EVICEL JOHNSON & JOHNSON DO BRASIL INDÚSTRIA E COMÉRCIO DE PRODUTOS PARA SAÚDE LTDA - bula do profissional da saúde

USO SOBRE A LESÃO

Para mitigar o risco de embolia gasosa com potencial risco à vida, EVICEL® deve ser aplicado via spray usando apenas gás carbônico (CO2) pressurizado.

Antes de aplicar EVICEL® , a área da superfície da ferida deve ser seca por meio de técnicas padrão (por exemplo, aplicação intermitente de compressas, hastes flexíveis com extremidades de algodão, uso de dispositivos de sucção).

O produto só deve ser reconstituído e administrado de acordo com as instruções e com os dispositivos recomendados para este produto.

Vide Seção 8 para recomendações específicas da aplicação via spray sobre a pressão necessária e distância do tecido por procedimento cirúrgico e comprimento da ponta do aplicador.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Ingrediente ativo: fibrinogênio: 55 – 85 mg/mL

Excipientes: cloridrato de arginina, glicina, cloreto de sódio, citrato de sódio, cloreto de cálcio e água para injetáveis.

Ingredientes ativos: trombina: 800 – 1200 UI/mL e cloreto de cálcio: 5,6 – 6,2 mg/mL

Excipientes: albumina humana, manitol, acetato de sódio e água para injetáveis.

Cada lote do Componente Biológico Ativo 2 (CBA2) e da Solução de Trombina é fabricado a partir de plasma humano.

1. indicações

Hemostasia geral: EVICEL® é usado como tratamento de suporte em cirurgias, quando técnicas cirúrgicas padrão não são suficientes para a melhora da hemostasia.

EVICEL® é também indicado como suporte na sutura para hemostasia em cirurgia vascular e para selagem nas linhas de sutura em fechamento da dura-máter.

2. resultados de eficácia

Foram realizados estudos clínicos demonstrando a hemostasia de EVICEL® Selante de Fibrina Humana em cirurgias vasculares, cirurgias retroperitoneais e intra-abdominais e neurocirurgia. Além disso, outros estudos foram realizados com selante de fibrina produzido a partir de plasma humano para cirurgias ortopédicas e hepáticas.

Estudos Clínicos:

a) Cirurgia Retroperitoneal e Intra-abdominal

Em uma avaliação prospectiva, randomizada, controlada da eficácia hemostática do EVICEL® , como adjunto da hemostasia em sangramentos nos tecidos moles durante a cirurgia retroperitoneal ou intra-abdominal, EVICEL® mostrou-se superior ao controle (SURGICEL®, celulose regenerada oxidada) na obtenção da hemostasia em menos de 10 minutos (veja tabela abaixo). A superioridade também foi estabelecida nos desfechos secundários de eficácia de 7 e 4 minutos.

b) Cirurgia Vascular

Um estudo prospectivo e randomizado foi realizado para comparar a eficácia hemostática do selante de fibrina EVICEL® à compressão manual, durante procedimentos cirúrgicos vasculares, utilizando material de enxerto de politetrafluo­retileno em uma anastomose término-lateral arterial femoral ou anastomose arterial para acesso vascular do membro superior.

Uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,001) no tempo até a hemostasia foi observada: 83,3% dos pacientes do grupo de tratamento quando comparados a 39,7% dos pacientes do grupo controle obtiveram a hemostasia em 4 minutos (vide Tabela abaixo).

c) Neurocirurgia

Um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado e controlado foi realizado para avaliar o uso de EVICEL® como um adjunto na sutura para reparo da dura-máter versus sutura de fechamento da dura-máter (Controle).

Cento e trinta e nove pacientes foram randomizados: 89 para EVICEL® e 50 para Controle. Fechamento impermeável intraoperatório foi alcançado em 92,1% dos pacientes tratados com EVICEL® versus 38,0% dos controles. Uma diferença de tratamento de 54,1% (p < 0,001) foi observada (vide Tabela abaixo). Foi demonstrado que EVICEL® é superior ao reparo com sutura para alcançar o fechamento impermeável após sutura primária.

Abreviaturas: OR odds ratio; CMH Cochran Mantel Haenszel * Fisher’s exact e teste do qui-quadrado

1. Chalmers RTA et al. Randomized clinical trial of tranexamic acid-free fibrin sealant during vascular surgical procedures. British Journal of Surgery 2010; 97: 1784–1789.

2. Fischer CP et al. A Randomized Trial of Aprotinin-Free Fibrin Sealant Versus Absorbable Hemostat. Clin Appl Thromb Hemost 2011 17: 572.

3. Green AL et al. A multicentre, prospective, randomized, controlled study to evaluate the use of a fibrin sealant as an adjunct to sutured dural repair. British Journal of Neurosurgery, 2014; 1–7

3. características farmacológicas

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Farmacodinâmica

O sistema de aderência da fibrina é o início da última fase da coagulação sanguínea fisiológica. A conversão do fibrinogênio em fibrina ocorre por meio da divisão do fibrinogênio em monômeros de fibrina e fibrinopeptídios. Os monômeros de fibrina se aglutinam e formam um coágulo de fibrina. O fator XIIIa, que é ativado a partir do Fator XIII pela trombina, faz uma polimerização cruzada com a fibrina. Os íons de cálcio são necessários para a conversão do fibrinogênio e polimerização cruzada da fibrina. À medida que a cicatrização da lesão avança, a atividade fibrinolítica elevada é induzida pela plasmina, e a decomposição da fibrina em produtos de degradação de fibrina é iniciada.

Farmacocinética

EVICEL® é destinado somente para uso sobre a lesão.

A administração intravascular é contraindicada. Como consequência, estudos farmacocinéticos intravasculares não foram realizados em humanos.

Estudos foram realizados em coelhos para avaliar a absorção e eliminação da trombina, quando aplicada na superfície seccionada do fígado, resultante de hepatectomia parcial. Com o uso de 125I-trombina, demonstrou-se uma lenta absorção dos peptídeos biologicamente inativos, resultantes da decomposição da trombina, alcançando uma Cmáx no plasma após 6–8 horas. Na Cmáx, a concentração de plasma representou apenas 1–2% da dose aplicada.

Selantes de fibrina/hemos­táticos são metabolizados da mesma forma que a fibrina endógena, por fibrinólise e fagocitose.

4. contraindicações

EVICEL®não deve ser aplicado intravascularmente; Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer dos excipientes; Aplicação de EVICEL®via spray não deve ser utilizada em procedimentos endoscópicos. Para laparoscopia, vide seção 5; EVICEL®não deve ser usado para selar a linha de sutura na dura-máter caso existam espaços maiores que 2 mm após suturar; EVICEL®não deve ser usado como uma cola para fixação de enxertos na dura; EVICEL®não deve ser usado como um selante quando a dura-máter não puder ser suturada.

5. advertências e precauções

estejam suficientemente protegidas (cobertas), para prevenir aderência do tecido em locais indesejados;

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infectantes não pode ser totalmente eliminada. Isso também se aplica a vírus desconhecidos ou que surgiram recentemente e outros patógenos. As medidas tomadas são consideradas eficazes para vírus envelopados, tais como HIV, HCV, HBV, e para o vírus não envelopado HAV;

produto e no processo de cicatrização das feridas;

Cada unidade de plasma individual obtida para produção do EVICEL® é testada de acordo com os testes sorológicos aprovados pela FDA para HBsAg, HIV-1 & 2 Ab e HCV ab, bem como de acordo com os métodos de Teste de Ácido Nucleico (Nucleic Acid Testing – NAT) para HCV e HIV-1, devendo apresentar resultados negativos (não reativos) em todos os testes.

Alguns vírus, como o vírus da Hepatite A e Parvovírus B19, são particularmente difíceis de remover ou de serem inativados. Parvovírus B19 afeta mais gravemente as gestantes ou indivíduos imunocomprometidos.

As unidades plasmáticas são testadas por meio de NAT para HAV, HBV. Todos os testes para HIV, HCV, HBV e HAV devem ser negativos (não reativos). Contudo, como a eficácia desses métodos de teste para detectar níveis baixos de material viral está ainda sob investigação, a significância de um resultado negativo para esses vírus é desconhecida.

É também realizado o NAT para Parvovírus B19, e o nível de contaminação não é permitido exceder 10.000 cópias/mL. Esse limite é aplicado a fim de restringir a carga viral do Parvovírus B19 no pool de partida do plasma.

Além da triagem do plasma fonte, cada pool de fabricação é testado quanto ao HBsAg, HIV-1 & 2 Ab e HCV por meio do NAT. Entretanto, o teste do pool de fabricação apresenta uma sensibilidade menor que o teste da unidade individual.

O procedimento de fabricação do EVICEL® inclui etapas de processamento, as quais são desenvolvidas para reduzir o risco de transmissão viral. Em particular, o CBA2 e a Solução de Trombina são submetidos a duas etapas separadas de inativação/remoção viral, que estão sumarizadas na tabela a seguir:

Este produto farmacêutico não pode ser misturado com outros produtos farmacêuticos e precisa ser aplicado sempre com o dispositivo de aplicação modular fornecido separadamente.

Se a embalagem de qualquer um dos componentes de EVICEL® estiver danificada, o produto deve ser descartado.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

A segurança dos selantes de fibrina/hemos­táticos para o uso na gestação humana ou durante a fase de amamentação não foi estabelecida em ensaios clínicos controlados. Os estudos experimentais com animais são insuficientes para avaliar a segurança com relação à reprodução, desenvolvimento de embrião ou feto, curso gestacional e desenvolvimento peri e pós-natal. Por essa razão, o produto deve ser administrado em gestantes e lactantes apenas se for claramente necessário.

EVICEL® está classificado na categoria de risco C na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Os dados são muito limitados para dar suporte à segurança e eficácia do EVICEL® em crianças.

Não há dados disponíveis até o momento para o uso do produto em idades entre 0 a 6 meses. Dos 135 pacientes submetidos à cirurgia retroperitoneal e intra-abdominal que foram incluídos em estudos adequados e bem controlados de EVICEL® , 4 pacientes pediátricos foram tratados com EVICEL®. Destes, 2 eram crianças com idades de 2 e 5 anos e 2 eram adolescentes de 16 anos. É rara a presença de pacientes pediátricos em cirurgias vasculares e, portanto, não foram incluídos nos estudos clínicos envolvendo cirurgia vascular. Dos 155 pacientes tratados em estudos adequados e bem controlados de EVICEL® em cirurgia de fígado, oito foram pacientes pediátricos. Destes, cinco tinham menos de 2 anos e três entre 2 e 12 anos.

O uso de EVICEL® em pacientes pediátricos com idade acima de 6 meses é apoiado por esses dados e por extrapolação da eficácia em adultos. Os dados não podem ser extrapolados para as idades de 0 a 6 meses.

Estudos clínicos randomizados, controlados incluíram 101 pacientes com idade igual ou superior a 65 anos (30 submetidos à cirurgia intra-abdominal ou retroperitoneal, 24 submetidos à cirurgia hepática, 47 submetidos à cirurgia vascular e 20 submetidos à neurocirurgia). Não foram observadas diferenças na segurança ou eficácia do produto entre os pacientes idosos e mais jovens.

6. interações medicamentosas

Nenhum estudo formal de interação foi realizado. Como ocorre para produtos ou soluções de trombina comparáveis, o produto pode ser desnaturado após a exposição a soluções que contenham álcool, iodo ou metais pesados (por exemplo, soluções antissépticas). Tais substâncias devem ser removidas o máximo possível, antes da aplicação do produto.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Os componentes de CBA2 e Trombina são estáveis a 20–25 °C por até 24 horas.

Não utilize o produto biológico EVICEL® após expirar a data de validade presente na caixa do produto ou após 30 dias se armazenado de 2 °C a 8 °C em refrigerador.

A embalagem do dispositivo de aplicação modular, que é adquirido separadamente, deve ser armazenada à temperatura ambiente.

Após a abertura do frasco, quando as soluções de CBA2 e Trombina forem transferidas para o dispositivo de aplicação, o produto deve ser usado imediatamente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

CBA2 e Solução de Trombina se apresentam como massas opacas de coloração entre branca e levemente amarelada quando congeladas. A preparação descongelada é transparente a ligeiramente opalescente, incolor a ligeiramente amarelada. Não utilizar soluções turvas ou com depósitos.

8. posologia e modo de usar

Posologia

O volume de EVICEL® a ser aplicado e a frequência de aplicação devem ser sempre determinados, considerando as necessidades clínicas do paciente.

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A dose a ser aplicada é determinada por variáveis incluindo, entre outras, o tipo de intervenção cirúrgica, tamanho da área e modo de aplicação indicado, e o número de aplicações.

A aplicação do produto deve ser individualizada pelo médico responsável pelo tratamento. Em estudos clínicos controlados em cirurgia vascular, a dose individual usada foi de até 4 mL; para selagem das linhas de sutura em fechamento da dura-máter, doses de até 8 mL foram usadas, enquanto na cirurgia retroperitoneal ou intra-abdominal, a dose individual usada foi de até 10 mL. Entretanto, para alguns procedimentos (por exemplo, trauma hepático), volumes maiores podem ser necessários.

O volume inicial do produto a ser aplicado em um local anatômico escolhido ou área de superfície desejada deve ser suficiente para cobrir toda a área de aplicação indicada. A aplicação pode ser repetida, caso seja necessário.

EVICEL® deve ser aplicado na forma de gotejamento ou spray sobre o tecido em pequenas descargas (0,1 – 0,2 mL), para produzir uma camada fina e uniforme.

A dose máxima recomendada do produto combinado é de 20 mL para adultos, 10 mL para crianças e 5 mL para lactentes.

A quantidade de EVICEL® necessária depende da área do tecido a ser tratada e do método de aplicação. Apenas para orientação, se uma camada de 1 mm de espessura for produzida via spray de EVICEL® , a superfície que pode ser coberta por cada uma das apresentações está dada na tabela abaixo:

Técnicas cirúrgicas padrão para controle hemorrágico, incluindo sutura, ligadura e cautério, devem ser usadas antes de aplicar EVICEL®. Excesso de sangue deve ser removido do local de aplicação, se possível, utilizando-se de técnicas padrão (por exemplo, aplicação intermitente de compressas, hastes flexíveis com extremidades de algodão, uso de dispositivos de sucção) e EVICEL® deve então ser aplicado com o dispositivo de aplicação fornecido separadamente. EVICEL® forma uma camada transparente no local aplicado através do qual pontos específicos de sangramento podem ser observados. Esses pontos de sangramento podem ser suturados ou eletrocauterizados através da camada de EVICEL®.

Modo de Usar

O uso de EVICEL® é restrito a cirurgiões experientes, que foram treinados no uso correto das apresentações de EVICEL® e acessórios.

Descongele os frascos em um dos seguintes modos:

descongelados dentro de 10 minutos, e não devem ser deixados nesta temperatura por mais de 10 minutos ou até que estejam completamente descongelados. A temperatura não deve exceder 37 °C.

Antes do uso, o produto deve atingir 20–30 °C.

Após descongelados, eles são combinados por meio de aplicação simultânea.

EVICEL® só deve ser aplicado utilizando o dispositivo de aplicação de EVICEL® e o uso opcional de pontas acessório para o dispositivo. Instruções detalhadas para o uso de EVICEL® em conjunto com o dispositivo de aplicação e pontas acessório opcionais são fornecidas com estes últimos.

As pontas acessório só devem ser utilizadas por pessoas qualificadas, adequadamente treinadas em laparoscopia, procedimentos laparoscópicos assistidos ou procedimentos cirúrgicos abertos.

Os dispositivos de aplicação são estéreis, desde que a embalagem esteja fechada e sem danos, e devem ser utilizados apenas uma vez. Não são utilizadas agulhas na preparação de EVICEL® para administração.

Transfira os conteúdos dos dois frascos no dispositivo de administração, de acordo com as instruções na seção de Preparação abaixo. Ambas as seringas devem ser preenchidas com volumes iguais, e não devem conter bolhas de ar.

Aplicação e Gotejamento

Mantendo a ponta do aplicador o mais próximo possível da superfície do tecido, mas sem tocá-lo durante a aplicação, aplique gotas individuais na área a ser tratada. As gotas devem separar-se umas das outras e da ponta do aplicador. Se a ponta do aplicador entupir, a ponta do cateter poderá ser cortada a cada incremento de 0,5 cm.

Aplicação via spray

Conecte o tubo curto do dispositivo de aplicação à ponta luer lock “macho” do tubo de gás longo. Conecte o luer lock “fêmea” do tubo de gás (com o filtro bacteriostático de 0,2 gm) a um regulador de pressão. O regulador de pressão deve ser usado de acordo com as instruções do fabricante.

Para mitigar o risco de embolia gasosa com risco à vida, EVICEL® só deve ser pulverizado utilizando CO2 pressurizado (ver tabela abaixo).

Ao aplicar EVICEL® utilizando um dispositivo de aplicação via spray, não se esqueça de usar pressões e distâncias do tecido dentro dos intervalos recomendados pelo fabricante:

O produto deve ser pulverizado na superfície do tecido em pequenas descargas (0,1 – 0,2 mL), para formar uma camada fina e uniforme. EVICEL® forma uma película transparente sobre a área de aplicação.

Durante a aplicação de EVICEL® via spray, alterações na pressão arterial, pulso, saturação de oxigênio e CO2 no final da expiração devem ser monitoradas devido à possibilidade de ocorrência de embolia de ar ou gasosa.

Ao usar pontas acessório com este produto, as instruções de uso fornecidas com as pontas devem ser seguidas.

1. Segurando os tubos da seringa com uma mão, solte os êmbolos da seringa, deslizando-os para frente e para trás.

2. Insira os dois frascos (CBA2 e Solução de Trombina) nos dois recipientes estéreis. Os recipientes devem ser manuseados usando técnica estéril.

3. Segurando o recipiente, pressione a parte superior do frasco no conector, que está preso ao aplicador (conforme demonstrado). Repita essa operação com o segundo frasco.

4. Segurando os tubos das seringas com uma mão, aspire ambas as seringas lentamente (frascos virados para cima). Se necessário, injete a solução novamente para o frasco e aspire mais uma vez, para expelir o ar.

5. Enquanto segura os tubos das seringas com uma mão, vire o conector do frasco suavemente no sentido anti-horário com a outra mão. O conjunto conector do frasco/frasco/re­cipiente se desconecta automaticamente.

Os produtos não utilizados ou materiais residuais devem ser descartados em conformidade com a legislação local.

9. reações adversas

Embolia aérea ou gasosa com risco à vida ocorreu com o uso do dispositivo de aplicação via spray utilizando o regulador de pressão para administrar EVICEL®. Este evento indica estar relacionado ao uso do dispositivo na aplicação por spray com pressão superior à recomendada e/ou em estreita proximidade com a superfície do tecido.

Reações de hipersensibilidade ou alérgicas (que podem incluir angioedema, sensação de pontadas e queimação no local de aplicação, broncoespasmo, sensação de frio, vermelhidão, urticária generalizada, cefaleia, urticária, hipotensão, letargia, náusea, agitação, taquicardia, aperto torácico, formigamento, vômito, sibilos) podem ocorrer em casos raros, em pacientes tratados com selantes de fibrina/hemos­táticos.

Em casos isolados, essas reações progrediram para anafilaxia severa. Tais reações podem especialmente ser observadas, se a preparação for aplicada de modo repetitivo ou administrada em pacientes com hipersensibilidade conhecida aos componentes do produto.

Reações leves podem ser tratadas com anti-histamínicos. Reações hipotensivas graves exigem intervenção imediata, utilizando os princípios atuais da terapia do choque.

Raramente podem ocorrer anticorpos contra os componentes do selante de fibrina/produtos hemostáticos.

A injeção intravascular inadvertida pode causar um evento tromboembólico e coagulação intravascular disseminada, e também há o risco de reação anafilática.

Para segurança no que diz respeito a agentes transmissíveis, vide seção 5.

Os seguintes eventos adversos, que ocorreram durante os estudos clínicos, foram avaliados como tendo uma possível relação causal com o tratamento com EVICEL®. A frequência das reações adversas em cirurgia retroperitoneal ou intra-abdominal e em neurocirurgia foi comum (definido como >1/100, <1/10). A frequência de todas as reações adversas em cirurgia vascular foi incomum (definido como > 1/1000, < 1/100).

Entre os 135 pacientes submetidos à cirurgia retroperitoneal e à cirurgia intra-abdominal (67 pacientes tratados com EVICEL® e 68 controles), nenhum evento adverso foi considerado causalmente relacionado ao tratamento em estudo de acordo com as avaliações do investigador. Entretanto, 3 eventos adversos sérios (SAE) (um abscesso abdominal no grupo EVICEL® e um abscesso abdominal e um pélvico no grupo controle) foram considerados pelo Patrocinador como possivelmente relacionados ao tratamento em estudo.

Em um estudo controlado, envolvendo 147 pacientes submetidos a procedimentos de enxerto vascular (75 tratados com EVICEL® e 72 controles), um total de 16 pacientes relatou ter apresentado eventos adversos de oclusão/trombose do enxerto durante o período do estudo. Os eventos foram distribuídos igualmente entre os grupos de tratamento, com 8 casos em cada um dos grupos EVICEL® e controle.

Adicionalmente, um estudo de segurança após aprovação não intervencional foi conduzido e envolveu 300 pacientes submetidos à cirurgia vascular durante o qual EVICEL ® foi utilizado. O monitoramento de segurança focou nas reações adversas específicas de potência do enxerto, eventos trombóticos e sangramentos. Reações adversas não foram reportadas durante o estudo.

Em um estudo controlado envolvendo 139 pacientes submetidos a procedimentos neurocirúrgicos eletivos (89 tratados com EVICEL ® e 50 controles), um total de 7 pacientes tratados com EVICEL ® apresentaram nove eventos adversos que foram considerados possivelmente relacionados com o produto em estudo. Os eventos foram hipotensão intracraniana (por vazamento de líquido cefalorraquidiano), rinorreia por líquido cefalorraquidiano, meningite, cefaleia, hidrocefalia, higroma subdural e hematoma.

A incidência de vazamento de líquido cefalorraquidiano e a incidência de infecções no local da cirurgia (SSIs) foram monitoradas como desfechos de controle de segurança no estudo. Em 30 dias de pós-operatório, a incidência de SSIs foi similar entre os dois grupos de tratamento. Vazamento de líquido cefalorraquidiano pós-operatório ocorreu dentro de 30 dias a partir do tratamento em 4/89

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(4,5%) dos pacientes tratados com EVICEL ® (dois casos de vazamento de líquido cefalorraquidiano com cicatrização da lesão desabilitada e dois casos de rinorreia) e em 1/50 (2,0%) dos pacientes tratados com suturas adicionais.

Relato de reações adversas suspeitas

O relato de suspeitas de reações adversas após a aprovação do medicamento para comercialização é importante. Isso permite o monitoramento contínuo do balanço de risco/benefício do medicamento. Profissionais da saúde são solicitados a relatar qualquer suspeita de reação adversa através do sistema nacional de relatos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.