Bula do profissional da saúde - EVISTA ELI LILLY DO BRASIL LTDA
Cada comprimido contém: cloridrato de raloxifeno 60 mg, equivalente a 56 mg de raloxifeno em base livre.
Excipientes: povidona, lactose, lactose monoidratada, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de titânio, hipromelose, macrogol, polissorbato 80, tinta azul comestível e cera de carnaúba.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
EVISTA é indicado para prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres após a menopausa e também para a redução do risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa com osteoporose.
A incidência de fraturas vertebrais foi significantemente reduzida. Embora a redução na incidência de fraturas não vertebrais não seja significante, o risco de fraturas não vertebrais diminui com o aumento da exposição ao EVISTA. No momento de escolher entre o tratamento com EVISTAou com outras terapias para mulher após a menopausa, devem-se levar em conta os sintomas da menopausa, os efeitos sobre os tecidos mamário e uterino e os riscos e benefícios cardiovasculares.
Efeitos sobre o esqueleto : a diminuição na disponibilidade de estrógeno, que ocorre na menopausa, leva a um aumento marcante da reabsorção óssea, diminuição da massa óssea e risco de fratura. A diminuição da massa óssea é particularmente rápida durante os primeiros dez anos da menopausa, quando o aumento compensatório na formação óssea não é suficiente para restabelecer as perdas por reabsorção. Outros fatores de risco que podem causar osteoporose são a menopausa precoce, osteopenia (pelo menos um desvio-padrão abaixo do pico de massa óssea), baixo peso, origem étnica caucasiana ou asiática e história familiar de osteoporose. Os tratamentos de reposição geralmente revertem a reabsorção óssea excessiva. Em mulheres na pós-menopausa, EVISTA reduz a incidência de fraturas, preserva a massa óssea e aumenta a densidade mineral óssea (DMO).
Incidência de fraturas: EVISTA reduziu a incidência de fraturas vertebrais em mulheres na pós-menopausa com osteoporose (com ou sem fraturas vertebrais iniciais). Em um estudo com 7.705 mulheres na pós-menopausa com idade média de 66 anos e com osteoporose ou osteoporose com uma fratura vertebral preexistente, o tratamento com EVISTA por 3 anos reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 47% [risco relativo (RR) 0,53; intervalo de confiança (IC) 0,35–0,79; p<0,001] e em 31% (RR 0,69; IC 0,56–0,86; p<0,001) respectivamente. Quarenta e cinco mulheres com osteoporose ou 15 mulheres com osteoporose com uma fratura existente precisariam ser tratadas com EVISTA por 3 anos para evitar uma ou mais fraturas vertebrais. O tratamento com EVISTA por 4 anos reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 46% (RR 0,54; IC 0,38–0,75) e 32% (RR 0,68; IC 0,56–0,83) em pacientes com osteoporose ou com existência de fratura, respectivamente. Apenas no quarto ano, EVISTA reduziu o risco de novas fraturas vertebrais em 39% (RR 0,61; IC 0,43–0,88). Durante o quarto ano, foi permitido em pacientes o uso concomitante de bifosfonato, calcitonina e fluoretos. Não foi demonstrado um efeito em fraturas não vertebrais. Todas as pacientes neste estudo receberam suplemento de cálcio e vitamina D.
Embora não estatisticamente significante, a incidência de fraturas não vertebrais diminuiu com o aumento da duração da exposição ao EVISTA comparada ao placebo.
Densidade mineral óssea (DMO): a eficácia de EVISTA, administrado diariamente em mulheres na pós-menopausa de até 60 anos, com ou sem útero, foi estabelecida em um período de tratamento de 24 meses nos estudos de prevenção e de 36 meses nos estudos de tratamento. Essas mulheres estavam na menopausa de 2 a 8 anos. Foram realizados três estudos clínicos com 1.764 mulheres na pós-menopausa as quais foi administrado EVISTA ou placebo. Em um dos estudos, as mulheres haviam sido previamente histerectomizadas. EVISTA proporcionou aumentos significativos na densidade mineral óssea do quadril, da coluna e do corpo inteiro em comparação ao placebo. Nos estudos clínicos, todos os indivíduos receberam cálcio suplementar com ou sem vitamina D. Esse aumento da DMO foi, geralmente, de 2%, em comparação ao placebo. Um aumento de DMO semelhante foi observado na população em tratamento. Em estudos de prevenção, a porcentagem de mulheres que experimentaram aumentos ou diminuições na DMO durante a terapia com EVISTA foi a seguinte: na coluna vertebral houve uma diminuição em 37% e um aumento de 63%; no quadril houve uma diminuição em 29% e um aumento de 71%.
Farmacocinética do cálcio: EVISTA e os estrógenos afetam de forma semelhante a remodelação óssea e o metabolismo do cálcio. EVISTA está associado a uma redução da reabsorção óssea e a um balanço positivo de cálcio de 60 mg/dia, fundamentalmente devido à redução das perdas urinárias de cálcio.
Marcadores de remodelação óssea: EVISTA diminuiu a taxa de remodelação óssea como evidenciado pelos marcadores bioquímicos de reabsorção e formação óssea.
Histomorfometria (qualidade óssea): os ossos de pacientes tratadas com EVISTA apresentaram-se histologicamente normais, sem evidências de defeitos de mineralização, de osso desorganizado ou de fibrose medular. Estes achados consistentemente demonstram que o principal mecanismo de ação do EVISTA no osso é a inibição da reabsorção óssea.
Efeitos no metabolismo dos lipídios e riscos cardiovasculares : os estudos clínicos demonstraram que uma dose diária de 60 mg de EVISTA diminui significantemente o colesterol total (3 a 6%) e o LDL-colesterol (4 a 10%). Mulheres com as maiores concentrações basais de colesterol tiveram as maiores reduções. As concentrações de HDL-colesterol e de triglicérides não se modificaram significativamente. EVISTA aumentou significativamente a subfração de HDL-2 colesterol sérico e diminuiu significativamente o fibrinogênio sérico (6,71% após 3 anos de terapia com EVISTA) e a lipoproteína (a). No estudo de tratamento de osteoporose, menos pacientes tratadas com EVISTA requereram, de forma significante, início de terapia hipolipidêmica comparado ao placebo.
O tratamento com EVISTA por 8 anos não afetou significantemente o risco de eventos cardiovasculares em pacientes participantes do estudo de tratamento de osteoporose.
O risco relativo de episódios tromboembólicos venosos, observado durante o tratamento com EVISTA, foi de 1,60 (IC 0,95–2,71) em comparação com o placebo e de 1,0 (IC 0,3–6,2) em comparação com estrógenos ou com terapia de reposição hormonal. O risco de um evento tromboembólico foi maior nos primeiros 4 meses de terapia.
Efeitos no endométrio e assoalho pélvico : nos estudos clínicos, EVISTA não estimulou o endométrio de mulheres na pós-menopausa. Comparado ao placebo, EVISTA não foi associado com sangramento ou hemorragia uterina/vaginal, ou um risco de câncer endometrial aumentado. Foram avaliadas cerca de 3.000 ultrassonografias transvaginais realizadas em 831 mulheres com diferentes doses e observou-se que não existiam diferenças na espessura endometrial das mulheres tratadas com EVISTA em comparação às tratadas com placebo. Depois de 3 anos de tratamento observou-se, mediante ultrassonografia transvaginal, um aumento na espessura endometrial igual ou superior a 5 mm em 1,9% das 211 mulheres tratadas com 60 mg/dia de EVISTA, em comparação com 1,8% das 219 mulheres que receberam placebo. Tampouco houve diferença na incidência de sangramento uterino entre os grupos tratados com EVISTA ou placebo.
As biópsias do endométrio efetuadas após 6 meses de tratamento com 60 mg/dia de EVISTA, demonstraram que não ocorreu proliferação endometrial em nenhuma das pacientes. Além do mais, em um estudo no qual se administrou 2,5 vezes a dose diária recomendada de EVISTAnão se observou nem proliferação endometrial nem aumento no volume uterino.
No estudo de tratamento de osteoporose, a espessura endometrial foi avaliada anualmente numa parte da população estudada (1.644 pacientes) por 4 anos. As medidas da espessura endometrial nas mulheres tratadas com EVISTA não foram diferentes da medida inicial após 4 anos de terapia. Não houve diferença entre as mulheres tratadas com EVISTA e placebo nas incidências de sangramento ou secreção vaginal. Menos mulheres tratadas com EVISTA que as tratadas com placebo precisaram de intervenção cirúrgica para prolapso uterino. Informações de segurança após 3 anos de tratamento com EVISTA sugerem que o tratamento com EVISTA não aumenta o relaxamento da cirurgia do assoalho pélvico.
Depois de quatro anos, EVISTA não aumentou o risco de câncer de endométrio ou de ovários. Em mulheres na pós-menopausa que receberam tratamento com EVISTA por 4 anos, pólipos endometriais benignos foram relatados em 0,9% comparado com 0,3% em mulheres que receberam placebo.
Efeitos no tecido mamário : EVISTA não tem efeito proliferativo no tecido mamário. Entre todos os estudos placebo-controlados, EVISTA foi indistinguível do placebo com relação à frequência e gravidade de sintomas nas mamas (nenhum inchaço, sensibilidade e dor na mama). Nos estudos clínicos, observou-se uma redução na incidência do câncer de mama invasivo com tratamento com raloxifeno.
Ao longo de 4 anos do estudo de tratamento de osteoporose (envolvendo 7.705 pacientes), o tratamento com EVISTA comparado ao placebo reduziu o risco total de câncer de mama em 62% (RR 0,38; IC 0,21–0,69), o risco de câncer de mama invasivo em 71% (RR 0,29; IC 0,13–0,58) e o risco de câncer de mama invasivo positivo para receptor de estrógeno (ER) em 79% (RR 0,21; IC 0,07–0,50). EVISTA não tem efeito no risco de câncer de mama ER negativo. Estas observações suportam a conclusão que o EVISTA não tem atividade agonista estrogênica intrínseca no tecido mamário.
Efeitos na função cognitiva : não foram observados eventos adversos na função cognitiva.
Descrição : EVISTA é um derivado benzotiofeno, que age como um Modulador Seletivo do Receptor Estrogênico (SERM).
Propriedades farmacodinâmicas : como Modulador Seletivo do Receptor Estrogênico (SERM), o raloxifeno tem atividade seletiva agonista ou antagonista sobre os tecidos que respondem ao estrógeno. Atua como agonista no osso e sobre o metabolismo do colesterol (redução do colesterol total e do LDL-colesterol), porém age como antagonista sobre os tecidos uterino e mamário.
Como os estrógenos, os efeitos biológicos do raloxifeno são mediados por sua ligação de alta afinidade aos receptores estrogênicos e pela regulação da expressão gênica. Esta ligação provoca a expressão diferencial de múltiplos genes regulados por estrógenos em diferentes tecidos. Dados sugerem que o receptor estrogênico possa regular a expressão gênica por, no mínimo, duas vias diferentes que são: ligante-tecido e/ou gene-específicos.
Propriedades farmacocinéticas :
Absorção: o raloxifeno é absorvido rapidamente após administração oral. Aproximadamente 60% de uma dose oral é absorvida. A biodisponibilidade absoluta é de 2%. A glucuronidação pré-sistêmica é ampla. O tempo para alcançar a concentração plasmática máxima e a biodisponibilidade depende da interconversão sistêmica e do ciclo entero-hepático do raloxifeno e de seus metabólitos glucuronizados.
Distribuição: o raloxifeno é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição não é dose-dependente. O raloxifeno e os conjugados monoglucuronídeos são altamente ligados às proteínas plasmáticas (98–99%), incluindo tanto a albumina quanto a glicoproteína a-1 ácida.
Metabolismo: o raloxifeno sofre amplo metabolismo na primeira passagem hepática com formação de conjugados glucuronídeos: raloxifeno-4’-glucuronídeo, raloxifeno-6-glucuronídeo e raloxifeno-6–4’-diglucuronídeo. Não foram detectados outros metabólitos. Raloxifeno e seus conjugados glucuronídeos são interconversíveis pelo metabolismo sistêmico reversível e ciclo entero-hepático, prolongando sua meia-vida para 27,7 horas após administração oral. EVISTA apresenta menos de 1% da soma das concentrações de raloxifeno e de seus metabólitos glucuronizados. Os resultados de doses orais únicas de EVISTA predizem a farmacocinética de doses múltiplas. Os aumentos das doses de EVISTA resultam em aumento proporcional pouco menor, na área sob a curva da concentração no plasma x tempo (AUC).
Excreção: a maior parte da dose de raloxifeno e seus metabólitos glucuronizados são excretados principalmente nas fezes, dentro dos 5 dias seguintes; menos de 6% da dose é excretada na urina como conjugados glucuronídeos.
Situações especiais:
Insuficiência renal : menos de 6% da dose total é eliminada pela urina. Em um estudo farmacocinético foi observada uma redução de 47% no clearance de creatinina ajustado à massa corporal sem gordura, resultando em uma redução de 17% no clearance do raloxifeno e de 15% do clearance dos conjugados de raloxifeno.
Insuficiência hepática : EVISTA foi estudado como dose única em pacientes com cirrose e com bilirrubina sérica total entre 0,6 e 2,0 mg/dL. As concentrações plasmáticas do raloxifeno foram aproximadamente 2,5 vezes superiores às dos controles e se correlacionaram com as concentrações de bilirrubina. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em pacientes com insuficiência hepática.
EVISTA é contraindicado em mulheres que estejam ou possam ficar grávidas. A terapia com EVISTA durante a gestação pode ser associada a um risco elevado de defeitos congênitos no feto. Gravidez Categoria X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
EVISTA é contraindicado em pacientes com história atual ou pregressa de episódios tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar e trombose de veia retineana.
EVISTA é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao raloxifeno ou aos excipientes do comprimido.
EVISTA não interage in vitro com a varfarina, fenitoína ou tamoxifeno. A coadministração de EVISTA e varfarina não altera a farmacocinética de nenhum dos compostos. Contudo, foram observadas pequenas diminuições no tempo de protrombina; portanto, se EVISTA for administrado junto com varfarina ou outro derivado cumarínico, o tempo de protrombina deve ser monitorado. Os efeitos sobre o tempo de protrombina podem aparecer após várias semanas do início do tratamento com EVISTA em pacientes que já estão em tratamento com anticoagulantes cumarínicos.
EVISTA não deve ser administrado junto à colestiramina, uma resina de troca aniônica, que reduz significativamente a absorção e o ciclo entero-hepático de EVISTA. Embora não tenha sido especificamente estudado, antecipa-se que qualquer outra resina de troca aniônica terá um efeito similar.
EVISTA não afeta a farmacocinética da digoxina. A distribuição sistêmica de EVISTA não é afetada pela administração simultânea de carbonato de cálcio e de antiácidos que contenham alumínio ou hidróxido de magnésio. A administração concomitante de ampicilina reduz as concentrações máximas de EVISTA. Uma vez que a absorção total e a eliminação de EVISTA não são afetadas, EVISTA pode ser administrado concomitantemente com a ampicilina.
A administração crônica de EVISTA não afeta a farmacocinética da metilprednisolona dada em dose única.
A influência da administração concomitante de outros medicamentos na concentração plasmática de EVISTA foi avaliada nos estudos de prevenção e tratamento. As drogas frequentemente coadministradas incluíram: paracetamol, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (tais como Aspirina®, ibuprofeno, naproxeno), antibióticos orais, antagonistas-H1 e H2 e benzodiazepínicos. Não foram identificados efeitos clinicamente relevantes da coadministração desses fármacos sobre as concentrações plasmáticas de raloxifeno.
Durante o tratamento com EVISTA comumente são observadas as seguintes alterações séricas: aumento da subfração HDL-2 do colesterol e da apolipoproteína A1 e redução do colesterol total, LDL colesterol, fibrinogênio, apolipoproteína B e lipoproteína (a). EVISTA aumenta discretamente as concentrações de hormônios ligados às globulinas, incluindo globulinas ligadas aos esteroides sexuais (SHBG), globulinas ligadas à tiroxina e globulinas ligadas aos corticosteroides, com aumentos correspondentes na concentração hormonal total. Não há evidências que essas alterações afetam as concentrações dos hormônios livres correspondentes. O uso concomitante de preparações vaginais estrogênicas foi permitido no programa de estudos clínicos, se necessário para tratar os sintomas de atrofia da vagina. Comparado ao placebo, não houve aumento no uso nas pacientes tratadas com EVISTA.
Nenhum estudo clínico foi conduzido com o propósito de investigar a possível interação entre EVISTA e fitoterápicos, nicotina, álcool e exames laboratoriais e não laboratoriais.
Não existe interação entre EVISTA e alimentos. Portanto, pode ser administrado independente das refeições.
EVISTA deve ser armazenado em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Não congelar. Nestas condições, o prazo de validade do produto é de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico
EVISTA é apresentado como comprimidos revestidos, de cor branca e forma elíptica.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
A posologia recomendada é um comprimido de EVISTA uma vez ao dia, administrado por via oral, podendo ser tomado a qualquer hora do dia, independente das refeições. Não é necessário o ajuste de dose para pacientes idosos.
Em mulheres com uma dieta baixa em cálcio e vitamina D, recomenda-se administrar suplementos dessas substâncias.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Dados de estudos clínicos
Vasodilatação (ondas de calor ou fogachos) foi comumente observada em pacientes tratadas com placebo e foi moderadamente aumentada em pacientes tratadas com EVISTA. A maioria das reações adversas que ocorreram durante os estudos clínicos foram leves e não requereram a descontinuação da terapia. Os principais eventos adversos do raloxifeno e suas frequências são mostrados nas duas tabelas a seguir:
Tabela 1. Frequência de tromboembolismo venoso em pacientes tratadas com EVISTA (60 mg/dia), através de estudos placebo-controlados com no mínimo 6 meses de duração.
| Estudo clínico | Frequência: EVISTA | Frequência: placebo |
| Mulheres na pós-menopausa: estudos clínicos de tratamento e prevenção da osteoporose | 3,05/1.000 pacientes – ano (0,9% incidência cumulativa)a | 0,81/1.000 pacientes – ano (0,2% incidência cumulativa)a |
| Mulheres na pós-menopausa: doença cardíaca coronariana documentada ou risco elevado de eventos coronarianos | 3,88/1.000 pacientes – ano (2,0% incidência cumulativa)b | 2,70/1.000 pacientes – ano (1,4% incidência cumulativa)b |
a Duração mediana de exposição foi de 42 meses.
b Duração mediana de exposição foi de 61 meses.
Reação incomum (>1/1.000 e <1/100): tromboembolismo venoso (TEV), inclui trombose venosa profunda, e embolia pulmonar. Podem ocorrer também outros eventos tromboembólicos venosos.
Tabela 2. Frequência de reações adversas em estudos clínicos placebo-controlados (EVISTA 60 mg/dia).
| Evento | Tratamento da osteoporose Frequência (%) | Prevenção da osteoporose Frequência (%) | Doença cardíaca coronariana ou risco elevado de eventos coronarianos Frequência (%) |
| Reação muito comum (>1/10) Vasodilatação/ fogacho | 9,7 | 24,3 | 7,8 |
| Reação incomum (>1/1.000 e <1/100) Tromboflebite superficial | 1,3 | 0,2a | 1,0 |
| Reação comum (>1/100 e <1/10) Cãibras/espasmos musculares | 7,0 | 5,5 | 12,1 |
| Reação comum (>1/100 e <1/10) Edema periférico | 5,2 | 3,1 | 14,1 |
| Reação comum (>1/100 e <1/10) Colelitíase | 1,5b | 1,0b | 3,3c |
a Relato de um paciente tratado com EVISTA.
b Nos estudos clínicos de prevenção e de tratamento da osteoporose, EVISTA não diferenciou estatisticamente do placebo.
c Taxas de colecistectomia para EVISTA (2,3%) não apresentaram diferenças estatisticamente significantes do placebo (2,0%).
Eventos relatados pós-lançamento
Distúrbio do sistema linfático e sanguíneo:
Reação incomum (>1/1.000 e <1/100): trombocitopeniaa.
Distúrbios do sistema nervoso:
Reação comum (>1/100 e <1/10): dor de cabeça, incluindo enxaquecaa.
Reação incomum (>1/1.000 e <1/100): acidente vascular cerebral fatal.
Distúrbios vasculares:
Reação muito comum (>1/10 ): vasodilatação (fogachos).
Reação incomum (>1/1.000 e <1/100): evento tromboembólico venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose da veia retineana, tromboflebite venosa superficial e reações tromboembolíticas arteriaisa.
Distúrbios gastrointestinais:
Reação muito comum (>1/10): sintomas gastrointestinaisa tais como náusea, vômito, dor abdominal e dispepsia.
Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele:
Reação comum (>1/100 e <1/10): erupção da pelea.
Distúrbios dos tecidos conjuntivos e musculoesquelético:
Reação comum (>1/100 e <1/10): cãibras nas pernas.
Distúrbios da mama e do sistema reprodutor:
Reação muito comum (>1/100 e <1/10): leves sintomas das mamasa tais como dor, aumento e sensibilidade.
Distúrbios gerais e condições do local de administração:
Reação muito comum (>1/10): síndrome da gripe.
Reação comum (>1/100 e <1/10): edema periférico.
Investigação:
Reação muito comum (>1/10): aumento da pressão sanguíneaa.
a Termo(s) incluído(s) baseado(s) na experiência pós-comercialização.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.