EVOTABINA FARMARIN INDUSTRIA E COMERCIO LTDA - bula do profissional da saúde

Farmarin Indústria e Comércio Ltda.

Solução Injetável

10 mg/mL

EVOTABINA®

hemitartarato de vinorelbina

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Evotabina®

Nome genérico: hemitartarato de vinorelbina

Solução injetável

EVOTABINA® 10 mg – Caixa com 1 frasco-ampola com 1 mL de solução a 10 mg/mL

EVOTABINA® 50 mg – Caixa com 1 frasco-ampola com 5 mL de solução a 10 mg/mL

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL EXCLUSIVO POR INFUSÃO INTRAVENOSA

USO ADULTO

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

COMPOSIÇÃO

Cada mL da solução contém:

hemitartarato de vinorelbina..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.13,85mg

(equivalente a 10 mg de vinorelbina base)

água para injetáveis q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...1,0mL

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.

Este medicamento é destinado ao tratamento de recidiva de câncer de mama em estádio avançado após falha de regime terapêutico com antraciclinas. Tratamento de câncer de pulmão não-pequenas células (CPNPC), como agente único, ou em combinação com cisplatina, para tratamento de 1a linha, em pacientes com CPNPC não- ressecável. Em pacientes com doença em estádio IV, EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) pode ser indicado como agente único ou em combinação com cisplatina. Em pacientes com estádio III, EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) está indicado em combinação com cisplatina.

2. resultados de eficácia

USO EM IDOSOS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Administração em idosos

Um estudo sobre vinorelbina oral em pacientes idosos (> 70 anos) com câncer de pulmão de células não-pequenas demonstrou que a idade não influi sobre a farmacocinética da vinorelbina. Embora a experiência clínica não tenha identificado diferenças relevantes em pessoas de idade avançada, não se pode descartar uma maior sensibilidade em algumas dessas pessoas.

A segurança e eficácia não foram estabelecidas e a administração não é recomendada.

Os efeitos de disfunção renal com depósitos de vinorelbina não foram relatados. No entanto, a redução da dose em casos de função renal diminuída não é indicada devido à baixa eliminação

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renal, portanto para pacientes com comprometimento da função renal, não há necessidade de ajuste da dose.

Em um primeiro estudo, foram relatados os efeitos de comprometimento hepático sobre a farmacocinética da vinorelbina. Este estudo foi realizado em pacientes com metástase hepática em virtude de câncer de mama, e concluiu-se que uma alteração no clearance médio de vinorelbina só foi observada quando mais que 75% do fígado estava envolvido. Um estudo farmacocinético de Fase I com dose ajustada foi conduzido em pacientes neoplásicos com disfunção hepática: 6 pacientes com disfunção moderada (Bilirrubina < 2 x UNL e transaminase < 5 x UNL) tratados com até 25 mg/m2, e 8 pacientes com disfUnção grave (Bilirrubina > 2 x UNL e/ou transaminase > 5 x UNL) tratados com até 20 mg/m2. O clearance total médio nestes dois subconjuntos de pacientes foi semelhante àquele observado em pacientes com função hepática normal. No entanto, a farmacocinética de vinorelbina não se modifica em pacientes que apresentam insuficiência hepática grave ou moderada. Mantendo uma abordagem conservadora, sugere-se que a dose seja reduzida em 33% e os parâmetros hematológicos minuciosamente verificados em pacientes com disfunção hepática grave, já que a dose máxima dada neste subconjunto de pacientes foi de 20 mg/m2.

3. características farmacológicas propriedades farmacodinâmicas

EVOTABINA®(he­mitartarato de vinorelbina) é uma droga antineoplásica, da família dos alcaloides da vinca, porém ao contrário de todos os demais alcaloides da vinca, o radical catarantina da vinorelbina foi estruturalmente modificado.

A nível molecular, a vinorelbina age no equilíbrio dinâmico da tubulina no aparelho microtubular da célula. Inibe a polimerização de tubulina e se liga preferencialmente aos microtúbulos mitóticos, afetando os microtúbulos axonais somente em alta concentração. A indução espiralizante da tubulina é menor do que a que é produzida pela vincristina. Estas características conferem à vinorelbina a eficácia desejada com menor toxicidade neurológica. A vinorelbina bloqueia a mitose em fase G2 + M provocando a morte celular em interfase ou na mitose seguinte.

Os parâmetros farmacocinéticos de vinorelbina foram avaliados no sangue.

O volume constante de distribuição é amplo, em média 21.2 L.kg-1 (variação 7,5–39,7 L.kg-1), o que indica extensa distribuição tecidual.

A ligação com proteínas plasmáticas é baixa (13,5%). No entanto, a vinorelbina se liga intensamente com as células sanguíneas, em especial, com as plaquetas (78%). Há recaptação expressiva de vinorelbina nos pulmões, conforme mostrado por biópsias pulmonares, o que revelou uma concentração de até 300 vezes superior àquela encontrada no soro. A vinorelbina não é encontrada no sistema nervoso central.

A vinorelbina é metabolizada principalmente pelo citocromo P450 3A4. Todos os metabólitos foram identificados e nenhum é ativo, exceto o 4-O-diacetil-vinorelbina, que é o metabólito principal no sangue.

Não foram encontrados conjugados sulfônicos ou glicurônicos.

Eliminação

A meia vida terminal média da vinorelbina é de aproximadamente 40 horas. O clearance sanguíneo é alto, aproximando-se do fluxo sanguíneo hepático, e é 0,72 L.h-1.kg-1 em média

(variação: 0,32 – 1,26 L.h-1.kg-1). A eliminação renal é baixa (< 20% da dose intravenosa administrada) e consiste principalmente em compostos da mesma origem. A excreção biliar é a principal rota de eliminação dos metabólitos e da vinorelbina não modificada, que é a principal substância recuperada.

Foi demonstrada uma forte relação entre a exposição do sangue à vinorelbina e a redução de leucócitos ou polimorfonucleares.

4. contraindicações

– Hipersensibilidade conhecida a vinorelbina ou outros alcaloides da vinca, ou a qualquer outro constituinte da formulação;

– Contagem de neutrófilos < 1500 / mm3 ou infecção grave atual ou recente (até 2 semanas);

– Contagem de plaquetas < 75000/mm3;

– Em associação com vacina contra febre amarela;

– Gravidez;

– Lactação;

Este produto está especificamente contraindicado com a vacina contra febre amarela e seu uso concomitante com outras vacinas vivas atenuadas não é recomendado.

ESTE MEDICAMENTO É CONTRAINDICADO PARA USO POR CRIANÇAS. A SEGURANÇA E A EFICÁCIA NÃO FORAM ESTABELECIDAS E A ADMINISTRAÇÃO NÃO É RECOMENDADA.

5. advertências e precauções

Precauções no preparo

O produto deve ser usado imediatamente após sua diluição em cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) solução injetável ou em solução injetável de glicose 5% em condições assépticas controladas e validadas.

EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) deve ser administrada sob a supervisão de um médico experiente no uso de quimioterapia.

Como a inibição do sistema hematopoiético é o risco principal associado à EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina), o monitoramento hematológico cuidadoso deve ser realizado durante o tratamento (determinação do nível de hemoglobina e dos leucócitos, contagem de neutrófilos e de plaquetas no dia de cada nova administração). A reação adversa dose- limitante é principalmente neutropenia. Esse efeito não é cumulativo, tendo seu limite mais baixo entre 7 e 14 dias após a administração e é rapidamente reversível dentro de 5 a 7 dias. Caso a contagem de neutrófilos seja inferior a 1500 / mm3 e/ou a contagem das plaquetas seja inferior a 75000 / mm3, o tratamento deverá ser adiado até o restabelecimento. Caso o paciente apresente sinais ou sintomas sugestivos de infecção, deve-se investigar imediatamente.

Deve-se tomar precauções especialmente ao prescrever para pacientes com história de enfermidade cardíaca isquêmica.

A farmacocinética de EVOTABINA®(he­mitartarato de vinorelbina) não se modifica em pacientes que apresentem comprometimento hepático moderado ou grave. Para o ajuste da dosagem nesse grupo específico de pacientes, ver o item Posologia.

Como há um baixo nível de excreção renal, não há nenhum racional farmacocinético para redução da dose de EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) em pacientes com comprometimento da função renal.

EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) não deve ser administrada concomitantemente com radioterapia, caso o campo de tratamento inclua o fígado. Este produto está especificamente contraindicado com a vacina contra febre amarela e seu uso concomitante com outras vacinas vivas atenuadas não é recomendado. É necessária precaução ao combinar EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) e inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 (consultar o parágrafo – Interações específicas da vinorelbina), e sua combinação com a fenitoína (como todos os citotóxicos) e com o itraconazol (como todos os alcaloides da vinca) não é recomendada.

Qualquer contato com os olhos deve ser evitado: há risco de irritação grave e até de ulceração córnea caso a solução seja aspergida sob pressão. Lavar imediatamente os olhos com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%), caso ocorra qualquer contato.

Mulheres em idade de engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.

EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. EVOTABINA® é suspeita de causar efeitos congênitos graves quando administrado durante a gravidez (ver seção de segurança pré-dados). EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) é contraindicada na gravidez (ver seção Contraindicações).

No caso de gravidez uma consulta médica é vital para a indicação sobre o risco de efeitos nocivos para a criança e deve ser realizada para a terapêutica da paciente grávida. Se de qualquer modo, a gravidez ocorrer durante o tratamento, o aconselhamento genético deve ser oferecido.

Mulheres em idade fértil deverão utilizar uma contracepção eficaz durante o tratamento.

Não se sabe se EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) é excretada no leite materno. A excreção de EVOTABINA® no leite não foi estudada em estudos animais. Risco na amamentação não pode ser excluído, portanto, a amamentação deve ser interrompida antes de iniciar o tratamento com EVOTABINA®(he­mitartarato de vinorelbina) (ver Contraindicações).

Homens sendo tratados com EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) são aconselhados a não conceberem filhos durante e até 3 meses após o tratamento.

Não há estudos sendo realizados sobre os efeitos da capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas com base no perfil farmacodinâmico, a vinorelbina não afeta a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, cautela é necessária em pacientes tratados com vinorelbina devendo-se considerar alguns dos efeitos nocivos da droga.

6. interações medicamentosas interações comuns a todos os citotóxicos

Uso concomitante não recomendado: itraconazol: aumento da neurotoxicidade de alcaloides da vinca devido à redução do metabolismo hepático. Uso concomitante que pode ser considerado: mitomicina C: aumento do risco de toxicidade pulmonar.

Interações específicas com vinorelbina A associação de EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) com outras drogas de reconhecida toxicidade da medula óssea poderá exacerbar os efeitos adversos mielodepressivos. Como a CYP 3A4 está principalmente envolvida no metabolismo da vinorelbina, a combinação com inibidores fortes desta isoenzima (por ex., cetoconazol, itraconazol) pode aumentar as concentrações de vinorelbina no sangue e a combinação com indutores fortes desta isoenzima (por ex., rifampicina, fenitoína) pode diminuir as concentrações de vinorelbina no sangue. Não existe qualquer interação farmacocinética mútua ao combinar EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) com cisplatina ao longo de vários ciclos de tratamento. No entanto, a incidência de granulocitopenia associada com o uso de EVOTABINA® em combinação com cisplatina é maior quando comparado ao uso de EVOTABINA® como agente único.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) deve ser conservada sob refrigeração (2° a 8°C) e ao abrigo da luz. Não congelar. EVOTABINA® pode ser utilizada por 24 meses a partir da data de fabricação.

Cuidados de conservação após aberto: Quando diluída em soro fisiológico ou soro glicosado 5%, a solução de hemitartarato de vinorelbina é físico-quimicamente estável por 48 horas em temperatura ambiente (30°C), protegida da luz. O produto não deve ser congelado, mesmo quando diluído. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente após sua diluição em condições assépticas controladas e validadas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: Solução límpida, incolor e isenta de partículas estranhas.

8. posologia e modo de usar

O preparo e a administração de EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) devem ser realizados por pessoal capacitado. Deve-se usar proteção ocular conveniente, luvas descartáveis, máscara facial e avental descartável. Caso derrame ou haja extravasamento, deve-se limpar imediatamente.

Qualquer contato com os olhos deve ser rigorosamente evitado. Lavar abundantemente os olhos com solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) caso ocorra o contato. Qualquer superfície exposta deve ser completamente limpa e as mãos e face lavadas.

Não há nenhuma incompatibilidade conteúdo/recipiente entre EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) e o frasco de vidro neutro, pacote de PVC, de acetato de polivinila ou conjunto para infusão com tubos em PVC.

Recomenda-se fazer a infusão de EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) em 6 – 10 minutos após a diluição em 20 – 50 mL de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou em solução injetável de glicose 5%. Após a administração, a veia deve ser abundantemente lavada com pelo menos 250 mL de solução isotônica. A administração de EVOTABINA® deve ser exclusivamente intravenosa. É muito importante certificar-se de que a cânula esteja colocada precisamente na veia antes de iniciar a infusão com EVOTABINA®. Caso a droga extravase para os tecidos vizinhos durante a administração, poderá ocorrer intensa irritação local. Neste caso, a administração deverá ser interrompida, a veia lavada com solução salina e a dose restante será administrada em outra veia.

Em caso de extravasamento, para reduzir o risco de flebite, glicocorticoides I.V. podem ser administrados imediatamente.

Qualquer produto não usado ou dejetos deverão ser descartados segundo as exigências locais para resíduos perigosos. EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) não deve ser diluída em soluções alcalinas (risco de precipitação). Este medicamento não deve ser misturado com qualquer outro produto a não ser os mencionados acima.

EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa, após a diluição apropriada. O uso via intratecal é contraindicado. Vide modo de usar e manuseio após o uso. Recomenda-se a infusão de EVOTABINA®(he­mitartarato de vinorelbina) em 6 – 10 minutos após a diluição em 20 – 50 mL de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou em solução injetável de glicose 5%.

A administração deve sempre ser seguida de infusão de, no mínimo, 250 mL de solução isotônica para limpar a veia.

Levando em consideração a dose máxima diária, a dose total máxima por administração é de 60 mg.

EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) deve ser administrada exclusivamente por via intravenosa. É extremamente importante assegurar-se que a agulha foi corretamente introduzida na veia antes de começar a injeção de EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina). Se houver extravasamento de EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) no tecido adjacente à veia, ele pode provocar considerável irritação. Neste caso, é conveniente interromper a injeção e administrar o restante da dose em outra veia.

A vinorelbina induziu danos aos cromossomos, porém não foi mutagênica em testes de Ames. Assume-se que o EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) pode causar efeitos mutagênicos (indução de aneuploidia e poliploidia) no homem.

Em estudos de reprodução em animais, EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) foi teratogênica e letal ao feto e ao embrião. Não foram encontrados efeitos hemodinâmicos em cães que tivessem recebido vinorelbina na dose máxima tolerada, somente alguns distúrbios leves e inexpressivos de repolarização foram observados, assim como quando outros alcaloides da vinca foram testados. Nenhum efeito no sistema cardiovascular foi observado em primatas que receberam doses sucessivas de EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) por 39 semanas.

9. reações adversas

Reações adversas relatadas como mais do que casos isolados, por classe de órgãos e por frequência, são listadas abaixo. As frequências são definidas como: muito comuns (> 1/10); comuns (> 1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1000 e < 1/100); raras (>1/10.000 e < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000), em conformidade com a convenção sobre frequência do MedDRA e o sistema de classificação do órgão. As reações farmacológicas adversas mais frequentemente relatadas são depressão da medula óssea com neutropenia, anemia, distúrbios neurológicos, toxicidade gastrointestinal com náuseas, vômitos, estomatite e obstipação, elevações transitórias dos testes da função hepática, alopecia e flebite local. As reações adversas adicionais decorrentes da experiência pós- comercialização foram adicionadas de acordo com a classificação MedDRA com frequência Desconhecida.

A abreviatura G (grau) está relacionada à gravidade dos eventos adversos.

Comuns (>1/100 e <1/10): infecção bacteriana, viral ou micótica em diferentes locais (respiratória, urinária, trato gastrintestinal) leves a moderadas e, em geral, reversíveis com o tratamento apropriado.

Incomuns (>1/1000 e <1/100): sepse grave com outras falências viscerais – septicemia.

Muito raras (< 1/10.000): septicemia com complicações, e às vezes, fatal.

Muito comuns (> 1/10): depressão da medula óssea, resultando principalmente em neutropenia (G3: 24,3%; G4: 27,8%), reversível dentro de 5 a 7 dias e não cumulativa ao longo do tempo. Anemia (G3–4: 7,4%).

Comuns (>1/100 e <1/10): trombocitopenia (G3–4: 2,5%) poderão ocorrer, porém são raramente graves. Desconhecidas: neutropenia febril.

Desconhecidas: Reações alérgicas sistêmicas foram relatadas, tais como anafilaxia, choque anafilático ou reação do tipo anafilactoide.

Desconhecidas: Secreção do hormônio antidiurético irregular (SIADH) foram relatadas.

Raras (>1/10.000 e < 1/1.000): hiponatremia severa foi relatada.

Desconhecidas: anorexia.

Muito comuns (> 1/10): distúrbios neurológicos (G 3–4: 2,7%), incluindo perda de reflexos dos tendões profundos. Fraqueza nos membros inferiores foi relatada após quimioterapia prolongada. Incomuns (>1/1000 e <1/100): parestesia severa com sintomas sensoriais e motores não são frequentes. Em geral, estes efeitos são reversíveis.

Raras (>1/10.000 e < 1/1.000): doença cardíaca isquêmica (angina pectoris , infarto do miocárdio).

Muito raras (< 1/10.000): taquicardia, palpitação e distúrbios do ritmo cardíaco.

Incomuns (>1/1000 e <1/100): hipotensão, hipertensão, manchas vermelhas na pele e frieza nas extremidades. Raras (>1/10.000 e < 1/1.000): hipotensão grave, colapso.

Incomuns (>1/1000 e <1/100): dispneia e broncoespasmo podem ocorrer devido ao tratamento com EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina), assim como com outros alcaloides da vinca. Raramente: pneumonia intersticial foi relatada especificamente em pacientes tratados com EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) em associação com mitomicina.

Muito comuns (> 1/10): estomatites (G 1–4; 15% com EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) como agente único); náusea e vômito (G 1–2: 30,4% e G 3–4: 2,0%). Terapia antiemética pode reduzir sua ocorrência. A obstipação é o sintoma principal (G 3–4: 2,70%), que raramente progride para paralisia intestinal (íleo paralítico) com EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) como único agente e (G3–4: 4,1%) com a associação de EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) e outros agentes quimioterápicos. Comuns (>1/100 e <1/10): diarreia, normalmente leve a moderada, pode ocorrer.

Raras (>1/10.000 e < 1/1.000): íleo paralítico; o tratamento pode ser retomado após a recuperação da motilidade intestinal; pancreatite foi relatada.

Muito comuns (> 1/10): elevações transitórias dos testes de função hepática (G 1–2) sem sintomas clínicos foram relatadas (SGOT em 27,6% e SGTP em 29,3%).

Muito comuns (> 1/10): alopecia, usualmente de natureza leve, pode ocorrer (G 3–4: 4,1%) com EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) como único agente de quimioterapia.

Raras (>1/10.000 e < 1/1.000): Reações cutâneas generalizadas foram relatadas com o uso de EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina).

Comum (>1/100 e <1/10): artralgia, incluindo dor mandibular e mialgia.

Muito comuns (> 1/10): reações no local da injeção podem incluir eritema, dor ardente, descoloração das veias e flebite local (G3–4: 3,7%) com hemitartarato de vinorelbina como único agente quimioterápico.

Comuns (>1/100 e <1/10): fadiga, febre, dor em diferentes locais, inclusive dor no peito e no local do tumor, foram relatadas por pacientes submetidos à terapia com hemitartarato de vinorelbina.

Raras (>1/10.000 e < 1/1.000): necrose local foi observada. O posicionamento apropriado da agulha ou cateter intravenoso e a injeção bolus , seguida por irrigação abundante da veia podem limitar estes efeitos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo sistema de notificações em vigilância sanitária – NOTIVISA, disponível em , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. superdose

Sintomas

A superdose com EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina) pode produzir hipoplasia da medula óssea, algumas vezes associada com infecção, febre e íleo paralítico.

Medidas gerais de suporte, juntamente com transfusão sanguínea e terapia com antibióticos de amplo espectro devem ser estabelecidas como necessárias pelo médico.

Não há antídoto conhecido para a superdose de EVOTABINA® (hemitartarato de vinorelbina).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.1688.0027

Farmacêutico Responsável: Victor Luiz Kari Quental – CRF-SP n° 26.638

Farmarin Indústria e Comércio Ltda.

Rua Pedro de Toledo, 600 – Guarulhos -SP

CNPJ: 58.635.830/0001–75

Fármaco Uruguayo S.A.

Avenida Dámaso Antonio Larranaga, 4479 Montevidéu, Uruguai

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO.

SAC: 0800 101 106

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 03/08/2016.

1216LV001

B50007016/00