Entresto NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A - bula do profissional da saúde

( sacubitril valsartana sódica hidratada )

Novartis Biociências SA comprimidos revestidos

50 mg

100 mg

200 mg

Bula Profissional

sacubitril valsartana sódica hidratada

Entresto® 50 mg – embalagens contendo 28 comprimidos revestidos.

Entresto® 100 mg – embalagens contendo 28 ou 60 comprimidos revestidos.

Entresto® 200 mg – embalagens contendo 28 ou 60 comprimidos revestidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

Cada comprimido revestido de Entresto® 50 mg contém 56,551 mg de sacubitril valsartana sódica hidratada (equivalente a 50 mg de ácido anidro livre).

Cada comprimido revestido de Entresto® 100 mg contém 113,103 mg de sacubitril valsartana sódica hidratada (equivalente a 100 mg de ácido anidro livre).

Cada comprimido revestido de Entresto® 200 mg contém 226,206 mg de sacubitril valsartana sódica hidratada (equivalente a 200 mg de ácido anidro livre).

Entresto® contém sacubitril valsartana sódica hidratada que é um complexo de sal das formas aniônicas de sacubitril e valsartana, cátions de sódio e moléculas de água na razão molar de 1:1:3:2:5, respectivamente. Após a administração oral, Entresto® se dissocia em sacubitril (que é metabolizado adicionalmente ao LBQ657 [sacubitrilato]) e valsartana.

Excipientes: celulose microcristalina, hiprolose, crospovidona, estearato de magnésio, talco e dióxido de silício. Excipientes do revestimento: hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto (para 50 mg e 200 mg) e óxido de ferro amarelo (para 100 mg).

1. INDICAÇÕES

2. resultados de eficáciaparadigm-hfparadigm-hf foi um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego, com 8.442 pacientes1. comparando entresto® com enalapril, ambos administrados a pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica, classe ii - iv da nyha e fração de ejeção reduzida (fração de ejeção ventricular esquerda [feve] < 40%, posteriormente alterada para < 35%), além de outra terapia para insuficiência cardíaca2. o desfecho primário foi o composto de morte cardiovascular (cv) ou hospitalização por insuficiência cardíaca (hf)3.

3. características farmacológicas

Entresto® exibe um mecanismo de ação inovador de um inibidor de neprilisina e do receptor da angiotensina (ARNI) inibindo simultaneamente a neprilisina (endopeptidase neutra; NEP) através do sacubitrilato, o metabólito ativo do pró-fármaco sacubitril, e bloqueando o receptor da angiotensina II tipo-1 (ATI) através da valsartana. Os benefícios cardiovasculares complementares e efeitos renais de Entresto® em pacientes com insuficiência cardíaca são atribuídos ao aumento dos peptídeos que são degradados pela neprilisina, como peptídeos natriuréticos (PN), pelo sacubitrilato e a inibição simultânea dos efeitos deletérios da angiotensina II pela valsartana. Os PNs exercem seus efeitos ativando receptores de guanilil ciclase acoplados à membrana, resultando em concentrações elevadas do segundo mensageiro guanosina monofosfato cíclica (cGMP), promovendo assim vasodilatação, natriurese e diurese, aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo sanguíneo renal, inibição da liberação de renina e aldosterona, redução da atividade simpática e efeitos anti-hipertróficos e antifibróticos. A ativação contínua do sistema renina-angiotensina-aldosterona resulta em vasoconstrição, retenção de sódio renal e de fluidos, ativação de crescimento e proliferação celular e subsequente remodelagem cardiovascular de má adaptação. A valsartana inibe os efeitos cardiovasculares e renais prejudiciais da angiotensina II bloqueando seletivamente o receptor AT1 e também inibe a liberação de aldosterona dependente da angiotensina II.

Os efeitos farmacodinâmicos de Entresto® foram avaliados após administrações de doses únicas e múltiplas a indivíduos saudáveis e a pacientes com insuficiência cardíaca, e são consistentes com inibição da neprilisina e bloqueio do SRAA simultâneos. Em um estudo controlado de valsartana de 7 dias em pacientes com fração de ejeção (HFrEF) reduzida, a administração de Entresto® resultou em uma elevação não sustentada significativa na natriurese, aumento do cGMP na urina e MR-proANP e NT-proBNP plasmáticos diminuídos em comparação com valsartana. Em um estudo de 21 dias em pacientes HFrEF, Entresto® aumentou significativamente a ANP e cGMP na urina e cGMP no plasma, e diminuiu NT-proBNP, aldosterona e endotelina-1 no plasma em comparação com o período basal. Entresto® também bloqueou o receptor AT1 como evidenciado pela atividade aumentada da renina plasmática e concentrações de renina plasmática. No PARADIGM-HF, Entresto® diminuiu NT-proBNP no plasma e aumentou BNP no plasma e cGMP na urina em comparação com enalapril. No PARAGON-HF, Entresto® diminuiu NT-proBNP, troponina e o ST2 solúvel (sST2) e aumentou o cGMP na urina em comparação com a valsartana. Ao passo que BNP é um substrato da neprilisina, NT-proBNP não é, portanto, NT- proBNP (mas não BNP) é um biomarcador adequado para o monitoramento de pacientes com insuficiência cardíaca tratados com Entresto®.

Em um estudo clínico de QTc detalhado em indivíduos saudáveis do sexo masculino, doses únicas de 194 mg/206 mg e 583 mg/617 mg de Entresto® não apresentaram efeito na repolarização cardíaca.

A neprilisina é uma das múltiplas enzimas envolvidas no clearance (depuração) de beta-amiloide (A-beta) do cérebro e líquido cefalorraquidiano (LCR). A administração de Entresto® 400 mg uma vez ao dia por 2 semanas a voluntários saudáveis foi associada a uma elevação no LCR A-beta 1–38 em comparação com placebo; não houve alterações nas concentrações de LCR A-beta 1–40 e 1–42. A relevância clinica deste achado é desconhecida (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Após a administração oral, Entresto® se dissocia em sacubitril e valsartana. Sacubitril é posteriormente metabolizado em LBQ657 (sacubitrilato). Sacubitril, sacubitrilato e valsartana atingem as concentrações plasmáticas máximas em 0,5 hora, 2 horas e 1,5 hora, respectivamente. Estima-se que a biodisponibilidade oral absoluta de sacubitril e valsartana seja > 60% e 23%, respectivamente.

A valsartana de Entresto® é mais biodisponível que a valsartana em outras formulações de comprimidos comercializadas; 26 mg, 51 mg, e 103 mg de valsartana no Entresto® é equivalente a 40 mg, 80 mg, e 160 mg de valsartana nas formulações de comprimidos comercializadas, respectivamente. Considere a biodisponibilidade aumentada da valsartana em Entresto® quando da substituição de outras formulações comercializadas de valsartana.

Após administrações duas vezes ao dia de Entresto®, os níveis no estado de equilíbrio de sacubitril, sacubitrilato e valsartana são atingidos em 3 dias. No estado de equilíbrio, sacubitril e valsartana não se acumulam significativamente, enquanto sacubitrilato se acumula em 1,6 vezes. A administração de Entresto® com alimentos não tem impacto clinicamente significativo nas exposições sistêmicas de sacubitril, sacubitrilato e valsartana. Embora haja uma diminuição na exposição de valsartana quando Entresto® é administrado com alimentos, essa diminuição não é acompanhada por uma redução clinicamente significativa no efeito terapêutico. Entresto®pode, portanto, ser administrado com ou sem alimentos.

Entresto® é altamente ligado às proteínas plasmáticas (94% – 97%). Com base na comparação do plasma e das exposições de LCR, sacubitrilato cruza a barreira hematoencefálica em um grau limitado (0,28%). Entresto® tem um volume de distribuição aparente variando de 75 L a 103 L.

O sacubitril é prontamente convertido a sacubitrilato por esterases; sacubitrilato não é metabolizado adicionalmente em um grau significativo. A valsartana é minimamente metabolizada, já que apenas 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um metabólito hidroxil foi identificado noplasma em baixas concentrações (< 10%). Já que o metabolismo Mediado pela enzima CYP450 de sacubitril e valsartana é mínimo, não se espera que a coadministração com medicamentos que impactam as enzimas CYP450 impacte a farmacocinética.

Após a administração oral, 52 a 68% de sacubitril (principalmente como sacubitrilato) e ~13% da valsartana e seus metabólitos são excretados na urina; 37–48% do sacubitril (principalmente como sacubitrilato) e 86% da valsartana e seus metabólitos são excretados nas fezes.

O sacubitril, sacubitrilato e a valsartana são eliminados do plasma com uma meia-vida (T1/2) de eliminação média de aproximadamente 1,43 horas, 11,48 horas e 9,90 horas, respectivamente.

A farmacocinética de sacubitril, sacubitrilato e valsartana são lineares no intervalo de dose testado (50 mg – 400 mg de Entresto®).

As exposições ao sacubitrilato e valsartana são elevadas em indivíduos idosos em 42% e 30%, respectivamente, em comparação com indivíduos mais jovens. Entretanto, isto não está associado a efeitos clinicamente relevantes e, portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose.

Entresto® não foi estudado em pacientes pediátricos.

Foi observada uma correlação entre a função renal e exposição sistêmica ao sacubitrilato, mas não à valsartana. Em pacientes com insuficiência renal leve (TFGe 60–90 mL/min/1,73 m2) a moderada (TFGe 30–60 mL/min/1,73 m2), a AUC para sacubitrilato foi até 2 vezes mais alta. Uma AUC 2,7 vezes mais alta para sacubitrilato foi observada em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m2). Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe] 60–90mL/min/1,73m2). Uma dose inicial de 50 mg duas vezes ao dia deve ser considerada em pacientes com insuficiência renal moderada (TFGe 30–60 mL/min/1,73m2). Como existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe <30 mL/min/1,73 m2); Entresto® deve ser administrado com cuidado, e a dose inicial recomendada é de 50 mg, duas vezes ao dia. Não há estudos em pacientes com doença renal em estágio terminal, portanto o uso não é recomendado.

Não foi realizado nenhum estudo em pacientes sendo submetidos a diálise. Entretanto, sacubitrilato e valsartana são altamente ligados a proteínas plasmáticas e, portanto, é improvável que sejam removidos com eficácia por diálise.

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, as exposições do sacubitril aumentaram em 1,5 e 3,4 vezes, o sacubitrilato aumentou em 1,5 e 1,9 vezes e a valsartana aumentou em 1,2 vezes e 2,1 vezes, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis correspondentes. Nenhum ajuste de dose é necessário ao administrar Entresto® a pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classificação A). Os estudos clínicos são limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classificação B) ou com valores de TGO/TGP superiores a duas vezes o limite superior do intervalo normal. Entresto® deve ser utilizado com cautela nestes pacientes e a dose inicial recomendada é de 50 mg, duas vezes ao dia.

Entresto® é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase (Child-Pugh classificação C).

A farmacocinética de Entresto® (sacubitril, sacubitrilato e valsartana) é comparável entre diferentes grupos raciais e étnicos (Caucasianos, Negros, Asiáticos, Japoneses e outros).

A farmacocinética de Entresto® (sacubitril, sacubitrilato e valsartana) é semelhante entre indivíduos do sexo masculino e feminino.

4. contraindicações

Categoria de risco na gravidez: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. advertências e precauções

Bloqueio duplo do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA)

II de Entresto® (vide “Posologia e modo de usar” e “Interações medicamentosas”).

Casos de hipotensão sintomática foram relatados em pacientes tratados com Entresto® durante estudos clínicos, especialmente em pacientes > 65 anos, pacientes com doença renal e pacientes com PAS baixa (< 112 mmHg). Quando iniciada a terapia ou durante a dosagem com Entresto®, deve-se monitorar rotineiramente a pressão arterial. Se ocorrer hipotensão, deve-se considerar o ajuste da dose de diuréticos, o uso de medicamentos anti-hipertensivos concomitantes e o tratamento de outras causas de hipotensão (p.ex.: hipovolemia). Se a hipotensão persistir apesar de tais medidas, a dose de Entresto® deve ser reduzida ou o medicamento deve ser temporariamente descontinuado (vide “Posologia e modo de usar”). Normalmente não é necessária a descontinuação permanente da terapia. A hipotensão sintomática tem uma probabilidade maior de ocorrer se o paciente sofreu depleção de volume, p.ex.: por terapia com diurético, restrição dietética de sal, diarreia ou vômitos. A depleção de sódio e/ou volume devem ser corrigidos antes do início do tratamento com Entresto®.

A avaliação de pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação da função renal. Pacientes com insuficiência renal leve e moderada têm mais riscos de desenvolver hipotensão (vide “Posologia e Modo de usar”). Os estudos clínicos em pacientes com insuficiência renal grave (TFG estimado <30mL/min/1,73m2) são limitados e estes pacientes podem apresentar maior risco de hipotensão (vide “Posologia e Modo de usar”). Não há estudos em pacientes com doença renal em estágio terminal, portanto o uso de Entresto® não é recomendado.

O uso de Entresto® pode estar associado com função renal diminuída. O risco pode ser ainda maior quando há desidratação ou uso concomitante de anti-inflamatório não esteroidal (AINES) (vide “Interações medicamentosas”). A redução de dose deve ser considerada em pacientes que desenvolvem diminuição clinicamente significativa da função renal.

Como para qualquer medicamento que age no sistema renina-angiotensina-aldosterona, o uso de Entresto® pode estar associado a um risco elevado de hipercalemia. No estudo PARADIGM- HF, a incidência de hipercalemia clinicamente relevante foi baixa, resultando em descontinuação do tratamento em 0,26% de pacientes tratados com Entresto® em comparação com 0,35% de pacientes tratados com enalapril. Medicações que são conhecidas por aumentar os níveis de potássio (p.ex.: diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio) devem ser usadas com cuidado na coadministração com Entresto®. Se ocorrer hipercalemia clinicamente significativa, medidas como a redução do potássio da dieta ou ajuste da dose de medicações concomitantes devem ser consideradas. O monitoramento de potássio sérico é recomendado especialmente em pacientes com fatores de risco como insuficiência renal grave, diabetes mellitus , hipoaldosteronismo ou que estejam recebendo uma dieta rica em potássio e em pacientes idosos (vide “Posologia e modo de usar”).

Angioedema foi relatado em pacientes tratados com Entresto®. Se ocorrer angioedema, Entresto® deve ser descontinuado imediatamente e devem ser fornecidos terapia e monitoramento adequados até que ocorra a resolução completa e sustentada dos sinais e sintomas. Entresto® não deve ser administrado novamente. Em casos de angioedema confirmado onde o inchaço estava confinado à face e lábios, a condição geralmente se resolveu sem tratamento, embora anti-histamínicos tenham sido úteis no alívio de sintomas.

Angioedema associado a edema de laringe pode ser fatal. Onde há envolvimento da língua, glote ou laringe, com probabilidade de causar obstrução das vias aéreas, devem ser prontamente administradas terapia adequada, p.ex.: solução subcutânea de epinefrina/adre­nalina 1:1000 (0,3 mL a 0,5 mL) e/ou medidas necessárias para garantir vias aéreas patentes. Pacientes com uma história anterior de angioedema não foram estudados. Como eles podem estar em risco mais alto de angioedema, recomenda-se cautela se Entresto® for usado nestes pacientes. Entresto® não deve ser usado em pacientes com uma história conhecida de angioedema relacionado à terapia anterior com inibidor da ECA ou BRA, ou em pacientes com angioedema hereditário (vide “Contraindicações”).

Pacientes negros podem ter maior suscetibilidade para desenvolver angioedema.

Semelhante a outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, Entresto® pode elevar os níveis de ureia sanguínea e creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou unilateral. É necessário cuidado no uso em pacientes com estenose da artéria renal, e é recomendado o monitoramento da função renal.

Mulheres com potencial para engravidar devem ser avisadas sobre as consequências da exposição ao Entresto® durante a gravidez. Recomenda-se a utilização de contracepção durante o tratamento com Entresto® e por 1 semana após sua última dose.

Assim como para outros medicamentos que também agem diretamente no SRAA, Entresto® não deve ser usado durante a gravidez (vide “Contraindicações”). Entresto® exerce seus efeitos através do antagonismo à angiotensina II. Como resultado, um risco ao feto não pode ser excluído. Houve relatos de dano ao feto em desenvolvimento (p.ex.: aborto espontâneo, oligohidrâmnio e disfunção renal do recém-nascido), quando mulheres grávidas tomaram valsartana. Pacientes devem ser orientados a procurar seu médico e descontinuar o uso de Entresto® assim que a gravidez for detectada.

Não se sabe se Entresto® é excretado no leite humano. Os componentes de Entresto®, sacubitril e valsartana, foram excretados no leite de ratas lactantes (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). Por causa do risco potencial para reações adversas ao medicamento em recém-nascidos/bebês lactentes, Entresto® não é recomendado durante a amamentação. Deve ser tomada uma decisão de se abster da amamentação ou de descontinuar Entresto® enquanto amamenta, levando-se em consideração a importância de Entresto® para a mãe.

Não há dados disponíveis sobre o efeito de Entresto® na fertilidade humana. Nenhum comprometimento da fertilidade foi demonstrado em estudos com Entresto® em ratos machos e fêmeas (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Não foram realizados estudos sobre efeitos na habilidade de dirigir veículos. Ao dirigir veículos ou operar máquinas deve-se levar em consideração que pode ocorrer tonturas.

6. interações medicamentosas

Interações previstas que resultam em contraindicação

- inibidores da ECA: o uso concomitante de Entresto® com inibidores da ECA é contraindicado, uma vez que a inibição concomitante da neprilisina (NEP) e terapia com inibidor da ECA pode aumentar o risco de angioedema. Entresto® só deve ser iniciado 36 horas após tomar a última dose de terapia com inibidor da ECA. A terapia com inibidor da ECA só deve ser iniciada 36 horas após a última dose de Entresto® (vide “Contraindicações” e “Posologia e modo de usar”).

- alisquireno: o uso concomitante de Entresto® com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes Tipo 2 (vide “Contraindicações”).

Entresto® não deve ser coadministrado com um BRA devido à atividade de bloqueio do receptor de angiotensina II de Entresto® (vide “Advertências e precauções”).

O uso concomitante com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal (TFGe < 60 mL/min/1,73 m2) (vide “Advertências e precauções”).

- estatinas: dados in vitro indicam que o sacubitril inibe os transportadores OATP1B1 e OATP1B3. Entresto® pode, portanto, aumentar a exposição sistêmica dos substratos do OATP1B1 e OATP1B3, como as estatinas. A coadministração de Entresto® aumentou a Cmáx de atorvastatina e seus metabólitos em até 2 vezes e a AUC em até 1,3 vezes. Deve-se tomar cuidado na coadministração de Entresto® com estatinas. Não foi observado interação medicamentosa clinicamente relevante quando sinvastatina e Entresto® foram coadministrados.

- sildenafila: a adição de uma dose única de sildenafila a Entresto® no estado de equilíbrio em pacientes com hipertensão foi associada a uma maior redução da pressão arterial em comparação com a administração de Entresto®sozinho. Portanto, deve-se tomar cuidado quando sildenafila ou outro inibidor do PDE-5 é iniciado em pacientes tratados com Entresto®.

- potássio: o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (p.ex.: triantereno, amilorida), antagonistas mineralocorticoides (p.ex.: espironolactona, eplerenona), suplementos de potássio, ou substitutos do sal que contém potássio pode levar a elevações no potássio sérico e a aumentos na creatinina sérica. O monitoramento do potássio sérico é recomendado se Entresto® for coadministrado com estes agentes (vide “Advertências e precauções”).

- agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), incluindo inibidores seletivos da ciclo- oxigenase-2 (inibidores da COX-2): em pacientes idosos, pacientes com depleção de volume (incluindo aqueles em terapia diurética) ou pacientes com função renal comprometida, o uso concomitante de Entresto® e AINEs pode levar a um risco elevado de piora da função renal. Portanto, o monitoramento da função renal é recomendado ao iniciar ou modificar o tratamento com Entresto® em pacientes que estão tomando AINEs concomitantemente.

- lítio: o potencial para uma interação medicamentosa entre Entresto® e lítio não foi investigado. Elevações reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade foram relatadas durante administração concomitante de lítio e inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II. Portanto, o monitoramento cuidadoso dos níveis séricos de lítio é recomendado durante o uso concomitante com Entresto®. Se um diurético também é usado, o risco de toxicidade do lítio pode ser aumentado ainda mais.

- transportadores: o metabólito ativo de sacubitril (sacubitrilato) e valsartana são substratos do OATP1B1, OATP1B3 e OAT3; a valsartana também é um substrato do MRP2. Portanto, a coadministração de Entresto® com inibidores do OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (p.ex.: rifampicina, ciclosporina) ou MRP2 (p.ex.: ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica ao sacubitrilato ou valsartana, respectivamente. Tenha cuidado adequado ao iniciar ou encerrar o tratamento concomitante com tais medicamentos.

- furosemida: a administração concomitante de Entresto® e furosemida não teve nenhum efeito sobre a farmacocinética de Entresto®, mas reduziu a Cmáx e a AUC da furosemida em 50% e 28%, respectivamente. Embora não tenha havido nenhuma alteração relevante no volume de urina, a excreção urinária de sódio foi reduzida no período de 4 horas e 24 horas após a administração concomitante. A dose diária média de furosemida permaneceu inalterada da linha basal até o final do estudo PARADIGM-HF nos pacientes tratados com Entresto®. Tenha cuidado adequado ao iniciar ou encerrar o tratamento concomitante com tal medicamento.

Nenhuma interação medicamentosa clinicamente significativa foi observada na coadministração de Entresto® e digoxina, varfarina, hidroclorotiazida, anlodipino, metformina, omeprazol, carvedilol, nitroglicerina intravenosa ou uma combinação de levonorgestrel/e­tinilestradiol. Não se espera nenhuma interação com atenolol, indometacina, gliburida ou cimetidina.

Interações com a CYP450: Estudos de metabolismo in vitro indicam que o potencial para interações medicamentosas com base na CYP450 é baixo, já que há um metabolismo limitado de Entresto® através das enzimas da CYP450. Entresto® não induz nem inibe as enzimas da CYP450.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Entresto® deve ser conservado sob temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Entresto® é um comprimido revestido, disponível em 3 concentrações diferentes de 50 mg, 100 mg ou 200 mg.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose alvo de Entresto® é 200 mg duas vezes ao dia.

A dose inicial recomendada de Entresto® é 100 mg duas vezes ao dia. Uma dose de início de 50 mg duas vezes ao dia é recomendada para pacientes que atualmente não estão tomando um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA), e deve ser considerada para pacientes que tenham tomado anteriormente baixas doses destes agentes (vide “Resultados de eficácia”).

A dose de Entresto® deve ser dobrada a cada 2–4 semanas até atingir a dose alvo de 200 mg duas vezes ao dia, conforme tolerada pelo paciente.

Devido ao risco potencial de angioedema quando usado concomitantemente com um inibidor da ECA, Entresto® não deve ser iniciado em até 36 horas após a descontinuação da terapia com inibidor da ECA (vide “Contraindicações”).

Entresto® não deve ser coadministrado com um BRA devido a atividade de bloqueio do receptor de angiotensina II de Entresto® (vide “Advertências e precauções” e “Interações medicamentosas”).

Se os pacientes apresentarem problemas de tolerabilidade (hipotensão sintomática, hipercalemia, disfunção renal), deve-se considerar o ajuste das medicações concomitantes, ou a titulação decrescente temporária de Entresto®.

O tratamento não deve ser iniciado em pacientes com nível de potássio sérico >5,4 mmol/L ou com PAS <100 mmHg. O início da dose de 50 mg duas vezes ao dia deve ser considerado em pacientes com PAS >100 a 110 mmHg.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (TFGe 60–90 mL/min/1,73 m2). Uma dose inicial de 50 mg duas vezes ao dia deve ser considerada em pacientes com insuficiência renal moderada (TFGe 30–60 mL/min/1,73 m2). Como existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m2) (vide “Características farmacológicas”) Entresto® deve ser administrado com cuidado e a dose inicial recomendada é de 50 mg, duas vezes ao dia.

Não há estudos em pacientes com doença renal em estágio terminal e o uso de Entresto® nestes pacientes não é recomendado.

Nenhum ajuste de dose é necessário ao administrar Entresto® a pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classificação A). Os estudos clínicos são limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classificação B) ou com valores de TGO/TGP superiores a duas vezes o limite superior do intervalo normal. Entresto® deve ser utilizado com cautela nestes pacientes e a dose inicial recomendada é de 50 mg, duas vezes ao dia (vide “Advertências e precauções” e “Características Farmacológicas”).

A segurança e a eficácia de Entresto® em pacientes pediátricos com idade abaixo de 18 anos não foi estabelecida.

A dose deve estar de acordo com a função renal do paciente idoso.

Para uso oral. Entresto® pode ser administrado com ou sem alimentos (vide “Características farmacológicas”).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais comuns reportadas durante o tratamento com Entresto® são hipotensão, hipercalemia, e função renal comprometida (vide “Advertências e Precauções”). Angioedema foi reportado para pacientes tratados com Entresto® (vide “Reações Adversas”).

Um total de 6.622 pacientes com insuficiência cardíaca foram tratados com Entresto® nos ensaios clínicos PARADIGM-HF (vs. enalapril) e PARAGON-HF (vs. valsartan). Destes, 5.085 foram expostos por pelo menos 1 ano.

PARADIGM-HF

A segurança de Entresto® em pacientes com insuficiência cardíaca crônica com FEVE < 40% (fração de ejeção reduzida) foi avaliada no estudo pivotal de fase 3 PARADIGM-HF, que comparou pacientes tratados duas vezes ao dia com Entresto® 200 mg (n=4.203) ou enalapril 10 mg (n=4.229). Pacientes randomizados para Entresto® receberam tratamento por até 4,3 anos, com uma duração mediana da exposição de 24 meses; 3.271 pacientes foram tratados por mais de um ano.

No estudo PARADIGM-HF, os indivíduos foram previamente tratados com inibidores da ECA e/ou BRAs e também tiveram que completar com sucesso os períodos sequenciais de enalapril e Entresto® (exposição mediana dos medicamentos de 15 e 29 dias, respectivamente) antes do estudo randomizado duplo-cego. Durante o período de internação do enalapril, 1.102 pacientes (10,5%) foram permanentemente descontinuados do estudo, 5,6% devido a uma reação adversa, mais comumente disfunção renal (1,7%), hipercalemia (1,7%) e hipotensão (1,4%). Durante o período de execução de Entresto®, 10,4% dos pacientes foram permanentemente descontinuados, 5,9% devido a uma reação adversa, mais comumente disfunção renal (1,8%), hipotensão (1,7%) e hipercalemia (1,3%). Devido às descontinuações durante o período de execução, as taxas de reações adversas apresentadas na tabela abaixo podem ser inferiores às taxas de reações adversas esperadas na prática clínica.

A descontinuação da terapia devido a uma reação adversa (RA) no período duplo-cego do estudo PARADIGM-HF ocorreu em 450 pacientes tratados com Entresto® (10,71%) e em 516 pacientes recebendo enalapril (12,20%). As reações mais comumente associadas com o ajuste de dose ou interrupção do tratamento foram hipotensão, hipercalemia e comprometimen­to renal.

PARAGON-HF

A segurança de Entresto® em pacientes com insuficiência cardíaca crônica e FEVE >45% (fração de ejeção preservada) foi avaliada no estudo pivotal de fase 3 PARAGON-HF, que comparou pacientes tratados duas vezes ao dia com Entresto® 200 mg (n = 2.419) ou valsartana 160 mg (n = 2.402). O perfil de segurança de Entresto® foi consistente com o perfil de segurança em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.

As reações adversas ao medicamento são classificadas por Classe de Sistemas de Órgãos e então por frequência, com as mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a < 1/10); incomum (> 1/1.000 a < 1/100); rara (> 1/10.000 a <1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados. Dentro de cada agrupamento de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade.

Termo preferido

Categoria de frequência

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Anemia

Comum

Distúrbios do sistema imunológico

Hipersensibilidade

Incomum

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Hipercalemia*

Muito comum

Hipocalemia

Comum

Hipoglicemia

Comum

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura

Comum

Cefaleia

Comum

Síncope

Comum

Tontura postural

Incomum

Distúrbios do ouvido e labirinto

Vertigem

Comum

Distúrbios vasculares

Hipotensão*

Muito comum

Hipotensão ortostática

Comum

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal

Tosse

Comum

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia

Comum

Náusea

Comum

Gastrite

Comum

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

Prurido

Incomum

Erupção cutânea

Incomum

Angioedema*

Incomum

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal*

Muito comum

Falência renal (falência renal, falência renal aguda)

Comum

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Fadiga

Comum

Astenia

Comum

*ver descrição da reação adversa selecionada

As seguintes reações adversas foram derivadas da experiência pós-comercialização de Entresto® através de relatos de casos espontâneos e casos de literatura. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar de forma confiável sua frequência, o que é categorizado como não conhecido. As reações adversas a medicamentos são listadas de acordo com a classe de sistemas de órgãos MedDRA.

Descrição das reações adversas selecionadas:

- Angioedema

Angioedema foi relatado em pacientes tratados com Entresto®. No estudo PARADIGM-HF, angiodema foi relatado em 0,5% dos pacientes tratados com Entresto®, comparado com 0,2% dos pacientes tratados com enalapril. Foi observada uma alta incidência de angioedema em pacientes negros tratados com Entresto® (2,4%) e enalapril (0,5%) (vide “Advertências e Precauções”).

No estudo PARADIGM-HF, a hipercalemia e a concentração de potássio sérico >5,4 mmol/L foram relatadas em 11,6% e 19,7% em pacientes tratados com Entresto® e 14,0% e 21,1% nos pacientes tratados com enalapril, respectivamente.

No estudo PARADIGM-HF, a hipotensão e a diminuição clinicamente relevante da pressão arterial sistólica (<90mmHg e redução do valor basal de >20mmHg) foram relatados em 17,6% e 4,76% em pacientes tratados com Entresto® comparada a 11,9% e 2,67% nos pacientes tratados com enalapril, respectivamente.

No estudo PARADIGM-HF, insuficiência renal foi relatada em 10,1% nos pacientes tratados com Entresto® e 11,5% nos pacientes tratados com enalapril.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Há dados limitados disponíveis em relação à superdose em indivíduos humanos com Entresto®. Em voluntários saudáveis, uma dose única de Entresto® 1200 mg e doses múltiplas de 900 mg (14 dias) foram estudadas e foram bem toleradas.

Hipotensão é o sintoma mais provável de superdose, devido aos efeitos redutores da pressão arterial de Entresto®. Tratamento sintomático deve ser fornecido.

É improvável que Entresto® seja removido por hemodiálise devido à alta ligação a proteínas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0068.1141

Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90

São Paulo – SP

CNPJ: 56.994.502/0001–30

Indústria Brasileira

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Novartis Singapore Pharmaceutical, Cingapura ou Novartis Farma S.p.A., Torre Annunziata, Itália (vide cartucho).

Novartis Farma S.p.A., Torre Annunziata, Itália.

® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 04/10/2021.

SERVIÇO DE INFORMAÇÕES AO CLIENTE

0800 888 3003 s­ic.novartis@ novartis.com

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2017-PSB/GLC-0871-s

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