FEMOSTON ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

FEMOSTON® 1/10

estradiol

didrogesterona

FEMOSTON® 1/10 (estradiol/es­tradiol + didrogesterona) comprimido revestido 1 mg + (1+10) mg: embalagem com 28 comprimidos (14 comprimidos brancos + 14 comprimidos cinzas).

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido branco de FEMOSTON® 1/10 contém: estradiol (17-beta-estradiol hemi-hidratado)...­.............­.............­.............­.............­.1,0 mg

Excipientes: lactose monoidratada, amido, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol 400 e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido cinza de FEMOSTON® 1/10 contém: estradiol (17-beta-estradiol hemi-hidratado)...­.............­.............­.............­.............. 1,0 mg

didrogesterona­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........ 10,0 mg

Excipientes: lactose monoidratada, amido, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, álcool polivinílico, talco, macrogol 3350, dióxido de titânio e óxido de ferro preto.

1. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

   FEMOSTON® 1/10 (estradiol/es­tradiol + didrogesterona) é indicado para:

   ■ Terapia de Reposição Hormonal (TRH), para tratamento de sintomas de deficiência estrogênica em mulheres na perimenopausa, com pelo menos 6 meses de amenorreia, ou em mulheres na pós-menopausa.

   ■ Prevenção da osteoporose em mulheres pós-menopausa com alto risco de fraturas, que são intolerantes ou que apresentam contraindicações a outros medicamentos aprovados para a prevenção da osteoporose.

2. resultados de eficácia

A deficiência de estrôgenio na menopausa é associada com um aumento da perda de massa óssea. O efeito dos estrogênios na densidade mineral do osso é dose-dependente. A proteção parece ser efetiva pelo período que o tratamento é continuado. Depois da descontinuação da TRH, a taxa de perda de massa óssea é similar a de uma mulher que não faz terapia. Evidências dos resultados do estudo WHI e de dados de estudos de metanálises mostram que o uso da TRH, isolada ou em combinação com progestagênio, causam predominantemente para as mulheres saudáveis, redução do risco de fratura osteoporótica de quadril, vértebras e outros. A TRH também previne fraturas em mulheres com baixa densidade óssea e/ou estabiliza osteoporose, mas as evidências são limitadas.

Para FEMOSTON® 1/10 (estradiol/ estradiol + didrogesterona) o aumento da densidade mineral óssea da coluna lombar foi de 5,2% ± 3,8 (média ± DP), e a porcentagem de mulheres sem alteração no aumento da densidade mineral óssea na coluna lombar foi 93%. FEMOSTON® 1/10 também causou um efeito na densidade mineral óssea do quadril. Na região femoral, o aumento depois de 2 anos de tratamento com FEMOSTON® 1/10 foi de 2,7% ± 4,2% (média ± DP) no colo femoral, 3,5% ± 5,0% (média ± DP) no trocânter e 2,7% ± 6,7%(média ± DP) no triângulo de Wards. O percentual de mulheres que mantiveram o ganho de densidade mineral óssea nas 3 áreas do quadril depois do tratamento com FEMOSTON® 1/10 foi 67–78%.

1 Study H.102.500S: Two year, double-blind, prospectively randomized, placebo controlled, multi-center trial, investigating the efficacy and long term safety of two doses of continuous estradiol combined with different dosages of sequential dydrogesterone in the prevention of (post)-menopausal bone loss.

3. características farmacológicas

Dependência de dose e tempo: dose farmacocinética única ou múltiplas são lineares em uma dose oral entre 2,5 e 20 mg. A comparação da cinética da dose única e de múltiplas doses mostra que a farmacocinética da didrogesterona e da DHD não são alteradas como um resultado de doses repetidas. As condições do estado estacionário são geralmente alcançadas após 3 dias de tratamento.

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com:

■ Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes;

■ Câncer de mama suspeito ou pregresso conhecido;

■ Tumores malignos estrógeno-dependentes suspeitos ou conhecidos (ex: câncer de endométrio);

■ Neoplasias dependentes de progestagênios suspeitas ou diagnosticadas (ex: meningioma);

■ Sangramento genital não diagnosticado;

■ Hiperplasia endometrial não tratada;

■ Tromboembolismo venoso prévio ou atual (ex: trombose venosa profunda, embolia pulmonar);

■ Alterações trombofílicas conhecidas (ex: deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina,);

■ Doença tromboembólica arterial ativa ou recente (ex: angina, infarto do miocárdio);

■ Doença hepática aguda, ou história de doença hepática, desde que os testes de função hepática tenham falhado em retornar ao normal;

■ Porfiria.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

5. advertências e precauções

Para o tratamento dos sintomas da pós-menopausa, a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) deve ser iniciada somente para sintomas que afetem negativamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser feita, pelo menos anualmente, e a TRH somente deve ser continuada enquanto os benefícios superarem o risco.

As evidências quanto ao risco associado à TRH no tratamento de menopausa prematura são limitadas. Devido ao baixo risco absoluto em mulheres jovens, o equilíbrio entre benefícios e riscos para estas mulheres pode ser mais favorável do que para mulheres em idades mais avançadas.

Antes de iniciar ou reinstituir a TRH, deve-se realizar uma história clínica pessoal e familiar completa. O exame físico (incluindo pélvico e das mamas) deve ser orientado pela história e pelas contraindicações e precauções de uso. Durante o tratamento, exames periódicos são recomendados com uma frequência e natureza adaptadas para a mulher individualmente. As mulheres devem ser orientadas sobre quais alterações nas mamas devem ser relatadas para o seu médico (ver “Câncer de mama”). Investigações, incluindo exames de imagem apropriados, por exemplo, mamografia, devem ser realizadas de acordo com as práticas clínicas recomendadas atualmente, modificadas de acordo com as necessidades clínicas de cada paciente.

■ Fatores de risco para tumores dependentes de estrógenos, por exemplo, hereditariedade em primeiro grau para câncer de mama;

■ Hipertensão;

■ Desordens hepáticas, por exemplo: adenoma hepático;

■ Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular;

■ Colelitíase;

■ Enxaqueca ou cefaleia (grave);

■ Lupus Eritematoso Sistêmico;

■ História de hiperplasia endometrial (veja abaixo);

■ Epilepsia;

■ Asma;

■ Otosclerose.

A terapia deve ser descontinuada caso uma contraindicação seja descoberta e nas seguintes situações:

■ Icterícia ou deterioração da função hepática;

■ Aumento significante na pressão arterial;

■ Novo início de dor de cabeça, tipo enxaqueca;

■ Gravidez.

■ Em mulheres com o útero intacto, o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma é aumentado quando estrogênios são administrados isoladamente por períodos prolongados. O aumento relatado de risco de câncer endometrial entre pacientes usuários de estrogênio varia de 2 a 12 vezes quando comparado com os pacientes não usuárias, dependendo da duração do tratamento e da dose de estrogênio. Após o término do tratamento, o risco pode permanecer elevado por pelo menos 10 anos.

■ A adição de um progestagênio de forma periódica, por pelo menos 12 dias a cada 28 dias ou terapia combinada e contínua de estrogênio e progestagênio, em mulheres não-histerectomizadas, previne o risco excessivo associado à TRH apenas com estrogênios.

■ Sangramento intermenstrual e sangramentos de escape podem ocorrer durante os primeiros meses de tratamento. Se sangramento intermenstrual ou sangramentos de escape ocorrerem após um período do início da terapia, ou continuar após o tratamento ter sido descontinuado, a razão deve ser investigada. Isto pode incluir biópsia endometrial para excluir malignidade endometrial.

Resultados de uma grande metanálise demonstraram que após a interrupção do tratamento, o risco excessivo diminuirá com o tempo e o tempo necessário para retorno aos níveis basais depende da duração prévia do uso de TRH. Quando o TRH for usado por mais de 5 anos, o risco pode persistir por 10 anos ou mais. A TRH, especialmente tratamento combinado de estrogênios e progestagênios, aumenta a densidade das imagens na mamografia, o que pode afetar negativamente a detecção radiológica do câncer de mama.

O câncer ovariano é mais raro que o câncer de mama. Evidências epidemiológicas de uma grande metanálise sugerem um risco ligeiramente aumentado em mulheres tomando estrogênio isolado ou combinação , estrogênio -progestagênio para TRH, que se torna evidente dentro de 5 anos de uso e diminui ao longo do tempo após a interrupção. Em alguns outros estudos, incluindo o estudo WHI sugerem que o uso de TRH combinada pode estar associada a um risco similar ou levemente menor.

* A TRH está associada a um risco de 1,3 a 3 vezes mais alto de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência é maior no primeiro ano de TRH do que nos anos posteriores.

* Pacientes com estados trombofílicos conhecidos têm um risco maior de TEV e a TRH pode aumentar esse risco ainda mais. A TRH é, portanto, contraindicada para estes pacientes.

* Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem: uso de estrogênios, idade avançada, imobilização prolongada, grandes cirurgias, obesidade (Índice de Massa Corporal > 30 kg/m2), gravidez/período pós-parto, Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) e câncer. Não há um consenso sobre o possível papel das veias varicosas no TEV.

* Como com todos os pacientes em pós-operatórios, medidas profiláticas precisam ser consideradas para prevenir o TEV pós-cirúrgico. Em casos de necessidade de imobilização prolongada após cirurgia eletiva, recomenda-se a suspensão temporária da TRH de 4 a 6 semanas antes da cirurgia. O tratamento não deve ser reiniciado até que a paciente tenha recuperado totalmente a sua mobilidade.

* Em mulheres sem histórico pessoal de TEV, mas com parentes de primeiro grau com histórico de trombose na idade jovem, a triagem pode ser recomendada após esclarecimento cuidadoso sobre suas limitações (apenas uma porção dos defeitos trombofílicos são identificados pela triagem).

* Se um defeito trombofílico é identificado em um membro da família e/ou o defeito é grave (por exemplo: antitrombina III, deficiência de proteína S ou proteína C ou uma combinação de defeitos) a TRH é contraindicada.

* Mulheres que já estejam em tratamento crônico com anticoagulantes requerem uma avaliação cuidadosa dos riscos-benefícios no uso de TRH.

* Se desenvolver TEV depois de iniciada a terapia, o medicamento deve ser descontinuado. As pacientes devem ser avisadas a contatar seu médico imediatamente caso sintam sintomas potencialmente tromboembólicos (por exemplo: inchaço doloroso de uma perna, dor torácica súbita, dispneia).

■ Terapia com estrogênios isolados: dados controlados e randomizados não aumentaram o risco de DAC em mulheres histerectomizadas utilizando terapia com estrogênios isolados.

TRH combinada de estrogênio e progestagênio e terapia com estrogênios isolados estão associadas com um aumento de 1,5 vezes no risco de ataque isquêmico. O risco relativo não se alterou com a idade ou tempo desde a menopausa. Entretanto, como o risco limiar de ataque é fortemente dependente da idade, o risco de ataque em mulheres que utilizam a TRH geralmente aumentará com a idade.

■ Estrogênios podem causar retenção de fluidos, portanto, pacientes com disfunção renal ou cardíaca, devem ser observadas cuidadosamente.

■ Mulheres com hipertriglice­ridemia preexistente devem ser acompanhadas de perto durante a reposição de estrogênio ou TRH, visto que, casos raros de grande aumento de triglicérides plasmáticos acompanhados de pancreatite foram relatados com terapia estrogênica em mulheres com esta condição.

■ Os estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas de angioedema hereditários e adquiridos.

■ Estrogênios aumentam a globulina de ligação da tiroxina (TBG), levando a um aumento na circulação de hormônio tireoidiano total, dosado por iodo ligado a proteína (PBI), níveis de T4 (método por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 (por radioimunoensaio). A recaptação de T3 residual é diminuída, refletindo o elevado nível de TBG. As concentrações de T3 e T4 livres permanecem inalteradas. Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no soro, por exemplo, globulina de ligação de corticoide (CBG), globulina de ligação de hormônio sexual (SHBG) levando a um aumento da circulação de corticosteroides e esteroides sexuais, respectivamente. As concentrações de hormônio ativo livre ou biológico permanecem inalteradas. Outras proteínas plasmáticas podem estar aumentadas (substrato de renina/angioten­sina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

■ O uso de TRH não melhora a função cognitiva. Há alguma evidência de risco aumentado de provável demência em mulheres que iniciaram o uso contínuo de TRH combinada ou terapia com estrogênios isolados após os 65 anos.

■ Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a galactose, como a deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem usar este medicamento.

FEMOSTON® 1/10 NÃO é contraceptivo.

Durante os ensaios clínicos com pacientes tratados para infecções pelo vírus da hepatite C (HCV) com o regime de combinação ombitasvir / paritaprevir / ritonavir com e sem dasabuvir, as elevações de ALT superiores a 5 vezes o limite superior do normal (LSN) foram significativamente mais frequente em mulheres que utilizaram medicamentos contendo etinilestradiol, tais como CHCs.

Além disso, também em pacientes tratados com glecaprevir / pibrentasvir, as elevações de ALT foram observadas em mulheres que utilizam medicamentos contendo etinilestradiol, tais como CHCs.

Mulheres que usam medicamentos contendo estrogênios diferentes do etinilestradiol, como estradiol, tiveram uma taxa de elevação de ALT semelhante àquelas que não receberam nenhum estrogênio; Contudo, devido ao número limitado de mulheres que tomam esses outros estrogênios, é necessário cautela para co-administração com o regime de combinação de medicamentos ombitasvir / paritaprevir / ritonavir com ou sem dasabuvir e também o regime glecaprevir / pibrentasvir (ver item

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS)

Se a gravidez ocorrer durante o tratamento com FEMOSTON® 1/10, o tratamento deverá ser descontinuado imediatamente.

Até o momento, os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos relevantes para a exposição fetal inadvertida à combinação de estrogênios e progestagênios não indicaram nenhum efeito teratogênico ou fetotóxico.

Não existem dados suficientes sobre o uso de estradiol/didro­gesterona em mulheres grávidas.

FEMOSTON® 1/10 não é indicado durante a lactação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

FEMOSTON® 1/10 não apresenta influência significativa na habilidade de conduzir e operar máquinas.

Excipientes: Este produto contém lactose monoidratada. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose, não devem utilizar esse medicamento.

6. interações medicamentosas

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa.

Casos em que a eficácia dos estrogênios e progestagênios pode ser prejudicada:

■ O metabolismo dos estrogênios pode ser aumentado pelo uso concomitante de substâncias que sabidamente induzem o aumento de enzimas metabolizadoras de medicamentos, especialmente enzimas P450, 2B6, 3A4, 3A5 e 3A7, tais como anticonvulsivantes (por exemplo: fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) e anti-infecciosos (por exemplo: rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

■ Ritonavir e nelfinavir, embora reconhecidos como fortes inibidores do CYP450, 3A4, 3A5, 3A7, apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteróides.

■ Preparados contendo Erva de São João (Hipericum perforatum ) podem induzir o metabolismo de estrogênios e progestagênios via CYP450, 3A4.

■ Clinicamente, o aumento do metabolismo de estrogênios e progestagênios podem levar a redução do efeito e mudanças no padrão de sangramento uterino.

Interações Farmacodinâmicas:

Durante os ensaios clínicos com o regime de combinação de medicamentos ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir com e sem dasabuvir para HCV, as elevações de ALT superiores a 5 vezes o limite superior normal (LSN) foram significativamente mais frequentes em mulheres que utilizaram etinilestradiol, tais como CHCs.

Mulheres que usam medicamentos contendo estrogênios diferentes do etinilestradiol, como estradiol, tiveram uma taxa de elevação de ALT semelhante àquelas que não receberam nenhum estrogênio; Contudo, devido ao número limitado de mulheres que tomam esses outros estrogênios, é necessário cautela para co-administração com o regime de combinação de medicamentos ombitasvir / paritaprevir / ritonavir com ou sem dasabuvir e também o regime glecaprevir / pibrentasvir (ver item

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES)

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 36 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

FEMOSTON®1/10 é apresentado em blister com 14 comprimidos brancos e 14 comprimidos cinzas.

Cada comprimido branco contém 1 mg de 17-beta-estradiol (sob a forma hemi-hidratada) e cada comprimido cinza contém 1 mg 17-beta-estradiol (sob a forma hemi-hidratada) + didrogesterona 10 mg que estão sob a forma de comprimidos revestidos, redondos e biconvexos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

FEMOSTON® 1/10 deve ser administrado por via oral.

O estrogênio é administrado continuamente. A progesterona é adicionada nos últimos 14 dias de cada ciclo de 28 dias, de forma sequencial.

O tratamento começa com 1 comprimido branco diariamente nos primeiros 14 dias seguido por 1 comprimido cinza diariamente durante os próximos 14 dias, conforme indicado na embalagem-calendário de 28 dias.

FEMOSTON® 1/10 deve ser tomado continuamente sem pausa entre as cartelas.

Para se iniciar ou continuar o tratamento dos sintomas da pós-menopausa, deve-se usar a menor dose efetiva pela menor duração. Geralmente, o tratamento combinado sequencial deve ser iniciado com FEMOSTON® 1/10.

Dependendo da resposta clínica, a dose pode ser ajustada.

Pacientes mudando de outra medicação sequencial contínua ou cíclica para reposição hormonal devem completar os 28 dias de ciclo de tratamento e então mudar para FEMOSTON® 1/10. Pacientes mudando de um medicamento contínuo combinado podem iniciar a terapia a qualquer momento.

Conduta em casos de dosagem omitida

Se a dose é esquecida, deve-se tomar outra assim que possível. Se o intervalo for maior que as 12 horas do horário habitual, o tratamento deve ser continuado com o comprimido seguinte sem a administração do comprimido esquecido. Nesta situação, o risco de aparecimento ou aumento de sangramento pode estar aumentado.

FEMOSTON® 1/10 pode ser administrado independente da ingestão de alimentos.

População idosa

A experiência no tratamento de mulheres acima de 65 anos é limitada.

População pediátrica

Não há indicação relevante para a utilização de FEMOSTON® 1/10 na população pediátrica.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

Risco adicional estimado de câncer de mama após 10 anos de uso em mulheres com IMC 27 (kg/m2):

Estudo WHI (Womes’s Health Initiative) – Risco adicional de câncer de mama após 5 anos de tratame nto

Em mulheres com o útero intacto, o uso de TRH com estrogênios isolados não é recomendado porque este aumenta o risco de câncer endometrial. Dependendo da duração do tratamento e da dose utilizada de estrogênios isolados, o aumento de risco de câncer endometrial em estudos epidemiológicos, variou entre 5 e 55 casos diagnosticados a cada 1000 mulheres na faixa etária de 50 e 65 anos.

Adicionar um progestagênio à terapia com estrogênio isolado por no mínimo 12 dias por ciclo pode prevenir este risco aumentado. No estudo WHI o uso de TRH combinada (sequencial ou contínua) por 5 anos não aumentou o risco de câncer endometrial [RR de 1,0 (0,8 – 1,2)].

O uso da TRH combinada ou com estrogênios isolados foi associado a um ligeiro aumento no risco de ter diagnóstico de câncer do ovário. Uma metanálise de 52 estudos epidemiológicos relataram um risco aumentado de câncer do ovário em mulheres que utilizam TRH comparado a mulheres que nunca utilizaram (RR 1,43, 95% IC 1,31 – 1,56). Para mulheres entre 50 e 54 anos com 5 anos de uso de TRH, isso resulta em cerca de 1 caso extra por 2000 usuárias. Em mulheres entre 50 e 54 anos que não estão utilizando TRH, cerca de 2 entre 2000 serão diagnosticadas com câncer de ovário ao longo de um período de 5 anos.

TRH está associada com um aumento de 1,3 a 3 vezes no risco de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. A ocorrência desses eventos é mais frequente no primeiro ano de uso da TRH (ver “5. Advertência e Precauções”). Os resultados dos estudos WHI são apresentados a seguir:

Estudo WHI (Womes’s Health Initiative) – Risco adicional de TEV após 5 anos de tratamento:

1 Estudo em mulheres sem útero.

O risco de doença arterial coronariana é levemente aumentado em pacientes com 60 anos ou mais utilizando TRH combinada.

4Nenhuma diferenciação foi feita entre acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico.

* Neoplasias benignas, malignas e não especificadas: neoplasias dependentes de estrogênios tanto benignas quanto malignas, por exemplo, câncer endometrial e câncer ovariano. Aumento no tamanho de neoplasias dependentes de progestagênios, por exemplo: meningioma;

* Desordens do sangue e sistema linfático: anemia hemolítica;

* Desordens do Sistema Imunológico: Lupus Eritematoso Sistêmico;

* Desordens do metabolismo e nutrição: hipertriglice­ridemia;

* Desordens do Sistema Nervoso: provável demência, coreia e exacerbação da epilepsia;

* Desordens oculares: intolerância a lentes de contato e modificações na curvatura da córnea;

* Desordens da pele e tecido subcutâneo: eritema multiforme, eritema nodoso, cloasma ou melasma (que podem persistir quando o medicamento é descontinuado);

* Desordens vasculares: tromboembolismo arterial;

* Desordens gastrointestinais: pancreatite (em mulheres com hipertriglice­ridemia pré-existente);

* Desordens do tecido conjuntivo e musculoesquelético: cãibras nas pernas;

* Desordens renais e urinárias: incontinência urinária;

* Desordens do Sistema Reprodutivo e mamas: alterações fibrocísticas das mamas e erosão cervical uterina;

* Desordens genéticas ou congênitas: agravamento da porfiria;

* Investigações: aumento do hormônio tireoidiano total.

Em casos de eventos adversos, notifique à empresa e ao Sistema VigMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Tanto estradiol quanto a didrogesterona são substâncias com baixa toxicidade. Sintomas como náusea, vômito, sensibilidade nas mamas, tontura, dor abdominal, sonolência/fadiga e sangramento genital podem ocorrer em casos de superdosagem. É improvável que haja necessidade de tratar sintomas específicos. Estas informações também são aplicáveis para superdosagem em crianças.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

CNPJ: 56.998.701/0001–16

INDÚSTRIA BRASILEIRA

Fabricado por: Abbott Biologicals B.V.

Olst – Holanda

BU 28

Histórico de alterações do texto de bula

9. reações adversas

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

FEMOSTON® CONTI

estradiol

didrogesterona

FEMOSTON® CONTI (estradiol + didrogesterona) comprimidos revestidos de 1 mg de 17-beta-estradiol (sob a forma hemi-hidratada) + 5 mg de didrogesterona: embalagem com 28 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido salmão de FEMOSTON® CONTI contém: estradiol (17-beta-estradiol hemi-hidratado)...­.............­.............­.............­.............­.1,0 mg

didrogesterona­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........5,0 mg

Excipientes: lactose monoidratada, amido, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol 400, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

1. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

   FEMOSTON® CONTI (estradiol + didrogesterona) é indicado para:

   ■ Terapia de Reposição Hormonal (TRH) para sintomas de deficiência estrogênica em mulheres na pós-menopausa (pelo menos 12 meses depois da sua última menstruação).

   ■ Prevenção da osteoporose em mulheres pós-menopausa com alto risco de fraturas, que são intolerantes ou que apresentam contraindicações a outros medicamentos aprovados para a prevenção da osteoporose.

2. resultados de eficácia

saudáveis, redução do risco de fratura osteoporótica de quadril, vértebras e outros. A TRH também previne fraturas em mulheres com baixa densidade óssea e/ou estabiliza osteoporose, mas as evidências são limitadas.

Depois de um ano de tratamento a densidade mineral óssea na coluna lombar aumentou cerca de 4,0% ± 3,4% (média ± DP). Em 90% dos sujeitos a densidade mineral óssea aumentou ou permaneceu a mesma durante o tratamento. FEMOSTON® CONTI também causou um efeito na densidade mineral óssea do quadril. Na região femural, o aumento depois de um ano de tratamento foi de 1,5% ± 4,5% (média ± DP) no colo femural, 3,7% ± 6,0% (média ± DP) no trocânter e 2,1% ± 7,2% (média ± DP) no triângulo de Wards. O percentual de mulheres que mantiveram o ganho de densidade mineral óssea nas 3 áreas do quadril depois do tratamento com FEMOSTON® CONTI foi 71%, 66% e 81% respectivamente.2

1 – Study: S102.3.119: A randomized, placebo-controlled, double-blind, multi-national study to demonstrate efficacy in continuous combined 0.5 mg estradiol and 2.5 mg dydrogesterone in the treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women in comparison to placebo over 3 months, and to investigate the bleeding pattern over a double-blind treatment period of one year compared with continuous combined 1 mg estradiol and 5 mg dydrogesterone.

2 Study H.102.5013: One year double-blind, prospectively randomized, multi-center trial, investigating the efficacy of three continuous combined estradiol dydrogesterone hormone replacement regimens in providing endometrial protection, and prevention of (post) menopausal bone loss.

3. características farmacológicas

Dependência de dose e tempo: doses farmacocinéticas simples ou múltiplas são lineares em uma dose oral entre 2,5 e 20 mg. A comparação da cinética da dose única e de múltiplas doses mostra que a farmacocinética da didrogesterona e da DHD não são alteradas como um resultado de doses repetidas. As condições do estado de estacionário são geralmente alcançadas após 3 dias de tratamento.

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com:

■ Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes;

■ Câncer de mama suspeito ou pregresso conhecido;

■ Tumores malignos estrógeno-dependentes suspeitos ou conhecidos (ex: câncer de endométrio);

■ Neoplasias dependentes de progestagênios suspeita ou diagnosticada (ex: meningioma);

■ Sangramento genital não diagnosticado;

■ Hiperplasia endometrial não tratada;

■ Tromboembolismo venoso prévio ou atual (ex: trombose venosa profunda, embolia pulmonar);

■ Alterações trombofílicas conhecidas (ex: deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina);

■ Doença tromboembólica arterial ativa ou recente (ex: angina, infarto do miocárdio);

■ Doença hepática aguda, ou história de doença hepática, desde que os testes de função hepática tenham falhado

em retornar ao normal;

■ Porfiria.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

5. advertências e precauções

Para o tratamento dos sintomas da pós-menopausa, a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) deve ser iniciada somente para sintomas que afetem negativamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser feita, pelo menos anualmente, e a TRH somente deve ser continuada enquanto os benefícios superarem o risco.

As evidências quanto ao risco associado à TRH no tratamento de menopausa prematura são limitadas. Devido ao baixo risco absoluto em mulheres jovens, o equilíbrio entre benefícios e riscos para estas mulheres pode ser mais favorável do que para mulheres em idades mais avançadas.

Antes de iniciar ou reinstituir a TRH, deve-se realizar uma história clínica pessoal e familiar completa. O exame físico (incluindo pélvico e das mamas) deve ser orientado pela história e pelas contraindicações e precauções de uso. Durante o tratamento, exames periódicos são recomendados com uma frequência e natureza adaptadas para a mulher individualmente. As mulheres devem ser orientadas sobre quais alterações nas mamas devem ser relatadas para o seu médico. Investigações, incluindo exames de imagem apropriados, por exemplo, mamografia, devem ser realizadas de acordo com as práticas clínicas recomendadas atualmente, modificadas de acordo com as necessidades clínicas de cada paciente.

■ Fatores de risco de desordens tromboembólicas (veja abaixo);

■ Fatores de risco para tumores dependentes de estrógenos, por exemplo, hereditariedade em primeiro grau para câncer de mama;

■ Hipertensão;

■ Desordens hepáticas, por exemplo: adenoma hepático;

■ Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular;

■ Colelitíase;

■ Enxaqueca ou cefaleia (grave);

■ Lupus Eritematoso Sistêmico;

■ História de hiperplasia endometrial (veja abaixo);

■ Epilepsia;

■ Asma;

■ Otosclerose.

A terapia deve ser descontinuada caso uma contraindicação seja descoberta e nas seguintes situações:

■ Icterícia ou deterioração da função hepática;

■ Aumento significante na pressão arterial;

■ Novo início de dor de cabeça, tipo enxaqueca;

■ Gravidez.

■ Em mulheres com o útero intacto, o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma é aumentado quando estrogênios são administrados isoladamente por períodos prolongados. O aumento relatado de risco de câncer endometrial entre pacientes usuários de estrogênio varia de 2 a 12 vezes quando comparado com os pacientes não usuárias, dependendo da duração do tratamento e da dose de estrogênio. Após o término do tratamento, o risco pode permanecer elevado por pelo menos 10 anos.

■ A adição de um progestagênio de forma periódica, por pelo menos 12 dias a cada 28 dias ou terapia combinada e contínua de estrogênio e progestagênio, em mulheres não-histerectomizadas, previne o risco excessivo associado à TRH apenas com estrogênios.

■ Sangramento intermenstrual e sangramentos de escape podem ocorrer durante os primeiros meses de tratamento. Se sangramento intermenstrual ou sangramentos de escape ocorrerem após um período do início da terapia, ou continuar após o tratamento ter sido descontinuado, a razão deve ser investigada. Isto pode incluir biópsia endometrial para excluir malignidade endometrial.

Evidências demonstram um aumento no risco de câncer de mama em mulheres utilizando terapia combinada de estrogênio e progestagênio ou em mulheres utilizando TRH com estrogênio isolado, que é dependente da duração do tratamento com TRH.

■ Terapia combinada de estrogênio e progestagênio: um estudo randomizado, controlado por placebo, o estudo Women's Health Initiative (WHI), e uma metanálise de estudos epidemiológicos prospectivos são consistentes na demonstração de um aumento do risco de câncer de mama em mulheres usando estrogênios e progestagênios combinados na TRH, que se torna aparente após cerca de 3(1–4) anos.

■ Terapia com estrogênios isolados: O estudo WHI não encontrou aumento do risco de câncer de mama em mulheres histerectomizadas utilizando estrogênios isolados como TRH. Em estudos observacionais tem

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Abbott

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sido na maioria das vezes reportado um pequeno aumento no risco de câncer de mama diagnosticado que é substancialmente menor do que o encontrado em pacientes que utilizam a terapia combinada de estrogênio e progestagênio.

Resultados de uma metanálise demonstraram que após a interrupção do tratamento o risco excessivo diminuirá com o tempo e o tempo necessário para retorno aos níveis basais depende da duração prévia do uso de TRH. Quando o TRH for usado por mais de 5 anos, o risco pode persistir por 10 anos ou mais. A TRH, especialmente tratamento combinado de estrogênios e progestagênios, aumenta a densidade das imagens na mamografia, o que pode afetar negativamente a detecção radiológica do câncer de mama.

O câncer ovariano é mais raro que o câncer de mama. Evidências epidemiológicas de uma grande metanálise sugerem um risco ligeiramente aumentado em mulheres tomando estrogênio isolado ou combinação, estrogênio -progestagênio para TRH, que se torna evidente dentro de 5 anos de uso e diminui ao longo do tempo após a interrupção. Em alguns outros estudos, incluindo o estudo WHI sugerem que o uso de TRH combinada pode estar associada a um risco similar ou levemente menor.

* A TRH está associada a um risco de 1,3 a 3 vezes mais alto de desenvolvimento de Tromboembolismo

Venoso (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência é maior no primeiro ano de TRH do que nos anos posteriores.

* Pacientes com estados trombofílicos conhecidos têm um risco maior de TEV e a TRH pode aumentar esse risco ainda mais. A TRH é, portanto, contraindicada para estes pacientes.

* Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV, incluem: uso de estrogênios, idade avançada, imobilização prolongada, grandes cirurgias, obesidade (Índice de Massa Corporal > 30 kg/m2), gravidez / período pós-parto, Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) e câncer. Não há um consenso sobre o possível papel das veias varicosas no TEV.

* Como com todos os pacientes em pós-operatórios, medidas profiláticas precisam ser consideradas para prevenir o TEV pós-cirúrgico. Em casos de necessidade de imobilização prolongada após cirurgia eletiva, recomenda-se a suspensão temporária da TRH de 4 a 6 semanas antes da cirurgia. O tratamento não deve ser reiniciado até que a paciente tenha recuperado totalmente a sua mobilidade.

* Em mulheres sem histórico pessoal de TEV, mas com parentes de primeiro grau com histórico de trombose na idade jovem, a triagem pode ser recomendada após esclarecimento cuidadoso sobre suas limitações (apenas uma porção dos defeitos trombofílicos são identificados pela triagem).

* Se um defeito trombofílico é identificado em um membro da família e/ou o defeito é grave (por exemplo: antitrombina III, deficiência de proteína S ou proteína C ou uma combinação de defeitos) a TRH é contraindicada.

* Mulheres que já estejam em tratamento crônico com anticoagulantes requerem uma avaliação cuidadosa dos riscos-benefícios no uso de TRH.

* Se desenvolver TEV depois de iniciada a terapia, o medicamento deve ser descontinuado. As pacientes devem ser avisadas a contatar seu médico imediatamente caso sintam sintomas potencialmente tromboembólico (por exemplo: inchaço doloroso de uma perna, dor torácica súbita, dispneia).

■ Terapia combinada de estrogênio e progestagênio: o risco relativo de DAC durante o uso da TRH combinada é levemente aumentado. Como o limiar de risco absoluto de DAC é fortemente dependente da idade, o número de casos extras de DAC devido a terapia combinada de estrogênio e progestagênio é bem pequeno em mulheres saudáveis próximas da menopausa, mas aumentará com a idade mais avançada.

■ Terapia com estrogênios isolados: dados controlados e randomizados não aumentaram o risco de DAC em mulheres histerectomizadas utilizando terapia com estrogênios isolados.

TRH combinada de estrogênio e progestagênio e terapia com estrogênios isolados estão associadas com um aumento de 1,5 vezes no risco de ataque isquêmico. O risco relativo não se alterou com a idade ou tempo desde a menopausa. Entretanto, como o risco limiar de ataque é fortemente dependente da idade, o risco de ataque em mulheres que utilizam a TRH geralmente aumentará com a idade.

■ Estrogênios podem causar retenção de fluidos, portanto, pacientes com disfunção renal ou cardíaca, devem ser observadas cuidadosamente.

■ Mulheres com hipertriglice­ridemia preexistente devem ser acompanhadas de perto durante a reposição de estrogênio ou TRH, visto que, casos raros de grande aumento de triglicérides plasmáticos acompanhados de pancreatite foram relatados com terapia estrogênica em mulheres com esta condição.

■ Os estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas de agioedema hereditários e adquiridos.

■ Estrogênios aumentam a globulina de ligação da tiroxina (TBG), levando a um aumento na circulação de hormônio tireoidiano total, dosado por iodo ligado a proteína (PBI), níveis de T4 (método por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 (por radioimunoensaio). A recaptação de T3 residual é diminuída, refletindo o elevado nível de TBG. As concentrações de T3 e T4 livres permanecem inalteradas. Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no soro, por exemplo, globulina de ligação de corticoide (CBG), globulina de ligação de hormônio sexual (SHBG) levando a um aumento da circulação de corticosteroides e esteroides sexuais, respectivamente. As concentrações de hormônio ativo livre ou biológico permanecem inalteradas. Outras proteínas plasmáticas podem estar aumentadas (substrato de renina/angioten­sina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

■ O uso de TRH não melhora a função cognitiva. Há alguma evidência de risco aumentado de provável demência em mulheres que iniciaram o uso contínuo de TRH combinada ou terapia com estrogênios isolados após os 65 anos.

■ Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a galactose, como a deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem usar este medicamento.

FEMOSTON® CONTI não é contraceptivo.

de combinação de medicamentos ombitasvir / paritaprevir / ritonavir com ou sem dasabuvir e também o regime glecaprevir / pibrentasvir (ver item

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS)

Fertilidade, gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C

FEMOSTON® CONTI não é indicado durante a gravidez.

Se a gravidez ocorrer durante o tratamento com FEMOSTON® CONTI, o tratamento deverá ser descontinuado imediatamente.

Até o momento, os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos até relevantes para a exposição fetal inadvertida à combinação de estrogênios e progestagênios não indicaram nenhum efeito teratogênico ou fetotóxico. Não existem dados suficientes sobre o uso de estradiol/didro­gesterona em mulheres grávidas. FEMOSTON® CONTI não é indicado durante a lactação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

FEMOSTON® CONTI não apresenta influência significativa na habilidade de conduzir e operar máquinas.

Excipientes: Este produto contém lactose monoidratada. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose, não devem utilizar esse medicamento.

6. interações medicamentosas

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa.

Casos em que a eficácia dos estrogênios e progestagênios pode ser prejudicada:

■ O metabolismo dos estrogênios pode ser aumentado pelo uso concomitante de substâncias que sabidamente induzem o aumento de enzimas metabolizadoras de medicamentos, especialmente enzimas P450, 2B6, 3A4, 3A5 e 3A7, tais como anticonvulsivantes (por exemplo: fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) e anti-infecciosos (por exemplo: rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

■ Ritonavir e nelfinavir, embora reconhecidos como fortes inibidores do CYP450, 3A4, 3A5, 3A7, apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteróides.

■ Preparados contendo Erva de São João (Hipericum perforatum ) podem induzir o metabolismo de estrogênios e progestagênios via CYP450, 3A4.

■ Clinicamente, o aumento do metabolismo de estrogênios e progestagênios podem levar a redução do efeito e

mudanças no padrão de sangramento uterino.

Interações Farmacodinâmicas:

Durante os ensaios clínicos com o regime de combinação de medicamentos ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir com e sem dasabuvir para HCV, as elevações de ALT superiores a 5 vezes o limite superior normal (LSN) foram significativamente mais frequentes em mulheres que utilizaram etinilestradiol, tais como CHCs.

Mulheres que usam medicamentos contendo estrogênios diferentes do etinilestradiol, como estradiol, tiveram uma taxa de elevação de ALT semelhante àquelas que não receberam nenhum estrogênio; Contudo, devido ao número limitado de mulheres que tomam esses outros estrogênios, é necessário cautela para co-administração com o regime de combinação de medicamentos ombitasvir / paritaprevir / ritonavir com ou sem dasabuvir e também o regime glecaprevir / pibrentasvir (ver item

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES)

Estrogênios por si, podem inibir as enzimas metabolizadoras de medicamentos CYP450 através da inibição competitiva. Isto é considerado particularmente para substratos com um índice terapêutico estreito, como:

– tacrolimus e ciclosporina A (CYP450 3A4, 3A3)

– fentanil (CYP450 3A4)

– teofilina (CYP450 1A2).

Clinicamente isto pode levar a um aumento do nível plasmático das substâncias em questão até concentrações tóxicas. Portanto, o acompanhamento cuidadoso do medicamento por um longo período de tempo pode ser indicado, assim como uma diminuição da dose de tacrolimus, fentanil, ciclosporina A e teofilina podem ser necessários.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 36 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

FEMOSTON® CONTI é apresentado em cartela com 28 comprimidos de cor salmão.

Cada comprimido de cor salmão contém 1 mg de 17-beta-estradiol + 5 mg de didrogesterona que estão sob a forma de comprimidos revestidos, redondos e biconvexos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos de FEMOSTON® CONTI são identificados com os dias da semana para a paciente ter certeza de que está tomando seu comprimido todos os dias.

8. posologia e modo de usar

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

As reações adversas mais comumente reportadas pelas pacientes tratadas com estradiol/didro­gesterona em estudos clínicos foram dor de cabeça, dor abdominal, dor/sensibilidade nas mamas e dor nas costas.

Os seguintes efeitos adversos foram observados com a frequência indicada abaixo durante estudos clínicos (n=5108):

Reações muito comuns (> 1/10)

Desordens do Sistema Nervoso: dor de cabeça

Desordens gastrointestinais: dor abdominal

Desordens do tecido conjuntivo e musculoesquelético: dor nas costas;

Desordens do Sistema Reprodutivo e mama: dor/sensibilidade aumentada nas mamas.

Reações comuns (> 1/100 e <1/10)

Infecções e infestações: candidíase vaginal;

Desordens psiquiátricas: depressão e nervosismo;

Desordens do Sistema Nervoso: enxaqueca e tontura;

Desordens gastrointestinais: náusea, vômito e flatulência;

Desordens da pele e tecido subcutâneo: reações alérgicas na pele (por exemplo: rash , urticária, prurido);

Desordens do Sistema Reprodutivo e mama: desordens menstruais (incluindo metrorragia, menorragia, oligo/amenorreia, menstruação irregular, dismenorreia, sangramentos de escape, dor pélvica e secreção cervical;

Desordens gerais e alterações no local de administração: condições de astenia (astenia, fadiga, indisposição) e edema periférico;

Investigações: aumento de peso.

Reações incomuns (> 1/1.000 e <1/100)

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas: aumento no tamanho do leiomiomas;

Desordens do Sistema Imunológico: hipersensibilidade;

Desordens psiquiátricas: influência na libido;

Desordens vasculares: tromboembolismo venoso (ver abaixo mais informações);

Desordens hepatobiliares: função hepática anormal, ocasionalmente com icterícia, astenia ou mal-estar e dor abdominal, e desordens da vesícula biliar;

Desordens do Sistema Reprodutivo e mamas: aumento das mamas e síndrome pré-menstrual;

Investigações: diminuição de peso.

Reações raras (> 1/10.000 e <1/1.000)

Desordens cardíacas: infarto do miocárdio;

Desordens da pele e tecido subcutâneo: angiodema, e púrpura vascular.

O risco de câncer endometrial é cerca de 5 em cada 1000 mulheres com útero intacto e que não utilizaram a TRH. Em mulheres com o útero intacto, o uso de TRH com estrogênios isolados não é recomendado porque este aumenta o risco de câncer endometrial. Dependendo da duração do tratamento e da dose utilizada de estrogênios isolados, o aumento de risco de câncer endometrial em estudos epidemiológicos, variou entre 5 e 55 casos diagnosticados a cada 1000 mulheres na faixa etária de 50 e 65 anos.

Adicionar um progestagênio à terapia com estrogênio isolado por no mínimo 12 dias por ciclo pode prevenir este risco aumentado. No estudo WHI o uso de TRH combinada (sequencial ou contínua) por 5 anos não aumentou o risco de câncer endometrial [RR de 1,0 (0,8 – 1,2)].

O uso da TRH combinada ou com estrogênios isolados foi associado a um ligeiro aumento no risco ter diagnóstico de câncer do ovário. Uma metanálise de 52 estudos epidemiológicos relataram um risco aumentado de câncer do ovário em mulheres que utilizam TRH comparado a mulheres que nunca utilizaram (RR 1,43, 95% IC 1,31 – 1,56). Para mulheres entre 50 e 54 anos com 5 anos de uso de TRH, isso resulta em cerca de 1 caso extra por 2000 usuárias. Em mulheres entre 50 e 54 anos que não estão utilizando TRH, cerca de 2 entre 2000 serão diagnosticadas com câncer de ovário ao longo de um período de 5 anos.

TRH está associada com um aumento de 1,3 a 3 vezes no risco de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. A ocorrência desses eventos é mais frequente no primeiro ano de uso da TRH. Os resultados dos estudos WHI são apresentados a seguir:

Estudo WHI (Womes’s Health Initiative) – Risco adicional de TEV após 5 anos de tratamento:

1 Estudo em mulheres sem útero.

O risco de doença arterial coronariana é levemente aumentado em pacientes com 60 anos ou mais utilizando TRH combinada.

O uso da terapia combinada ou com estrogênios isolados está associado a um aumento de 1,5 vezes no risco de ataque isquêmico. O risco de ataque hemorrágico não é aumentado durante o uso da TRH.

O risco relativo não é dependente da idade ou da duração do tratamento, mas como o risco limiar é fortemente dependente da idade, o risco geral de ataque em mulheres que utilizam TRH aumentará com a idade.

Estudo WHI (Womes’s Health Initiative) combinado – Risco adicional de AVC isquêmico4 após 5 anos de tratamento:

4Nenhuma diferenciação foi feita entre acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico.

* Neoplasias benignas, malignas e não especificadas: neoplasias dependentes de estrogênios tanto benignas quanto malignas, por exemplo, câncer endometrial e câncer ovariano. Aumento no tamanho de neoplasias dependentes de progestagênios, por exemplo: meningioma;

* Desordens do sangue e sistema linfático: anemia hemolítica;

* Desordens do Sistema Imunológico: Lupus Eritematoso Sistêmico;

* Desordens do metabolismo e nutrição: hipertriglice­ridemia;

* Desordens do Sistema Nervoso: provável demência, coreia e exacerbação da epilepsia;

* Desordens oculares: intolerância a lentes de contato e modificações na curvatura da córnea;

* Desordens da pele e tecido subcutâneo: eritema multiforme, eritema nodoso, cloasma ou melasma (que podem persistir quando o medicamento é descontinuado);

* Desordens vasculares: tromboembolismo arterial;

* Desordens gastrointestinais: pancreatite (em mulheres com hipertriglice­ridemia preexistente);

* Desordens do tecido conjuntivo e musculoesquelético: cãibras nas pernas;

* Desordens renais e urinárias: incontinência urinária;

* Desordens do Sistema Reprodutor e mamas: alterações fibrocísticas das mamas e erosão cervical uterina;

* Desordens genéticas ou congênitas: agravamento da porfiria;

* Investigações: aumento do hormônio tireoidiano total.

Em casos de eventos adversos, notifique à empresa e ao Sistema VigMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

M.S.: 1.0553.0349

Farm. Resp. : Marcia C. Corrêa Gomes

CRF-RJ n° 6509

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Histórico de alterações do texto de bula

9. reações adversas