Bula do profissional da saúde - Fenofibrato BRAINFARMA INDÚSTRIA QUÍMICA E FARMACÊUTICA S.A
Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.
Cápsula dura
200mg
I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:
fenofibrato
Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999.
APRESENTAÇÕESCápsula dura.
Embalagem contendo 30 cápsulas duras.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula dura contém:
fenofibrato micronizado....................................................................................................................... 200mg
excipientes q.s.p...................................................................................................................... 1 cápsula dura (lactose monoidratada, povidona, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, vermelho de eritrosina dissódica, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio e gelatina).
II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1. INDICAÇÕES
1. INDICAÇÕESO fenofibrato é indicado para:
Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia isolada ou combinada (dislipidemias tipo IIa, Ilb, IV assim como a dislipidemia do tipo III) em pacientes que não respondem à dieta apropriada à outras medidas terapêuticas não medicamentosas (ex.: diminuição do peso corporal ou aumento da atividade física), em especial quando existem fatores de risco associados como a hipertensão e o tabagismo. A dieta iniciada antes do tratamento deve continuar durante o uso de fenofibrato.2. RESULTADO DE EFICÁCIAA eficácia terapêutica do fenofibrato micronizado uma vez ao dia foi avaliada em estudos comparativos e não comparativos em pacientes com dislipidemia IIa, IIb, III ou IV e separadamente em pacientes com diabetes ou síndrome metabólica. A maioria dos estudos incluiu um período sem droga ou placebo em conjunção com controle dietético por 1 a 4 meses, antes do início da droga ativa.
Em estudo duplo-cego, controlado por grupo paralelo e placebo, 189 pacientes foram randomizados em 3 grupos: placebo, fenofibrato micronizado e fenofibrato não micronizado 100mg 3×/dia. Depois de 3 meses a análise “intent-to-treat” indicou sucesso (conforme avaliado pelo número de pacientes que experimentaram redução de colesterol >15%) significativamente maior no grupo de fenofibrato micronizado (71,9%) do que com placebo em reduzir o colesterol total (-18%), LDL – colesterol (-22%), triglicérides (-19%) e apolipoproteína B (-24%).
Os efeitos modificadores de lipídios do fenofibrato micronizado foram comparados com as estatinas disponíveis incluindo sinvastatina, lovastatina, pravastatina e atorvastatina. Estes estudos incluíram duração de tratamento de 2 a 4 meses. Avaliação da mudança dos níveis de lipoproteínas no fim de cada estudo mostrou uma diminuição significativamente maior em comparação aos valores basais dos níveis de triglicérides com fenofibrato micronizado do que com qualquer estatina em pacientes com ambos os tipos IIa e IIb. O fenofibrato geralmente levou a um aumento superior no colesterol HDL, particularmente em pacientes do tipo IIb (até 34% com fenofibrato versus 11% com sinvastatina).4 O fenofibrato micronizado foi geralmente menos efetivo na diminuição do LDL colesterol do que a sinvastatina 20mg e atorvastatina 10mg, mas teve uma eficácia similar à pravastatina 20 a 40mg e lovastatina 20mg.
Referências:
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3. características farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicasO fenofibrato é um derivado do ácido fíbrico cujos efeitos de modificação de lipídios relatados em seres humanos são mediados através da ativação dos Receptores Ativados da Proliferação de Peroxissomos (PPARa).
Através da ativação do PPARa, o fenofibrato aumenta a lipólise e a eliminação de partículas aterogênicas ricas em triglicerídeos do plasma por ativação da lipoproteína lipase e redução da produção da Apoproteína CIII. A ativação do PPARa também induz o aumento da síntese das Apoproteínas AI e AII. Os efeitos supramencionados do fenofibrato sobre as lipoproteínas levam a uma redução das frações de baixa densidade (VLDL e LDL) contendo a Apoproteína B e um aumento das frações de lipoproteínas de alta densidade (HDL) contendo as Apoproteínas AI e AII.
Além disso, pela modulação da síntese e do catabolismo das frações VLDL, o fenofibrato aumenta a depuração dos LDL e reduz a taxa de LDL menos densos. As taxas de LDL menos densos são frequentemente aumentados nos pacientes com risco de doença coronária (Perfil Lipídico Aterogênico). Nos estudos clínicos com o fenofibrato, a redução do colesterol total foi de 20 a 25%, a dos triglicérides de 40 a 55% e a taxas de colesterol HDL aumentaram de 10 a 30%.
Nos pacientes hipercolesterolêmicos para os quais as taxas de colesterol LDL diminuíram de 20 a 35%, o efeito global sobre o colesterol leva a uma diminuição da relação colesterol total sobre colesterol HDL, colesterol LDL sobre colesterol HDL ou Apo B sobre Apo AI, ou uma diminuição dos níveis de colesterol não-HDL que são todos os marcadores do risco aterogênico.
Os depósitos de colesterol extras vasculares (xantomas tendinosos e tuberosos) podem regredir de modo importante ou até mesmo desaparecer totalmente quando de um tratamento com fenofibrato.
Os pacientes que apresentam altas taxas de fibrinogênio foram tratados com fenofibrato mostraram uma redução significativa deste parâmetro assim como aqueles apresentando taxas elevadas de Lp(a). Outros marcadores de inflamação tais como a Proteína C-Reativa são reduzidos com o tratamento com fenofibrato.
O efeito uricosúrico do fenofibrato leva a uma redução de aproximadamente 25% dos níveis de ácido úrico que deve ser um benefício adicional para os pacientes dislipidêmicos com hiperuricemia.
Um efeito antiagregante plaquetário do fenofibrato tem sido demonstrado em animais e num estudo clínico que evidenciou uma diminuição da agregação plaquetária provocada pelo ADP, o ácido araquidônico e epinefrina.
Efeitos do fenofibrato na redução da progressão das complicações microvasculares em pacientes com diabetes tipo 2 foram comprovados em estudos internacionais randomizados, controlados por placebo.
Propriedades farmacocinéticasAbsorção: as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) ocorrem dentro de 4 a 5 horas após a administração oral. As concentrações plasmáticas são estáveis durante o tratamento contínuo em qualquer indivíduo.
A absorção do fenofibrato aumenta quando administrado com alimentos.
Distribuição : o ácido fenofíbrico tem uma forte ligação com a albumina plasmática (maior que 99%).
Meia vida plasmática: a meia-vida de eliminação plasmática de ácido fenofíbrico é de aproximadamente 20 horas.
Metabolismo e excreção : depois da administração oral, o fenofibrato é rapidamente hidrolisado pelas esterases e se torna o metabólito ativo ácido fenofíbrico. Não é possível detectar fenofibrato inalterado no plasma. O fenofibrato não é substrato para a CYP3A4. Não há envolvimento do metabolismo microssomal hepático. O medicamento é excretado principalmente na urina. Praticamente todo o fármaco é eliminada dentro de 6 dias. O fenofibrato é excretado principalmente na forma de ácido fenofíbrico e seus glucoronídeos conjugados. Nos pacientes idosos, a depuração plasmática aparente total não é modificada. Os estudos cinéticos, após a administração de uma dose única e tratamento contínuo demonstram que o fármaco não é acumulativo. O ácido fenofíbrico não é removido por hemodiálise.
Os efeitos do fenofibrato começam a ocorrer a partir da segunda semana de tratamento e são mantidos durante todo o tratamento.
Dados de segurança pré-clínicaEstudos de toxicidade aguda não trouxeram informações relevantes sobre a toxicidade específica do fenofibrato.
Em três meses de estudo não clínico em ratos, com ácido fenofíbrico oral, o metabólito ativo do fenofibrato, a toxicidade músculo esquelética (particularmente para fibras musculares tipo I – ricas em miofibrilas de oxidação lenta) e degeneração cardíaca, anemia e diminuição do peso corporal foram verificados em níveis de exposição >50 vezes a exposição humana para a toxicidade do esqueleto e >15 vezes para a cardiomiotoxicidade.
Úlceras reversíveis e erosões no trato gastrointestinal ocorreram em cães tratados durante 3 meses com exposições de aproximadamente 7 vezes a AUC clínica.
Os estudos de mutagenicidade sobre o fenofibrato se mostraram negativos. Em ratos e camundongos, foram observados tumores hepáticos com doses elevadas que foram atribuídas a uma proliferação dos peroxissomos. Estas manifestações são específicas de pequenos roedores e não foram observadas em outras espécies de animais. Ou seja, não há consequência para a utilização terapêutica em humanos.
Estudos nos camundongos, ratos e coelhos não revelaram nenhum efeito teratogênico. Efeitos embriotóxicos foram observados em níveis semelhantes aos da toxicidade materna. Uma prolongação do período de gestação e dificuldades durante o parto foi observada com doses elevadas.
Não foram detectados efeitos na fertilidade em estudos de toxicidade reprodutiva não clínicos conduzidos com fenofibrato. No entanto, hipospermia reversível, vacuolização testicular e imaturidade dos ovários foram observados em estudos de toxicidade de dose-repetida com ácido fenofíbrico em cachorros jovens.
4. contraindicações
O fenofibrato é contraindicado nos casos de:
Hipersensibilidade ao fenofibrato ou a qualquer um dos componentes da fórmula; Insuficiência hepática (incluindo cirrose biliar e anormalidade da função hepática persistente sem explicação); Doença renal crônica grave; Reação fototóxica ou fotoalérgica conhecida durante o tratamento com fibratos ou cetoprofeno; Doença da vesícula biliar e Pancreatite crônica ou aguda com exceção de uma pancreatite aguda devido a uma hipertrigliceridemia grave.5. advertências e precauções
5. advertências e precauçõesFunção hepática: como ocorre com outros hipolipidemiantes, uma elevação das transaminases foi observada em alguns pacientes. Na maioria dos casos, essas elevações foram transitórias, leves e assintomáticas. É recomendado monitorar as taxas de transaminases a cada 3 meses durante os 12 primeiros meses de tratamento e depois disso periodicamente. Uma atenção especial deve ser dada aos pacientes que tiveram um aumento da taxa de transaminase e o tratamento deverá ser interrompido em caso de aumento das taxas de aspartato-aminotransferase (AST) e de alanina-aminotransferase (ALT) acima de 3 vezes o limite superior do intervalo normal. Quando os sintomas indicarem a ocorrência de hepatite (ex.: icterícia, prurido) e testes laboratoriais confirmarem, a terapia com fenofibrato deve ser descontinuada.
Pâncreas: pancreatites têm sido reportadas por pacientes que tomam fenofibrato. Esse fato pode representar a falta de eficácia nos pacientes com hipertrigliceridemia grave, efeito direto do medicamento,
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ou um fenômeno secundário mediado por pedras no trato biliar ou à formação de litíases ou de lamas biliares obstruindo o duto biliar.
Músculo: toxicidade muscular incluindo casos raros de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal, tem sido relatada quando da administração de fibratos ou de outros agentes hipolipidemiantes. A incidência destes distúrbios aumenta no caso de hipoalbuminemia e insuficiência renal preexistente. Pacientes com fatores de predisposição para miopatia e/ou rabdomiólise, incluindo aqueles com idade maior de 70 anos, ou apresentando antecedentes pessoais ou familiares de problemas musculares, insuficiência renal, hipotireoidismo e consumo elevado de álcool, podem apresentar um risco mais elevado de rabdomiólise. Para estes pacientes, análise do risco-benefício do tratamento com fenofibrato deve ser cuidadosamente avaliada.
A toxicidade muscular deve ser suspeitada em pacientes apresentando uma mialgia difusa, miosite, câimbras e fraquezas musculares e/ou aumentos importantes do CPK (>5 vezes ao limite superior normal). Nestes casos, o tratamento com fenofibrato deverá ser suspenso.
O risco de toxicidade pode ser aumentado se o medicamento é administrado com outro fibrato ou um inibidor de HMG-CoA redutase, em particular em caso de doença muscular preexistente.
Consequentemente, a combinação de fenofibrato com inibidores de HMG-CoA ou outros fibratos deve ser reservada a pacientes com dislipidemia mista grave e alto risco cardiovascular sem histórico de doença muscular prévia e com monitoramento cuidadoso dos sinais de toxicidade muscular.
Causas secundárias de hiperlipidemia
Causa secundária de hiperlipidemia, como diabetes tipo II não controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótica, disproteinemia, doença hepática obstrutiva, tratamento farmacológico, alcoolismo, devem ser adequadamente tratados antes da terapia com fenofibrato. Para os pacientes hiperlipidêmicos em tratamento com estrogênio ou contraceptivos contendo estrogênios, convém assegurar se a hiperlipidemia é de natureza primária ou secundária (possível aumento das taxas de lipídios provocado pela administração oral dos estrogênios).
Função renal
O tratamento deve ser interrompido em caso de aumento da creatinina >50% de LSN (Limite Superior do Normal). É recomendado que a creatinina seja avaliada durante os três primeiros meses de tratamento e depois disso periodicamente.
Excipientes
Este medicamento contém lactose. Portanto, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou síndrome da má absorção da galactose-glucose não devem tomar este medicamento.
Fertilidade: efeitos reversíveis na fertilidade foram observados em animais. Não há dados clínicos sobre os efeitos de fenofibrato na fertilidade.
Uso durante a gravidez Gravidez: categoria CNão existem dados adequados sobre o uso de fenofibrato em mulheres grávidas. Os estudos em animais não demonstraram nenhum efeito teratogênico. Efeitos embriotóxicos foram observados somente na dose tóxica materna. O risco potencial para humanos é desconhecido. Além disso, fenofibrato só deve ser utilizado durante a gravidez após uma avaliação criteriosa do risco-benefício.
Uso durante a lactaçãoNão existem dados sobre a excreção de fenofibrato e/ou dos seus metabólitos no leite materno. Um risco para recém-nascidos e crianças não pode ser excluído. Consequentemente, fenofibrato não deve ser usado durante a lactação.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso em criançasA segurança e eficácia do fenofibrato em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis. Portanto o uso do fenofibrato não é recomendado para pacientes com menos de 18 anos.
Pacientes com insuficiência hepática e/ou renalO fenofibrato é contraindicado em pacientes portadores de insuficiência hepática e/ou renal graves.
O fenofibrato não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas.
Este medicamento contém LACTOSE.
6. interações medicamentosas
Anticoagulantes orais: o fenofibrato potencializa o efeito dos anticoagulantes e pode aumentar o risco de sangramentos. É recomendado que a dose dos anticoagulantes seja reduzida em um terço após o início do tratamento e se necessário reajustar progressivamente a dose em função do INR (Índice Internacional Normalizado) monitorado.
ciclosporina: alguns casos graves de danos das funções renais reversíveis foram relatados durante administração concomitante de fenofibrato e ciclosporina. Nestes pacientes a função renal deverá ser atentamente controlada e o tratamento com fenofibrato suspenso em caso de alterações importantes dos parâmetros laboratoriais.
Inibidores de HMG-CoA redutase e outros fenofibratos: o risco de uma toxicidade muscular grave aumenta se o fenofibrato é utilizado em associação com os inibidores de HMG-CoA redutase ou outros fibratos. Esta associação deve ser utilizada com cuidado, e os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais de toxicidade muscular.
Glitazonas: alguns casos de redução de colesterol HDL paradoxal reversível têm sido relatados durante administração concomitante de fenofibrato e glitazona. Portanto, é recomendado monitorar colesterol HDL se um destes componentes é adicionado ao outro e interromper um dos tratamentos se o colesterol HDL ficar muito baixo.
Enzimas do Citocromo P450: estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos indicam que o fenofibrato e o ácido fenofíbrico não são inibidores das isoformas de citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2. Eles são fracos inibidores da CYP2C19 e CYP2A6, e médios para moderados da CYP2C9 em concentrações terapêuticas.
Pacientes em coadministração de fenofibrato e CYP2C19, CYP2A6 e especialmente fármacos metabolizados por CYP2C9 com estreito índice terapêutico devem ser cuidadosamente monitorados, e se necessário o ajuste de dose desses fármacos é recomendado.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Prazo de validade: 24 meses.
O fenofibrato apresenta-se como cápsula gelatinosa dura de cor laranja, contendo granulado branco ou quase branco e isento de partículas estranhas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. posologia e modo de usar
A resposta da terapia deve ser monitorada pela determinação dos valores séricos de lipídios. Se uma resposta adequada não for alcançada depois de alguns meses de tratamento com fenofibrato (ex.: 3 meses), medidas terapêuticas complementares devem ser consideradas.
Adultos: a dose recomendada é uma cápsula dura de fenofibrato por dia por via oral.
A cápsula dura deve ser deglutida inteira, sem mastigar e com água, durante o almoço ou jantar.
Pacientes idosos: sem insuficiência renal é recomendada a dose usual para adulto.
Insuficiência renal: uma diminuição da posologia é recomendada para os pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com doença renal crônica grave (clearance de creatinina <30mL/min), fenofibrato é contraindicado.
Crianças: a segurança e eficácia do fenofibrato em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis. Portanto o uso do fenofibrato não é recomendado para pacientes com menos de 18 anos.
A cápsula dura deve ser engolida inteira durante uma refeição.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9. reações adversas
As reações adversas mais comumente reportadas durante a terapia com fenofibrato são digestivas, gástricas ou desordens intestinais.
As reações adversas a seguir têm sido observadas durante estudos clínicos placebo-controlados (n=2.344) com as frequências indicadas.
Reações muito comuns >1/10Exames laboratoriais: elevação do nível de homocisteína no sangue.
Reações comuns >1/100, <1/10
Distúrbios gastrointestinais: sinais gastrointestinais e sintomas (dores abdominais, náuseas, vômitos, diarreia e flatulência).
Distúrbios hepatobiliares: elevações das transaminases.
Reações Incomuns >1/1.000, <1/100
Distúrbios do sistema nervoso: dor de cabeça.
Distúrbios vasculares: tromboembolismo (embolia pulmonar, trombose venosa profunda*).
Distúrbios gastrointestinais: pancreatite*.
Distúrbios hepatobiliares: colelitíase.
Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele : hipersensibilidade cutânea (ex.: rash, prurido, urticária). Distúrbios ósseos, do tecido conjuntivo e musculoesquelético: distúrbios musculares (ex.: mialgia, miosite, espasmos musculares e fraqueza).
Distúrbios do sistema reprodutor: disfunção sexual.
Exames laboratoriais: aumento da creatinina no sangue.
Reações Raras >1/10.000, <1/1.000
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: diminuição da hemoglobina e dos leucócitos.
Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade (incluindo reação anafilática)
Distúrbios hepatobiliares: hepatite.
Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele: alopecia e reações de fotossensibilidade.
Exames laboratoriais: aumento da ureia no sangue.
*Observamos no estudo Field, estudo randomizado, placebo controlado, realizado em 9.795 pacientes com diabetes do tipo 2, um aumento estatisticamente significativo de casos de pancreatite nos pacientes que receberam fenofibrato em relação àqueles que receberam placebo (0,8% versus 0,5%; p=0,031). Um aumento estatisticamente significativo foi relatado sobre a incidência de embolias pulmonares (0,7% no grupo placebo contra 1,1% no grupo fenofibrato; p=0,022) e um aumento estatisticamente não significativo das tromboses venosas profundas (placebo: 1,0% (48/4.900 pacientes) versus fenofibrato 1,4% (67/4.895 pacientes); p=0,074).
O aumento médio da elevação de homocisteína no sangue em pacientes tratados com fenofibrato foi de 6,5gmol/L, e foi reversível após a descontinuação do tratamento com fenofibrato. O aumento do risco de eventos trombóticos venosos pode estar relacionado ao aumento no nível de homocisteína. A significância clínica deste acontecimento não é clara.
Dados pós comercializaçãoEm adição a esses eventos reportados durante os estudos clínicos, as reações adversas a seguir têm sido reportadas espontaneamente durante a pós-comercialização do fenofibrato. A frequência precisa não pode ser estimada através dos dados disponíveis e é, portanto, classificada como desconhecida.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: doença intersticial pulmonar.
Distúrbios ósseos, do tecido conjuntivo e musculoesquelético: rabdomiólise.
Distúrbios hepatobiliares: icterícia, complicações da colelitíase (ex.: cólica biliar, colecistite e colangite) e reações cutâneas graves (ex.: eritema multiforme, Síndrome do Stevens-Johnson, Necrólise Epidérmica Tóxica).
Distúrbios do sistema nervoso: fadiga.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. superdose
10. superdosePoucos casos sem confirmação de overdose de fenofibrato foram relatados. Na maioria dos casos não foram reportados sintomas de overdose.
Nenhum caso de superdosagem foi relatado. Nenhum antídoto específico é conhecido. Se existir a suspeita de superdosagem, um tratamento sintomático assim como medidas terapêuticas de suporte são necessárias. O fenofibrato não pode ser eliminado por hemodiálise.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III – DIZERES LEGAIS:Registro M.S. n° 1.5584. 0581
Farm. Resp.: Raquel Letícia Correia Borges – CRF-GO n° 6.248
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
@5AC
0800 97 99 900
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Registrado por: Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.VPR 3 – Quadra 2-C – Módulo 01– B – DAIA – Anápolis – GO – CEP 75132–015 C.N.P.J.: 05.161.069/0001–10 – Indústria Brasileira
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