Fiprima EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A. - bula do profissional da saúde

Bula para profissional de saúde Solução Injetável

30 MU/0,5 mL

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Fiprima filgrastim (G-CSF) Fator estimulador de colônias de granulócitos humanos metionil recombinante não glicosilado

Solução Injetável 30 MU/0,5 mL: embalagem com 1 ou 6 seringas preenchidas com dispositivo de segurança com 0,5 mL de solução injetável contendo 30 milhões de unidades (MU) ou 300 gg de filgrastim (G-CSF).

VIA INTRAVENOSA OU SUBCUTÂNEA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada seringa preenchida contém: filgrastim...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.30 MU (300 gg)

excipientes* q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........ 0,5 mL

*Excipientes: ácido acético glacial, acetato de sódio tri-hidratado, sorbitol, polissorbato 80 e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

Fiprima

Produto bi o ológico comparador 1

Figura 1: Perfis médios (±DP) da contagem absoluta de neutrófilos (CAN) em resposta a administração subcutânea do produto biológico comparador1 e Fiprima (Eurofarma) durante o primeiro ciclo de quimioterapia em pacientes com câncer de mama.

Referência: Estudo de Fase III de Não-Inferioridade Comparando Duas Preparações de Filgrastima na Prevenção de Neutropenia Induzida por Quimioterapia em Câncer de Mama. Dados internos.

Troduto biológico comparador (medicamento comparador) – Granulokine® fabricado por Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A., registrado na ANVISA sob n° 1.0100.0541.

3. características farmacológicas

O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) é uma glicoproteína que regula a produção e liberação dos neutrófilos funcionais da medula óssea. Filgrastim (r-metHuG-CSF), a substância ativa de Fiprima (filgrastim), é a proteína G-CSF recombinante humana altamente purificada, não-glicosilada, produzida em laboratório através de uma cepa de Escherichia coli manipulada geneticamente mediante a inclusão de um gene para o fator estimulador de colônias de granulócitos. Filgrastim provoca aumento evidente na contagem de neutrófilos no sangue periférico em vinte e quatro horas, com elevações mínimas dos monócitos. Em alguns pacientes com neutropenia crônica severa, pode induzir um leve aumento no número de eosinófilos e basófilos circulantes e, alguns destes pacientes podem também apresentar eosinofilia ou basofilia anterior ao tratamento. O aumento da contagem dos neutrófilos é dose-dependente na dose recomendada. Os neutrófilos produzidos em resposta à filgrastim apresentam função normal ou aumentada como demonstrado em testes de função quimiotáxica e fagocitária.

Após administração subcutânea, filgrastim é rapidamente absorvido e o pico da concentração sérica é atingido de 2 a 8 horas após a aplicação. A meia-vida de eliminação após administração intravenosa ou subcutânea é de, normalmente, 2 e 4 horas. Depuração e meia-vida são dependentes da dose e da contagem de neutrófilos.

Quando a depuração mediada por neutrófilos está saturada por concentrações elevadas de filgrastim ou diminuída pela neutropenia, a via da depuração linear predomina, e a farmacocinética parece linear. A biodisponibi­lidade absoluta após administração de filgrastim via subcutânea é estimada em 62% para uma dose de 375 gg e 72% para uma dose de 750 gg. Após descontinuação da dose, concentrações de filgrastim diminuem até chegarem a concentrações endógenas dentro de 24 horas.

Diminuição na concentração sérica de filgrastim é evidenciada depois de aplicações múltiplas em pacientes saudáveis e em pacientes com câncer, antes de quimioterapia. Este aumento da depuração de filgrastim é dose dependente e a magnitude do aumento parece estar intimamente relacionada ao grau de neutrofilia nos receptores, o que é consistente ao aumento da depuração de neutrófilos pelo aumento de sua quantidade. Em pacientes recebendo filgrastim após quimioterapia, a concentração sérica é mantida em um platô até o princípio da recuperação do número de neutrófilos.

Existe uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica do filgrastim, seja administrado por via intravenosa ou subcutânea. Após administração subcutânea das doses recomendadas, concentrações séricas acima de 10 ng/mL foram mantidas por 8 a 16 horas, com picos séricos de concentração de 118 ng/mL. O volume de distribuição no sangue é de aproximadamente 150 mL/kg.

O clearance do Fiprima (filgrastim) tem mostrado seguir a farmacocinética de primeira ordem após administração subcutânea e intravenosa. A meia-vida de eliminação sérica de filgrastim é de aproximadamente 3,5 horas com uma taxa de clearance de aproximadamente 0,6 mL/kg/min.

A infusão contínua de filgrastim por um período de até 28 dias, em pacientes recuperando-se de transplante autólogo de medula óssea, não resultou em evidência de acúmulo da droga e as meias-vidas de eliminação foram comparáveis. Há uma correlação linear positiva entre a dose e concentração sérica de filgrastim, independente se administrado via intravenosa ou subcutânea. Após a administração subcutânea nas doses recomendadas, as concentrações séricas foram mantidas acima de 10 ng/mL por 8 a 16 horas. O volume de distribuição no sangue é de aproximadamente 150 mL/kg

O potencial de carcinogenicidade de Fiprima (filgrastim) não foi estudado. Filgrastim não induziu mutações genéticas em bactérias, tanto na presença como na ausência de um sistema enzimático metabolizador do medicamento.

Demonstrou-se que certas células malignas expressam receptores para o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). A possibilidade de que filgrastim possa atuar como fator de crescimento de algum tipo de tumor não pode ser excluída.

O filgrastim foi estudado em estudos de toxicidade de doses repetidas de até 1 ano de duração, que revelaram alterações atribuíveis às ações farmacológicas esperadas, incluindo aumentos nos leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, granulopoiese extramedular e aumento esplênico. Estas alterações foram todas revertidas após a descontinuação do tratamento.

Não foi observado efeito de filgrastim sobre a fertilidade de ratos (machos ou fêmeas) nem sobre a gravidez em doses até 500 gg/kg.

Efeitos de filgrastim no desenvolvimento pré-natal têm sido estudados em ratos e coelhos. A administração intravenosa (80 mcg/kg/dia) de filgrastim em coelhos durante o período de organogênese foi maternalmente tóxica e foram observados aumento de aborto espontâneo, perda pós-implantação e diminuição do tamanho médio da ninhada viva e peso corporal. Com base nos dados relatados para outro produto de filgrastim similar ao produto biológico comparador GRANULOKINE, achados comparáveis e aumento das malformações fetais foram observados com 100 mcg/kg/dia, uma dose maternalmente tóxica que correspondeu à exposição sistêmica de aproximadamente 50 a 90 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica de 5 mcg/kg/dia. O nível de observação sem efeito adverso para a toxicidade embriofetal neste estudo foi 10 mcg/kg/dia, que correspondeu a uma exposição sistêmica de aproximadamente 3 a 5 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica.

Em ratas prenhas, nenhuma toxicidade materna ou fetal foi observada em doses de até 575 mcg/kg/dia. Filhotes de ratas que receberam filgrastim durante os períodos pré-natal e de lactação exibiram um atraso na diferenciação externa e retardamento do crescimento (> 20 mcg/kg/dia) e taxa de sobrevida ligeiramente reduzida (100 mcg/kg/dia).

Fiprima (filgrastim) foi submetido a testes de toxicidade aguda. O objetivo do estudo foi obter informações sobre possíveis efeitos adversos do Fiprima (filgrastim) administrado em dose aguda (10 vezes maior que a maior dose usada para humanos) em duas vias, subcutânea e endovenosa. Foram usados 48 ratos da linhagem Wistar (Rattus novergicus ). A administração não causou morte em nenhum dos animais e não foram observadas alterações macroscópicas ou histológicas.

Dois estudos de toxicidade crônica foram realizados. Os resultados confirmaram a segurança do Fiprima (filgrastim) em concentrações até 100 vezes maiores que as doses clínicas. A atividade dos neutrófilos produzidos pelo Fiprima (filgrastim) se mostrou normal.

4. contraindicações

Fiprima (filgrastim) não deve ser administrado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao produto ou aos seus componentes.

Fiprima (filgrastim) não deve ser administrado em pacientes portadores de neutropenia congênita grave (Síndrome de Kostman) com citogenética anormal.

Fiprima (filgrastim) não deve ser utilizado para aumentar a dose de terapia citotóxica além do regime estabelecido.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

Categoria C de risco na gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. advertências e precauções

Hipersensibili­dade

Hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, ocorrendo no tratamento inicial ou subsequente, tem sido relatada em pacientes tratados com Fiprima (filgrastim). Descontinuar permanentemente Fiprima (filgrastim) em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa. Não administrar Fiprima (filgrastim) em pacientes com um histórico de hipersensibilidade ao filgrastim ou pegfilgrastim.

Efeitos adversos pulmonares, em particular pneumopatia intersticial, têm sido relatados após a administração de G-CSF. Pacientes com um histórico recente de infiltrados pulmonares ou pneumonia podem estar em maior risco. O início dos sinais pulmonares, como tosse, febre e dispneia em associação com sinais radiológicos de infiltrados pulmonares e deterioração na função pulmonar podem ser sinais preliminares de síndrome da angústia respiratória aguda (SARA). Fiprima (filgrastim) deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser instituído.

Glomerulonefrite tem sido relatada em pacientes que receberam filgrastim e pegfilgrastim. Geralmente, os eventos de glomerulonefrite são resolvidos após a redução da dose ou retirada de filgrastim e pegfilgrastim. O monitoramento da urinálise é recomendado.

Aortite foi relatada após administração de G-CSF em pacientes saudáveis e com câncer. Os sintomas experimentados incluíram febre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e aumento de marcadores inflamatórios (exemplo proteína c reativa e contagem de glóbulos brancos). A maioria dos casos de aortite foi diagnosticada por tomografia computadorizada e geralmente resolvido após a suspensão do G-CSF (vide “

REAÇÕES ADVERSAS”).

Síndrome de extravasamento capilar, a qual pode apresentar risco à vida caso haja demora no tratamento, tem sido relatada após administração de fator estimulador de colônia de granulócitos e é caracterizada por hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração. Os pacientes que desenvolvem sintomas de síndrome de extravasamento capilar devem ser monitorados rigorosamente e receber tratamento sintomático, que pode incluir uma necessidade de tratamento intensivo (vide “

REAÇÕES ADVERSAS”).

Geralmente casos assintomáticos de esplenomegalia e ruptura esplênica foram relatados em pacientes e doadores saudáveis após a administração de Fiprima(filgras­tim). Alguns casos de ruptura esplênica foram fatais. Portanto, o tamanho do baço deve ser monitorado cuidadosamente (por exemplo, exame clínico, ultrassom). Um diagnóstico de ruptura esplênica deve ser considerado em doadores e/ou pacientes que relatam dor abdominal alta esquerda ou dor na extremidade do ombro. Observou-se que reduções na dose de Fiprima (filgrastim) retardam ou param a progressão do aumento esplênico em pacientes com neutropenia crônica grave, e em 3% dos pacientes foi necessária esplenectomia.

O fator estimulador de colônias de granulócitos pode promover o crescimento de células mieloides in vitro e efeitos semelhantes podem ser observados em algumas células não mieloides in vitro.

A segurança e eficácia da administração de filgrastim em pacientes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielógena crônica ainda não foram estabelecidas.

Filgrastim não está indicado para uso nestas condições. Atenção particular deve ser tomada para distinguir o diagnóstico de transformação de blastos da leucemia mieloide crônica a partir da leucemia mieloide aguda.

Em virtude da existência limitada de dados de eficácia e segurança em pacientes com LMA secundária, Fiprima (filgrastim) deve ser administrado com cautela nesses pacientes. A segurança e a eficácia da administração de Fiprima (filgrastim) em pacientes com LMA de novo , com idade < 55 anos e citogenética favorável [t(8;21), t(15;17) e inv(16)] não foram estabelecidas.

Trombocitopenia foi frequentemente relatada em pacientes recebendo filgrastim. Contagens de plaquetas devem ser monitoradas rigorosamente, especialmente durante as primeiras semanas da terapia com Fiprima(filgras­tim). Consideração deve ser dada até descontinuação intermitente ou diminuição da dose de Fiprima(filgrastim) em pacientes que desenvolvem trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100 × 109/l).

Em pacientes recebendo quimioterapia citotóxica

Contagens de leucócitos de 100 × 109/L ou maiores foram observadas em menos de 5% dos pacientes com câncer que receberam Fiprima (filgrastim) em doses acima de 0,3 MU/kg/dia (3 mcg/kg/dia). Nenhum efeito indesejável diretamente atribuível a este grau de leucocitose foi relatado. No entanto, em vista dos riscos potenciais associados à leucocitose grave, a contagem de glóbulos brancos deve ser realizada em intervalos regulares durante a terapia com Fiprima (filgrastim). Se as contagens de leucócitos excederem 50 × 109/L após o nadir esperado, Fiprima (filgrastim) deve descontinuado imediatamente. Quando administrado para mobilização de células progenitoras do sangue periférico (PBPC), Fiprima (filgrastim) deve ser descontinuado ou sua dose deve ser reduzida se as contagens de leucócitos aumentarem para > 70 × 109/L.

Como ocorre com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade. Taxas de geração de anticorpos contra filgrastim são geralmente baixas. Anticorpos de ligação ocorrem conforme esperado com todos os agentes biológicos; entretanto, eles não são associados à atividade neutralizante no momento.

Precauções especiais no traço falciforme e anemia falciforme

Crises falciformes, em alguns casos fatais, têm sido relatadas com o uso de Fiprima (filgrastim) em pacientes com traço falciforme ou anemia falciforme. Os médicos devem ter cautela ao prescrever Fiprima(filgrastim) em pacientes com traço falciforme ou anemia falciforme.

Monitoramento da densidade óssea pode ser indicado em pacientes com doenças ósseas osteoporóticas de base que se submetem à terapia contínua com Fiprima (filgrastim) por mais de 6 meses.

Fiprima (filgrastim) não deve ser utilizado para aumentar a dose de quimioterapia citotóxica além dos regimes de dose estabelecidos.

Cuidado especial deve ser tomado ao se tratar pacientes com quimioterapia de altas doses visto que uma melhor resolução tumoral não tem sido demonstrada; doses altas de agentes quimioterápicos podem levar a um aumento de toxicidade, incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e dermatológicos (consultar informação sobre prescrição específica dos agentes quimioterápicos utilizados).

O tratamento com Fiprima (filgrastim) não exclui a possibilidade de trombocitopenia e anemia pela quimioterapia mielossupressora. Nestes pacientes, devido à possibilidade de receberem doses mais altas de quimioterapia (por exemplo, doses completas do esquema prescrito), existe maior risco de trombocitopenia e anemia. É recomendado monitoramento periódico do hematócrito e da contagem de plaquetas. Cautela especial deve ser adotada quando da administração de quimioterápicos, conhecidamente trombocitopênicos isolados ou em associação.

O uso de PBPCs mobilizados pelo Fiprima(filgrastim) mostrou reduzir a profundidade e a duração da trombocitopenia após quimioterapia mielossupressora ou mieloablativa.

Não foram estudados os efeitos do Fiprima (filgrastim) em pacientes com redução substancial dos progenitores mieloides. Filgrastim atua primariamente nos precursores neutrofílicos para exercer seu efeito no aumento do número dos neutrófilos. Portanto, em pacientes com redução de precursores (nos casos tratados com radioterapia extensa ou quimioterapia ou aqueles com infiltração na medula óssea por tumor) a resposta neutrofílica pode estar diminuída.

Distúrbios vasculares, incluindo doença veno-oclusiva e distúrbios de volume de fluido, foram ocasionalmente relatados em pacientes submetidos a quimioterapia de alta dose seguida por transplante.

Houve relatos de GvHD e fatalidades em pacientes que recebem G-CSF após transplante alogênico de medula óssea (ver “

” e “

A atividade hematopoiética aumentada da medula óssea em resposta à terapia com fator de crescimento tem sido associada com exames ósseos anormais transitórios. Este fato deve ser considerado ao interpretar resultados de imagens ósseas.

Precauções especiais em pacientes submetidos à mobilização de PBPC

Mobilização

Não há comparações randomizadas prospectivamente dos dois métodos de mobilização recomendados (Fiprima(filgras­tim) isolado, ou em combinação com quimioterapia mielossupressora) dentro da mesma população de pacientes. O grau de variação entre os pacientes individuais e entre os ensaios laboratoriais de células CD34+ implica que a comparação direta entre diferentes estudos é difícil. Portanto, é difícil recomendar um método ideal. A escolha do método de mobilização deve ser considerada em relação aos objetivos gerais do tratamento para um paciente individual.

Pacientes que foram submetidos à terapia mielossupressora extensiva anterior podem não mostrar mobilização suficiente de PBPC para atingir a produção mínima recomendada (> 2,0 × 106 células CD34+/kg) ou aceleração da recuperação de plaquetas em mesmo grau.

Alguns agentes citotóxicos exibem toxicidades particulares ao conjunto progenitor hematopoiético e pode afetar adversamente a mobilização de progenitor. Agentes como melfalano, carmustina (BCNU) e carboplatina, quando administrados por períodos prolongados antes de tentativas na mobilização de progenitores podem reduzir a produção de progenitor. No entanto, a administração de melfalano, carboplatina ou BCNU com Fiprima (filgrastim) mostrou ser eficaz para mobilização de progenitor. Quando um transplante de PBPC é previsto, é aconselhável planejar o procedimento de mobilização de células tronco logo no curso de tratamento do paciente. Deve-se ter atenção particular ao número de progenitores mobilizados em tais pacientes antes da administração da quimioterapia de alta dose. Se as produções são inadequadas, conforme medido pelos critérios acima, formas de tratamento alternativas que requerem o suporte de progenitor devem ser consideradas.

Ao avaliar o número de células progenitoras coletadas em pacientes tratados com Fiprima(filgras­tim), deve-se ter atenção especial ao método de quantificação. Os resultados da análise de citometria de fluxo dos números de células CD34+ variam dependendo da metodologia precisa utilizada e recomendações dos números com base em estudos de outros laboratórios precisam ser interpretadas com cautela.

A análise estatística da relação entre o número de células CD34+reinfundidas e a taxa de recuperação de plaquetas após a quimioterapia de alta dose indicam uma relação complexa, porém contínua.

A recomendação de uma produção mínima de > 2,0 × 106 células CD34+/kg é baseada na experiência publicada resultando na reconstituição hematológica adequada. Produções superiores desta recomendação parecem estar correlacionadas com uma recuperação mais rápida e aquelas abaixo com recuperação mais lenta.

Precauções especiais em doadores normais submetidos à mobilização de PBPC

A mobilização de PBPC não proporciona um benefício clínico direto aos doadores normais e só deve ser considerada para fins de transplante alogênico de células-tronco.

A mobilização de PBPC deve ser considerada apenas em doadores que atendem aos critérios de elegibilidade clínica e laboratorial normais para doação de célula tronco com atenção especial aos valores hematológicos e doença infecciosa.

A segurança e eficácia de Fiprima (filgrastim) não foram avaliadas em doadores normais < 16 anos ou > 60 anos. Trombocitopenia temporária (plaquetas < 100 × 109/L) após a administração de filgrastim e leucaférese foi observada em 35% dos indivíduos estudados. Entre eles, dois casos de plaquetas < 50 × 109/L foram relatados e atribuídos ao procedimento de leucaférese.

Se mais de uma leucaférese for necessária, deve-se ter atenção em particular aos doadores com plaquetas < 100 × 109/L antes da leucaférese; em geral, a aférese não deve ser realizada se as plaquetas forem < 75 × 109/L.

Leucaférese não deve ser realizada em doadores que tomam anticoagulantes ou que apresentam problemas conhecidos na hemostasia.

Doadores que recebem G-CSFs para mobilização de PBPC devem ser monitorados até que os índices hematológicos retornem ao normal.

Anormalidades citogenéticas transitórias têm sido observadas em doadores normais após o uso de G-CSF. A significância destas alterações é desconhecida. Mesmo assim, um risco de promoção de um clone mieloide maligno não pode ser excluído. É recomendado que o centro de aférese realize um registro sistemático e rastreamento dos doadores de células-tronco por pelo menos 10 anos para garantir o monitoramento da segurança a longo prazo.

Dados atuais indicam que interações imunológicas entre o enxerto de PBPC alogênico e o receptor podem estar associadas a um risco aumentado de GvHD aguda e crônica em comparados com o transplante de medula óssea.

Precauções especiais em pacientes com neutropenia crônica grave (SCN)

Fiprima (filgrastim) não deve ser administrado a pacientes com neutropenia congênita grave que desenvolveram leucemia ou apresentam evidências de evolução leucêmica.

Outras alterações nas células sanguíneas ocorrem, incluindo anemia e aumentos transitórios nas células progenitoras mieloides, o que requerem monitoramento atento da contagem das células.

Deve-se ter cuidado especial no diagnóstico de SCNs para distingui-los de outros distúrbios hematopoiéticos, como anemia aplásica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Hemogramas completos com diferenciais e contagens de plaquetas, e uma avaliação da morfologia da medula óssea e cariótipo devem ser realizados antes do tratamento.

Houve uma frequência baixa (aproximadamente 3%) de síndromes mielodisplásicas (MDS) ou leucemia em pacientes do estudo clínico com SCN tratados com Fiprima (filgrastim). Esta observação só foi feita em pacientes com neutropenia congênita. MDS e leucemias são complicações naturais da doença e têm relação incerta com a terapia com Fiprima (filgrastim). Um subconjunto de aproximadamente 12% dos pacientes que apresentaram avaliações citogenéticas normais no período basal foi subsequentemente encontrado ter anormalidades, incluindo monossomia 7, na avaliação de rotina repentina. É atualmente incerto se o tratamento crônico de pacientes com SCN predisporá os pacientes as anormalidades citogenéticas, MSD ou transformação leucêmica. É recomendado realizar exames morfológicos e citogenéticos da medula óssea em pacientes em intervalos regulares (aproximadamente a cada 12 meses).

Causas da neutropenia transitória, como infecções virais, devem ser excluídas.

Hematúria foi comum e proteinúria ocorreu em um pequeno número de pacientes. A urinálise regular deve ser realizada para monitorar estes eventos.

A segurança e eficácia em neonatos e pacientes com neutropenia autoimune ainda não foram estabelecidas.

A contagem de neutrófilos absolutos (ANC) deve ser monitorada rigorosamente, especialmente durante as primeiras semanas do tratamento com Fiprima(filgras­tim). Alguns pacientes podem responder muito rapidamente e com um aumento considerável na contagem de neutrófilos à dose inicial de Fiprima (filgrastim). É recomendado que ANC seja medida diariamente nos primeiros 2 a 3 dias da administração de Fiprima (filgrastim). Depois disso, é recomendado que a ANC seja medida pelo menos duas vezes por semana para as primeiras duas semanas e subsequentemente uma vez por semana ou em semanas alternadas durante a terapia de manutenção. Durante a administração intermitente com 30 MU (300 mcg)/dia de Fiprima (filgrastim), pode haver grandes oscilações na ANC dos pacientes ao longo do tempo. Para determinar a ANC mínima ou nadir, é recomendado que amostras de sangue sejam coletadas para medição de ANC imediatamente antes de qualquer administração agendada com Fiprima(filgras­tim).

O tratamento com Fiprima (filgrastim) isolado não evita a trombocitopenia e anemia devido às medicações mielossupressoras. Em consequência do potencial de receber maiores doses ou um número maior destas medicações com a terapia com Fiprima (filgrastim), o paciente pode estar em risco maior de desenvolver trombocitopenia e anemia. O monitoramento regular do hemograma é recomendado (vide acima).

A neutropenia pode ocorrer devido a infecções oportunistas que infiltram a medula óssea, como o complexo Mycobacterium avium, ou malignidades, como linfoma. Em pacientes com infecções que infiltram a medula óssea ou malignidade conhecidas, considerar a terapia apropriada para o tratamento da condição de base, além da administração de Fiprima (filgrastim) para o tratamento de neutropenia. Os efeitos de Fiprima(filgrastim) na neutropenia devido à infecção que infiltra a medula óssea ou malignidade ainda não foram bem estabelecidos.

Todos os pacientes

Fiprima (filgrastim) contém sorbitol. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem utilizar este medicamento.

Fiprima (filgrastim) contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por 0,6 mg/mL (seringa preenchida), sendo assim, essencialmente livre sódio.

Para melhorar a rastreabilidade dos fatores de estimuladores de colônia de granulócitos (G-CSFs), o nome comercial do produto administrado deve ser claramente registrado no arquivo do paciente.

Não foram realizados estudos com Fiprima (filgrastim) em pacientes com prejuízo severo das funções hepática e renal. Portanto, seu uso em pacientes destes grupos pode não ser recomendado.

Os estudos clínicos com filgrastim incluíram pequeno número de pacientes idosos. Estudos especiais não foram realizados neste grupo e, portanto, recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas.

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Fiprima (filgrastim) em crianças.

Fiprima (filgrastim) pode ter uma pequena influência na capacidade de dirigir e operar máquinas. Tonturas podem ocorrer após a administração de Fiprima (filgrastim) (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

Há quantidade limitada ou inexistente de dados a partir do uso de filgrastim em gestantes. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Uma incidência aumentada de perda de embrião foi observada em coelhos em múltiplos altos da exposição clínica e na presença de toxicidade materna (vide “Segurança pré-clínica ”). Há relatos na literatura em que a passagem transplacentária de filgrastim em gestantes tem sido demonstrada.

Fiprima (filgrastim) não é recomendado durante a gravidez.

É desconhecido se filgrastim/me­tabólitos são excretados no leite materno. Um risco aos recém-nascidos/lactentes não pode ser excluído. A decisão deve ser feita sobre descontinuar a amamentação ou descontinuar/abster-se do tratamento com Fiprima (filgrastim), levando em consideração o benefício de amamentar a criança e o benefício da terapia para a mulher.

O filgrastim não afetou o desempenho reprodutivo ou a fertilidade em ratos machos ou fêmeas (vide “Segurança pré-clínica ”).

Até o momento, não há informações de que Fiprima (filgrastim) possa causar doping.

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

6. interações medicamentosas

A segurança e eficácia de Fiprima (filgrastim) administrado no mesmo dia da quimioterapia citotóxica mielossupressora não foram estabelecidas.

Tendo em vista a sensibilidade das células mieloides de rápida divisão à quimioterapia citotóxica mielossupressora, o uso de Fiprima (filgrastim) não é recomendado no período de 24 horas antes até 24 horas subsequentes à quimioterapia.

Evidência preliminar a partir de um número pequeno de pacientes tratados concomitantemente com filgrastim e 5-fluorouracil indica que a severidade da neutropenia pode ser exacerbada.

Não foram investigadas possíveis interações de filgrastim com outros fatores de crescimento hematopoiéticos e com citocinas.

Considerando que o lítio promove a liberação de neutrófilos, seu uso pode potencializar o efeito de Fiprima(filgras­tim). Embora esta interação não tenha sido formalmente investigada, não há evidências de que seja prejudicial.

A atividade hematopoiética aumentada da medula óssea em resposta à terapia com fator de crescimento tem sido associada

a alterações temporárias de imagens ósseas, o que deve ser considerado na interpretação dos resultados de exames de imagem.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Fiprima (filgrastim) deve ser armazenado sob refrigeração, entre 2°C e 8°C e protegido da luz. O produto deve ser mantido sempre dentro de sua embalagem secundária até o momento do uso.

Fiprima (filgrastim) não pode ser congelado (temperatura de congelamento do produto: –11°C).

Após diluição, manter sob refrigeração entre 2°C e 8°C por até 24 horas. Soluções diluídas de Fiprima (filgrastim) não devem ser preparadas mais de 24 horas antes da administração.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Fiprima (filgrastim) é uma solução límpida, incolor a levemente amarelada e isenta de partículas visíveis.

Qualquer medicamento ou resíduo não utilizado(s) deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

8. posologia e modo de usar

Fiprima (filgrastim) deve ser administrado em injeção subcutânea diária ou em infusão intravenosa diária diluída (vide item “diluição”).

Antes da administração, a solução deve ser inspecionada quanto à presença de partículas visíveis.

A solução deve ser injetada apenas se estiver incolor a levemente amarelada e isenta de partículas visíveis. Evite agitar vigorosamente.

Fiprima (filgrastim) em seringa preenchida é para uso único.

Para administração do Fiprima (filgrastim) pela via subcutânea, deve-se seguir as instruções de uso mencionadas abaixo.

1. Antes de administrar Fiprima (filgrastim), confira a embalagem com a prescrição do médico.

2. Retire a capa protetora da agulha (figura A).

3. A seringa já está pronta para uso. Observe que existe uma pequena bolha de gás dentro da seringa. Este gás é inerte e esta bolha de gás não deve ser retirada de dentro da seringa. (Figura B). Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Caso isto ocorra, remova-a antes de injetar o medicamento. Para isso, aponte a agulha para baixo e dê batidas suaves no corpo da seringa.

4. Fiprima (filgrastim) deverá ser administrado, de preferência, com o paciente deitado (Figura C).

5. O local ideal para a injeção é no tecido subcutâneo do abdômen (altura da cintura, aproximadamente 5 cm do umbigo), alternando-se, a cada aplicação, o lado direito com o esquerdo (Figura D).

6. Deve-se proceder a limpeza do local da aplicação com algodão ou gaze embebidos em antiséptico (álcool 70%, por exemplo). A injeção subcutânea consiste na introdução da agulha verticalmente em todo o seu comprimento, na espessura de uma prega cutânea feita entre os dedos polegar e indicador no tecido subcutâneo do abdomen (Figura E).

7. Injete lentamente o conteúdo da seringa (Figura F).

8. Mantenha esta prega cutânea até o final da injeção (Figura G).

9. Para acionar o mecanismo de segurança, após completar a injeção, deve-se retirar a seringa do local da aplicação e continuar empurrando o êmbolo até que o mecanismo de segurança automático seja ativado. O escudo de segurança irá cobrir automaticamente a agulha. O mecanismo de segurança será ativado quando a seringa estiver completamente vazia, e o êmbolo estiver pressionado até o limite (Figura H).

10. Ao final, faça discreta compressão local sem massagear.

Depois de abertas, as seringas de Fiprima (filgrastim) devem ser utilizadas imediatamente. Se houver solução remanescente após o uso, descartá-la.

descartar seus medicamentos que não são mais necessários. Estas medidas irão ajudar a proteger o meio ambiente.

Se necessário, Fiprima (filgrastim) pode ser diluído em solução glicosada a 5%.

Para aqueles pacientes tratados com Fiprima (filgrastim) diluído a uma concentração entre 0,5 MU/mL (5 gg/mL) e 1,5 MU/mL (15 gg/mL), deve-se adicionar albumina sérica humana para proteção da adsorção de materiais como plásticos até a concentração final de 2 mg/mL. Por exemplo, para o volume de injeção final de 20 mL, doses totais de Fiprima (filgrastim) inferiores a 30 MU (300 gg) devem ser administradas com 0,2 mL de solução de albumina humana a 20%.

Diluições a uma concentração final inferior a 5 gg/mL não são recomendadas em nenhuma eventualidade.

Fiprima (filgrastim) não deve ser diluído em soluções salinas (soro fisiológico).

Fiprima (filgrastim) diluído pode ser adsorvido em materiais plásticos ou vidros. Contudo, quando diluído corretamente, Fiprima (filgrastim) é compatível com vidro e uma variedade de materiais plásticos, incluindo PVC, poliolefina (copolímero do polipropileno e polietileno) e polipropileno.

A dose recomendada de Fiprima (filgrastim) é de 0,5 MU/kg/dia (5 gg/kg/dia). A primeira dose de Fiprima (filgrastim) não deve ser administrada em menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica.

Fiprima (filgrastim) deve ser administrado em injeção subcutânea diária ou em infusão endovenosa diária, diluída em solução glicosada a 5%, durante 30 minutos (vide “Diluição”).

A administração diária de Fiprima (filgrastim) deve continuar até que o nadir esperado de neutrófilos seja ultrapassado e a contagem dos neutrófilos tenha retornado a valores normais. Espera-se que a duração do tratamento necessária para preencher estes critérios seja de até 14 dias, dependendo do tipo, dose e esquema quimioterápico citotóxico utilizados.

Em pacientes sob quimioterapia citotóxica, uma elevação transitória da contagem de neutrófilos é tipicamente observada 1 a 2 dias após iniciada a terapêutica com Fiprima (filgrastim). A descontinuação prematura da terapêutica com Fiprima (filgrastim), antes do período do nadir neutrofílico esperado, não é recomendada.

Posologia: A dose inicial recomendada de Fiprima (filgrastim) é de 1,0 MU/kg/dia (10 gg/kg/dia) administrada em 30 minutos ou 24 horas por infusão endovenosa, ou 1,0 MU/kg/dia (10 gg/kg/dia) administrada em 24 horas, de maneira contínua, por via subcutânea. Fiprima (filgrastim) deve ser diluído em 20 mL de solução glicosada a 5% (vide item “diluição”).

A primeira dose de Fiprima (filgrastim) não deve ser administrada nas 24 horas seguintes à quimioterapia citotóxica, mas sim dentro das 24 horas após a infusão da medula óssea. A eficácia e a segurança da administração de Fiprima (filgrastim) por mais de 28 dias ainda não foram estabelecidas.

Uma vez ultrapassado o nadir neutrofílico, a dose diária de Fiprima (filgrastim) deve ser titulada de acordo com a resposta neutrofílica, como segue:

CAN = Contagem absoluta de neutrófilos.

Se a CAN diminuir para < 1,0 × 109/L durante o período de tratamento, a dose de Fiprima (filgrastim) deve ser re-escalonada de acordo com as etapas acima.

Filgrastim tem demonstrado eficácia e boa tolerabilidade neste contexto em doses até 70 gg/kg/dia.

Estudos clínicos com filgrastim incluíram número pequeno de pacientes idosos, mas estudos especiais não foram realizados nesse grupo, portanto, recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas.

Não foram realizados estudos com Fiprima (filgrastim) em pacientes com prejuízo severo das funções hepática e renal.

Portanto, seu uso em pacientes destes grupos pode não ser recomendado.

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Fiprima (filgrastim) em crianças.

9. reações adversas

As reações adversas mais graves que podem ocorrer durante o tratamento com Fiprima (filgrastim) incluem: reação anafilática, eventos adversos pulmonares sérios (incluindo pneumonia intersticial e SARA), síndrome do extravasamento capilar, esplenomegalia grave/ruptura esplênica, transformação para síndrome mielodisplásica ou leucemia em pacientes com SCN, GvHD em pacientes a receber transplante alogênico de medula óssea ou transplante de células progenitoras do sangue periférico, e crise de células falciformes em pacientes com doença falciforme.

As reações adversas mais comumente relatadas são pirexia, dor musculoesquelética (que inclui dor óssea, dor nas costas, artralgia, mialgia, dor nos membros, dor musculoesquelética, dor torácica musculoesquelética, dor no pescoço), anemia, vômito e náusea. Em estudos clínicos em pacientes com câncer, dor musculoesquelética foi leve ou moderada em 10% e grave em 3% dos pacientes.

Os dados nas tabelas abaixo descrevem as reações adversas relatadas a partir de estudos clínicos e relato espontâneo. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados na ordem decrescente de gravidade.

Muito comum (> 1/10)

Comum (> 1/100 a < 1/10)

Incomum (> 1/1.000 a < 1/100)

Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)

Muito raro (< 1/10.000)

Infecções e

infestações

Sepse

Bronquite

Infecção do trato respiratório inferior

Infecção do trato urinário

Distúrbios do sistema sanguíneo e

linfático

Trombocitopenia

Anemiae

Esplenomegalia" Hemoglobina diminuídae

Leucocitosea

Ruptura esplênicaa Anemia falciforme com crise

Distúrbios do sistema imune

Hipersensibilid ade à drogaa Doença de

Enxerto contra Hospedeirob

Reação anafilática

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Apetite reduzidoe Lactato desidrogenase sérica aumentada

Hiperuricemia

Ácido Úrico

sanguíneo aumentado

Glicose sanguínea reduzida Pseudogotaa (Condrocalcino se pirofosfato) Distúrbios do

volume hídrico

Distúrbios psiquiátricos

Insônia

Distúrbios do sistema nervoso

Dor de cabeçaa

Tontura Hipoestesia Parestesia

Distúrbios vasculares

Hipertensão Hipotensão

Doença veno-

oclusivad

Síndrome do

extravasamento capilara Aortite

a Vide

b Houve relatos de GvHD e fatalidades em pacientes após transplante alogênico de medula óssea (vide

c Inclui dor óssea, dor nas costas, artralgia, mialgia, dor na extremidade, dor musculoesquelética, dor torácica musculoesquelética, dor no pescoço.

d Casos foram observados no período pós-comercialização em pacientes submetidos ao transplante de medula óssea ou mobilização de PBPC.

e Eventos adversos com maior incidência em pacientes de Fiprima (filgrastim) em comparação com placebo e associado com as sequelas da malignidade subjacente ou quimioterapia citotóxica.

Reações do tipo hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, erupção cutânea, urticária, angioedema, dispneia e hipotensão que ocorrem no tratamento inicial ou subsequente, têm sido relatadas em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização. No geral, os relatos foram mais comuns após administração IV. Em alguns casos, os sintomas foram recorrentes com a reintrodução, sugerindo uma relação causal. Fiprima (filgrastim) deve ser descontinuado permanentemente em pacientes que apresentam reação alérgica grave.

Nos estudos clínicos e período de pós-comercialização, efeitos adversos, incluindo pneumopatia intersticial, edema pulmonar e infiltração pulmonar têm sido relatados em alguns casos com um resultado de insuficiência respiratória ou síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), que podem ser fatais (vide

“ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Casos esplenomegalia e ruptura esplênica foram incomumente relatados em doadores saudáveis e pacientes após a administração de filgrastim. Alguns casos de ruptura esplênica foram fatais (vide

“ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Casos de síndrome de extravasamento capilar têm sido relatados no período de pós-comercialização com o uso de fator estimulador de colônias de granulócitos. Estes têm ocorrido geralmente em pacientes com doenças malignas avançadas, sepse, tomando múltiplas medicações quimioterápicas e submetidas à aférese (vide

“ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

No contexto pós-comercialização, vasculite cutânea tem sido relatada em pacientes tratados com Fiprima (filgrastim). O mecanismo da vasculite em pacientes que recebem Fiprima (filgrastim) é desconhecido. A frequência é estimada como incomum a partir de dados de estudos clínicos.

Leucocitose (WBC > 50 × 109/L) foi observada em 41% dos doadores e trombocitopenia temporária (plaquetas < 100 × 109/L) após filgrastim e leucaférese foi observada em 35% dos doadores (vide

“ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Casos de Síndrome de Sweet (dermatose febril aguda) têm sido relatados em pacientes com câncer tratados com Fiprima (filgrastim).

Pseudogota (condrocalcinose pirofosfato) foi relatada em pacientes com câncer tratados com Fiprima (filgrastim).

Houve relatos de GvHD e fatalidades em pacientes que recebem G-CSF após transplante alogênico de medula óssea (vide

e

Outras populações especiais

Nenhuma diferença geral na segurança ou eficácia foi observada entre os indivíduos com mais de 65 anos de idade em comparação com indivíduos adultos mais jovens (> 18 anos de idade) que estão recebendo quimioterapia citotóxica e a experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e adultos mais jovens. Há dados suficientes para avaliar o uso de Fiprima (filgrastim) em indivíduos geriátricos para outras indicações aprovadas de Fiprima (filgrastim).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Os efeitos de doses excessivas de Fiprima (filgrastim) não foram estabelecidos.

Doses de até 138 gg/kg/dia de filgrastim foram administradas aos pacientes em estudos de transplante de medula óssea (BMT) sem efeitos tóxicos.

A descontinuação da terapêutica com Fiprima (filgrastim), em geral, resulta na queda de 50% dos neutrófilos circulantes em 1 a 2 dias, com retorno aos níveis normais em 1 a 7 dias.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

M.S.: 1.0043.1165

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi – CRF-SP 41.116

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Fabricado e Registrado por:

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565 – Itapevi – SP

CNPJ 61.190.096/0001–92

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