fenofibrato CIMED INDUSTRIA S.A - bula do profissional da saúde

CIMED INDÚSTRIA DE MEDICAMENTOS LTDA.

CÁPSULAS

200 MG

fenofibrato

Medicamento Genérico Lei n° 9.787, de 1999.

Cápsulas de 200 mg: embalagens com 10, 15, 20, 30, 60, 200 e 500 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO

Cada cápsula contém: fenofibrato..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......... 200 mg

Excipientes q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........ 1 cápsula

Excipientes: lactose monoidratada, povidona, laurilsulfato de sódio, crospovidona, poloxâmer e estearato de magnésio, dióxido de titânio, amarelo crepúsculo, vermelho allura e gelatina.

O fenofibrato 200 mg é indicado para:

2. resultados de eficácia

A eficácia terapêutica do fenofibrato micronizado, uma vez ao dia, foi avaliada em estudos

comparativos e não comparativos em pacientes com dislipidemia IIa, IIb, III ou IV e separadamente em pacientes com diabetes ou síndrome metabólica. A maioria dos estudos incluiu um período sem fármaco ou placebo em conjunção com controle dietético por 1 a 4 meses, antes do início do fármaco ativo.

Em estudo duplo-cego, controlado por grupo paralelo e placebo, 189 pacientes foram randomizados em 3 grupos: placebo, fenofibrato micronizado e fenofibrato não micronizado 100mg, 3×/dia. Depois de 3 meses, a análise “intent-to-treat” indicou sucesso (conforme avaliado pelo número de pacientes que experimentaram redução de colesterol > 15%) significativamente maior no grupo de fenofibrato micronizado (71,9%) do que com placebo em reduzir o colesterol total (-18%), LDL – colesterol (-22%), triglicérides (-19%) e apolipoproteína B (-24%).

Os efeitos modificadores de lipídios do fenofibrato micronizado foram comparados com as estatinas disponíveis incluindo sinvastatina, lovastatina pravastatina e atorvastatina. Estes estudos incluíram duração de tratamento de 2 a 4 meses. Avaliação da mudança dos níveis de lipoproteínas no fim de cada estudo mostrou uma diminuição significativamente maior em comparação aos valores basais dos níveis de triglicérides com fenofibrato micronizado do que com qualquer estatina em pacientes com ambos os tipos IIa e IIb. O fenofibrato geralmente levou a um maior aumento no HDL colesterol, particularmente em pacientes do tipo IIb (até 34% com fenofibrato versus 11% com sinvastatina)4. Fenofibrato micronizado foi geralmente menos efetivo na diminuição do LDL colesterol do que a sinvastatina 20mg e atorvastatina 10mg, mas teve uma eficácia similar à pravastatina 20 a 40mg e lovastatina 20mg.

Referências: Berthezere F. Comparative placebo controlled study of2 fenofibrate formulations 3× 100mg/day fenofibrate and 1× 200mg/day micronized fenofibrate. Internal report CFEN 88 02 FR 90 02, March 1990. Farnier M. Six month, double-blind, comparative trial of fenobibrate 200 M versus simvastatin in patients with primary hyperlipidaemia IIa or IIb. Internal report CFEN 89 04 FR 91 02, October 1991. Farnier M, Bonnefous F, Debbas N, Irvine A. Comparative efficacy and safety ofmicronized fenofibrate and simvastatin in patients with primary type IIa or IIb hyperlipidaemia. Arch Inter Med 1994; 154: 441–449. Steinmetz A, Schawarz T, Hehnke U, et al. Multicenter comparison of micronised fenofibrate and simvastatin in patients with primary type Iia or Iib hyperlipoprote­inaemia. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27:563–570. De Lorgeril M. Single center, double-blind and parallel-group controlled clinical study of cardiac function in coronary patients with dyslipidemia treated for 12 weeks with 200mg/dy micronized fenofibrate or 20mg/day simvastatin. Internal report CFEN 93 05 FR 98 02. November 1998, revised in October 1999. De Lorgeril M, Salen P, Bontemps L et al. Effects of lipid-lowering drugs on left ventricular function and exercise tolerance in dyslipidemic coronary patients. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 473–478. Weisweiler P. Comparison ofthe efficacy of a 200mg fenofibrate formulation with lovastatin. Internal report CFEN 89 03 WG 90 02, September 1990. Vanhaelst L. Multicenter, parallel group, double-blind clinical trial comparing the efficacy and safety of 200mg micronized fenofibrate and 20mg pravastatin administered during 3 or 6 months to patients with type IIa and IIb dyslipidaemis. Internal report CFEN 90 06 EU 98 02, December 1998. Ducobu J, Vanhaelst L, Pometta D, et al. A randomized double-blind, comparative, multinational study on lipid-lowering effects of 200mg micronized fenofibrate or 20mg pravastatin in type II dyslipidemic patients. 66th European Atherosclerosis Society, July 13–17, 1996, Florence (Italy). Bairaktari ET, Tzallas CS, Tsimihodimos VK et al. Comparison of the efficacy of atorvastatin and micronized fenofibrate in the treatment of mixed hyperlipidaemia. Journal of Cardiovascular Risk 1999; 6: 113–116. The effect of 12 weeks treatment with micronized fenofibrate 200mg compared to atorvastatin 10mg on HDL-cholesterol in patients with dyslipidemia. A multi-centre, randomized, open trial. Internal report CFEN 97 04 WO 01 02; November 2001. Despres JP, Lemieux I, Salomon H and Delaval D. Effects of micronized fenofibrate versus atorvastatin in the treatment of dyslipidaemic patients with low plasma HDL-cholesterol levels. A 12-week randomized trial. J Intern Med 2002; 251: 490–499. Lemieux I, Salomon H, Despres JP. Contribution of apo CIII reduction to the greater effect of 12 week micronized fenofibrate than atorvastatin therapy on triglyceride levels and LDL size in dyslipidemic patients. Ann Med 2003; 35: 442–448. Krempf M, Luc G, Le Malicot K, Ansquer J. Effect of fenofibrate and atorvastatin on LDL particle distribution: a randomized study in hypercholeste­rolemic patients. Abstract: W02.113. Citation: Atherosclerosis Supplements 2004; 5:26.

3. características farmacológicas

O fenofibrato é um derivado do ácido fíbrico cujos efeitos de modificação de lipídios relatados em seres humanos são mediados através da ativação dos Receptores Ativados da Proliferação de Peroxissomos (PPARa).

Através da ativação do PPARa, o fenofibrato aumenta a lipólise e a eliminação de partículas aterogênicas ricas em triglicérídes do plasma por ativação da lipoproteína lipase e redução da produção da apoproteína CIII. A ativação do PPARa também induz o aumento da síntese das apoproteínas AI e AII. Os efeitos supramencionados do fenofibrato sobre as lipoproteínas levam a uma redução das frações de baixa densidade (VLDL e LDL) contendo a apoproteina B e um aumento das frações de lipoproteínas de alta densidade (HDL) contendo as apoproteinas AI e AII.

Além disso, pela modulação da síntese e do catabolismo das frações VLDL, o fenofibrato aumenta a depuração dos LDL e reduz a taxa de LDL pequena e densa. As taxas de LDL pequenas e densas estão frequentemente aumentadas nos pacientes com risco de doença coronária (Perfil Lipídico Aterogênico).

Nos estudos clínicos com o fenofibrato, a redução do colesterol total foi de 20 a 25%, a de triglicérides de 40 a 55% e as taxas de colesterol HDL aumentaram de 10 a 30%.

Nos pacientes hipercolesterolêmi­cos para os quais as taxas de colesterol LDL diminuíram de 20 a 35%, o efeito global sobre o colesterol leva a uma diminuição da relação colesterol total sobre colesterol HDL, colesterol LDL sobre colesterol HDL ou Apo B sobre Apo AI, que são todos os marcadores do risco aterogênico.

Os depósitos de colesterol extra vasculares (xantomas tendinosos e tuberosos) podem regredir de modo importante ou até mesmo desaparecer totalmente com o tratamento com fenofibrato.

Os pacientes que apresentam altas taxas de fibrinogênio e foram tratados com fenofibrato mostraram uma redução significativa deste parâmetro, assim como aqueles apresentando taxas elevadas de Lp(a). Outros marcadores de inflamação tais como a Proteína C-Reativa são reduzidas com o tratamento com fenofibrato.

O efeito uricosúrico do fenofibrato leva a uma redução de aproximadamente 25% dos níveis de ácido úrico que deve ser um benefício adicional para os pacientes dislipidêmicos com hiperuricemia.

Um efeito antiagregante plaquetário do fenofibrato tem sido demonstrado em animais e em um estudo clínico que evidenciou uma diminuição da agregação plaquetária provocada pelo ADP, ácido araquidônico e epinefrina.

Efeitos do fenofibrato na redução da progressão das complicações microvasculares em pacientes com diabetes tipo 2 foram comprovados em estudos internacionais randomizados, controlados por placebo.

Absorção: as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) ocorrem dentro de 4 a 5 horas após a administração oral. As concentrações plasmáticas são estáveis para tratamentos contínuos em qualquer indivíduo.

A administração concomitante de alimento aumenta a absorção do fenofibrato.

Distribuição: o ácido fenofíbrico tem uma forte ligação com a albumina plasmática (maior que 99%).

Meia vida plasmática: a meia-vida de eliminação plasmática de ácido fenofíbrico é de aproximadamente 20 horas.

Metabolismo e excreção: depois da administração oral, o fenofibrato é rapidamente hidrolisado pelas esterases e se torna o metabólito ativo ácido fenofíbrico. Não é possível detectar fenofibrato inalterado no plasma. Fenofibrato não é substrato para o CYP3A4. Não há envolvimento do metabolismo microssomal hepático. O medicamento é excretado principalmente na urina. Praticamente todo o fármaco é eliminado dentro de 6 dias. O fenofibrato é excretado principalmente na forma de ácido fenofíbrico e seus glucoronídeos conjugados. Nos pacientes idosos, a depuração plasmática aparente total não é modificada. Os estudos cinéticos após a administração de uma dose única e tratamento contínuo demonstram que o fármaco não é acumulativo. O ácido fenofíbrico não é removido por hemodiálise.

Os efeitos do fenofibrato começam a ocorrer a partir da segunda semana de tratamento e são mantidos durante todo o tratamento.

Estudos de toxicidade aguda não trouxeram informações relevantes sobre a toxicidade específica do fenofibrato.

Em três meses de estudo não clínico em ratos, com ácido fenofíbrico oral, o metabólito ativo do fenofibrato, a toxicidade músculo esquelética (particularmente para fibras musculares tipo I – ricas em miofibrilas de oxidação lenta) e degeneração cardíaca, anemia e diminuição do peso corporal foram verificados em níveis de exposição > 50 vezes a exposição humana para a toxicidade do esqueleto e > 15 vezes para a cardiomiotoxi­cidade.

Úlceras reversíveis e erosões no trato gastrointestinal ocorreram em cães tratados durante 3 meses com exposições de aproximadamente 7 vezes a AUC clínica.

Os estudos de mutagenicidade sobre o fenofibrato se mostraram negativos. Em ratos e camundongos, foram observados tumores hepáticos com doses elevadas que foram atribuídas a uma proliferação dos peroxissomos. Estas manifestações são específicas de pequenos roedores e não foram observadas em outras espécies de animais. Ou seja, não há consequência para a utilização terapêutica no homem.

Estudos nos camundongos, ratos e coelhos não revelaram nenhum efeito teratogênico. Efeitos embriotóxicos foram observados em níveis semelhantes aos da toxicidade materna. Uma prolongação do período de gestação e dificuldades durante o parto foi observada com doses elevadas.

Não foram detectados efeitos na fertilidade em estudos de toxicidade reprodutiva não clínicos conduzidos com fenofibrato. No entanto, hipospermia reversível, vacuolização testicular e imaturidade dos ovários foram observados em estudos de toxicidade dose-repetida com ácido fenofíbrico em cachorros jovens.

4. contraindicações

O fenofibrato 200 mg é contraindicado nos casos de:

5 advertências e precauções

Função hepática: Como ocorre com outros hipolipidemiantes, uma elevação das transaminases foi observada em alguns pacientes. Na maioria dos casos, essas elevações foram transitórias, leves e assintomáticas. É recomendado monitorar as taxas de transaminases a cada 3 meses durante os 12 primeiros meses de tratamento e depois disso, periodicamente. Uma atenção especial deve ser dada aos pacientes que tiveram um aumento da taxa de transaminase; o tratamento deverá ser interrompido em caso de aumento das taxas de aspartato-aminotransferase (AST) e de alanina-aminotransferase (ALT) acima de 3 vezes o limite superior do intervalo normal. Quando os sintomas indicarem a ocorrência de hepatite (ex: icterícia, prurido) e testes laboratoriais confirmarem, a terapia com fenofibrato deve ser descontinuada.

Pâncreas: Pancreatites têm sido reportadas por pacientes que tomam fenofibrato. Esse fato pode representar a falta de eficácia nos pacientes com hipertriglice­ridemia grave, efeito direto do medicamento, ou um fenômeno secundário mediado por pedras no trato biliar ou à formação de litíase ou de lamas biliares obstruindo o duto biliar.

Músculo: Toxicidade muscular incluindo casos raros de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal, tem sido relatada quando da administração de fibratos ou de outros agentes hipolipidemiantes. A incidência destes distúrbios aumenta no caso de hipoalbuminemia e insuficiência renal preexistente. Pacientes com fatores de predisposição para miopatia e/ou rabdomiólise, incluindo aqueles com idade maior de 70 anos, ou apresentando antecedentes pessoais ou familiares de problemas musculares, insuficiência renal, hipotireoidismo e consumo elevado de álcool, podem apresentar um risco mais elevado de rabdomiólise. Para estes pacientes, análise do risco-benefício do tratamento com fenofibrato deve ser cuidadosamente avaliada.

A toxicidade muscular deve ser suspeitada em pacientes apresentando uma mialgia difusa, miosite, câimbras e fraquezas musculares e/ou aumentos importantes do CPK (> 5 vezes ao limite superior normal). Nestes casos, o tratamento com fenofibrato deverá ser suspenso.

O risco de toxicidade pode ser aumentado se o medicamento é administrado com outro fibrato ou um inibidor de HMG-CoA redutase, em particular em caso de doença muscular preexistente.

Consequentemente, a combinação de fenofibrato com inibidores de HMG-CoA ou outros fibratos deve ser reservada a pacientes com dislipidemia mista grave e alto risco cardiovascular, sem histórico de doença muscular prévia e com monitoramento cuidadoso dos sinais de toxicidade muscular.

Causas secundárias de hiperlipidemia

Causa secundária de hiperlipidemia, como diabetes tipo II não controlada, hipotireoidismo, síndrome nefrótica, disproteinemia, doença hepática obstrutiva, tratamento farmacológico, alcoolismo, devem ser adequadamente tratados antes da terapia com fenofibrato. Para os pacientes hiperlipidêmicos em tratamento com estrogênio ou contraceptivos contendo estrogênios, convém assegurar se a hiperlipidemia é de natureza primaria ou secundária (possível aumento das taxas de lipídios provocado pela administração oral dos estrogênios).

Função renal

O tratamento deve ser interrompido em caso de aumento da creatinina > 50% de LSN (limite superior do normal). É recomendado que a creatinina seja avaliada durante os três primeiros meses de tratamento e depois disso, periodicamente.

Excipientes

Este medicamento contém lactose. Portanto, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou síndrome da má absorção da galactose-glucose não devem tomar este medicamento.

Fertilidade: Efeitos reversíveis na fertilidade foram observados em animais. Não há dados clínicos sobre os efeitos de fenofibrato 200 mg na fertilidade.

Não existem dados adequados sobre o uso de fenofibrato em mulheres grávidas. Os estudos em animais não demonstraram nenhum efeito teratogênico. Efeitos embriotóxicos foram observados somente na dose tóxica materna. O risco potencial para humanos é desconhecido. Além disso, fenofibrato 200 mg só deve ser utilizado durante a gravidez após uma avaliação criteriosa do risco-benefício.

Não existem dados sobre a excreção de fenofibrato e/ou dos seus metabólitos no leite materno. Um risco para recém-nascidos e crianças não pode ser excluído. Consequentemente, fenofibrato 200 mg não deve ser usado durante a lactação.

A segurança e eficácia do fenofibrato em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis. Portanto, o uso do fenofibrato não é recomendado para pacientes com menos de 18 anos de idade.

O fenofibrato 200 mg é contraindicado em pacientes portadores de insuficiência hepática e/ou renal graves.

O fenofibrato 200 mg não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Este medicamento contém LACTOSE.

6. interações medicamentosas

Anticoagulantes orais: o fenofibrato potencializa o efeito dos anticoagulantes e pode aumentar o risco de sangramentos. É recomendado que a dose dos anticoagulantes seja reduzida em um terço, após o início do tratamento e se necessário reajustar progressivamente a dose em função do INR (Índice Internacional Normalizado) monitorado.

Ciclosporina: alguns casos graves de danos das funções renais reversíveis foram relatados durante administração concomitante de fenofibrato e ciclosporina. Nestes pacientes, a função renal deverá ser atentamente controlada e o tratamento com fenofibrato suspenso em caso de alterações importantes dos parâmetros laboratoriais.

Inibidores de HMG-CoA redutase e outros fenofibratos: o risco de uma toxicidade muscular grave aumenta se o fenofibrato é utilizado em associação com os inibidores de HMG-CoA redutase ou outros fibratos. Esta associação deve ser utilizada com cuidado, e os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais de toxicidade muscular.

Glitazonas: alguns casos de redução de colesterol HDL paradoxal reversível têm sido relatados durante administração concomitante de fenofibrato e glitazona. Portanto, é recomendado monitorar colesterol HDL se um destes componentes é adicionado ao outro e interromper um dos tratamentos se o colesterol HDL ficar muito baixo.

Enzimas do Citocromo P450: estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos indicam que o fenofibrato e o ácido fenofíbrico não são inibidores das isoformas do citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2. Eles são fracos inibidores da CYP2C19 e CYP2A6, e médios para moderados da CYP2C9 em concentrações terapêuticas.

Pacientes em coadministração de fenofibrato e CYP2C19, CYP2A6 e especialmente fármacos metabolizados pelo CYP2C9, com estreito índice terapêutico devem ser cuidadosamente monitorados, e se necessário o ajuste de dose desses fármacos é recomendado.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (15 a 30°). Protegido da luz e umidade.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As cápsulas de fenofibrato 200 mg são cápsulas de corpo laranja e tampa laranja n° 0.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

A resposta da terapia deve ser monitorada pela determinação dos valores séricos de lipídios. Se uma resposta adequada não for alcançada depois de alguns meses de tratamento com fenofibrato (ex. 3 meses), medidas terapêuticas complementares devem ser consideradas.

Adultos: a dose recomendada é uma cápsula de fenofibrato 200 mg por dia por via oral.

A cápsula deve ser deglutida inteira, sem mastigar e com água, durante o almoço ou jantar.

Pacientes idosos: sem insuficiência renal é recomendada a dose usual para adulto.

Insuficiência renal: uma diminuição da posologia é recomendada para os pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com doença renal crônica grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), fenofibrato é contraindicado.

Crianças: a segurança e eficácia do fenofibrato em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis. Portanto, o uso do fenofibrato não é recomendado para pacientes com menos de 18 anos de idade.

A cápsula deve ser engolida inteira durante uma refeição.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

10. superdose

Poucos casos sem confirmação de overdose de fenofibrato foram relatados. Na maioria dos casos, não foram reportados sintomas de overdose.

Nenhum caso de superdosagem foi relatado. Nenhum antídoto específico é conhecido. Se existir a suspeita de superdosagem, um tratamento sintomático, assim como medidas terapêuticas de suporte são necessárias. O fenofibrato não pode ser eliminado por hemodiálise.