerável à segurança viral.
Cada vez que se administra Flebogamma® 10% DIF a um paciente, recomenda-se indicar o nome e o número do lote do medicamento para manter um vínculo entre o paciente e o lote do medicamento.
Fertilidade, gravidez e lactação
Gravidez
A segurança do medicamento para uso na gravidez não foi estabelecida em ensaios clínicos controlados e, portanto, só deve ser administrado com precaução em mulheres grávidas e lactantes. A longa experiência clínica com imunoglobulinas indica que não são esperados efeitos prejudiciais durante a gestação, nem ao feto nem ao recém nascido.
Lactação
As imunoglobulinas são excretadas no leite materno e podem contribuir com a transmissão de anticorpos protetores ao neonato.
Fertilidade
A experiência clínica com imunoglobulinas sugere que não há efeitos nocivos sobre fertilidade. Efeitos sobre a condução e uso de máquinas
A capacidade de dirigir e operar máquinas pode ser prejudicada por algumas reações adversas, tais como tonturas, associados a Flebogamma® 10% DIF. Os pacientes que sofrem efeitos adversos durante o tratamento devem esperar resolver estes antes de dirigir ou operar máquinas.
6. interações medicamentosas
Vacinas de vírus vivos atenuados
A adminisfração de imunoglobulinas pode alterar a eficácia das vacinas de vírus vivos atenuados como sarampo, rubéola, caxumba e varicela durante um período de ao menos 6 semanas e até 3 meses. Após a administração deste produto, deve-se passar um intervalo de 3 meses antes de vacinar com vacinas de vírus vivos atenuados. No caso do sarampo, esta interação pode chegar até 1 ano. Portanto, aos pacientes vacinados frente ao sarampo deve-se comprovar o estado dos anticorpos destes.
População pediátrica
Espera-se que as mesmas interações referidas para os adultos possam ser apresentadas pela população pediátrica.
Inc omp atibili dades
Flebogamma® 10% DIF não deve ser misturada a outros medicamentos ou soluções intravenosas e deve-se utilizar um equipo de transfusão exclusivamente para sua administração.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
A validade do produto é indicada na etiqueta. Este produto é válido por um período de até 2 (dois) anos após sua data de fabricação desde que conservado adequadamente como descrito na embalagem.
Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta.
Conservar entre 2 °C e 8 °C, sob refrigeração.
Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.
A solução deve ser transparente ou ligeiramente opalescente. Não devem ser utilizadas as soluções que estejam turvas ou apresentem sedimentos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance e da visão das crianças.