Bula do profissional da saúde - EMIBAZET NOVA QUIMICA FARMACÊUTICA S/A
ezetimiba
Comprimido de 10 mg. Embalagens contendo 10, 20, 30, 40, 60, 100*e 500** unidades.
*Embalagem fracionável
**Embalagem hospitalar
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS DE IDADE
Cada comprimido contém: ezetimiba.......................................................................................................................................................................................10 mg
excipiente* q.s.p.................................................................................................................................................................................com
*lactose monoidratada, celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, docusato de sódio, estearato de magnésio.
Hipercolesterolemia Primária : EMIBAZET® , administrado em associação com um inibidor da enzima HMG-CoA redutase (estatina) ou isoladamente, é indicado como terapia adjuvante à dieta para a redução dos níveis elevados de colesterol total (C total), de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), da apolipoproteína B (apo B) e dos triglicérides (TG) e para aumentar o colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar).
EMIBAZET® , administrado em combinação com o fenofibrato, é indicado como terapia adjuvante à dieta para redução de níveis elevados de colesterol total, LDL-C, Apo B, e não-HDL-C em pacientes adultos com hiperlipidemia mista.
Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo) : EMIBAZET® administrado em associação com uma estatina é indicado para a redução dos níveis elevados de colesterol total e do LDL-C em pacientes adultos com HFHo. Os pacientes também poderão receber tratamentos adjuvantes (por exemplo, aférese de LDL).
Sitosterolemia Homozigótica (Fitosterolemia) : EMIBAZET® é indicado para a redução dos níveis elevados de sitosterol e campesterol em pacientes com sitosterolemia familiar homozigótica.
2. resultados de eficácia
Hipercolesterolemia Primária
Monoterapia : em dois estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primária, ezetimiba 10 mg reduziu de forma significativa os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e TG e aumentou os níveis de HDL-C em comparação com o placebo (Tabela 1). A redução do LDL-C foi uniforme em todas as idades, sexos, etnias e níveis basais de LDL-C. Além disso, ezetimiba não exerceu efeito sobre a concentração plasmática das vitaminas lipossolúveis A, D e E ou sobre o tempo de protrombina e não comprometeu a produção de hormônios esteroides adrenocorticais.
Tabela 1: Resposta Média de Pacientes com Hipercolesterolemia Primária (Alteração % Média em Relação ao Período Basal) a ezetimiba
| Grupo de Tratamento | N | C total | LDL-C | Apo B | TG a | HDL-C | |
| Estudo 1 | Placebo | 205 | +1 | +1 | –1 | –1 | –1 |
| ezetimiba | 622 | –12 | –18 | –15 | –7 | +1 | |
| Estudo 2 | Placebo | 226 | +1 | +1 | –1 | +2 | –2 |
| ezetimiba | 666 | –12 | –18 | –16 | –9 | +1 | |
| Dados combinados | Placebo | 431 | 0 | +1 | –2 | 0 | –2 |
| (Estudos 1 e 2) | ezetimiba | 1.288 | –13 | –18 | –16 | –8 | +1 |
aAlteração % mediana em relação ao período basal
Ezetimiba Iniciado Concomitantemente com uma Estatina : em quatro estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.187 pacientes com hipercolesterolemia, ezetimiba 10 mg foi administrado isoladamente ou com várias doses de atorvastatina, sinvastatina, pravastatina ou lovastatina. Em geral, o efeito aumentado sobre a redução de LDL-C foi independente da dose ou estatina específica utilizada. Além disso, a redução do LDL-C com ezetimiba coadministrado com a dose mais baixa testada (10 mg) de qualquer uma das estatinas foi semelhante ou maior que a redução do LDL-C observada com a dose mais alta testada da estatina correspondente administrada isoladamente (Tabela 2).
Tabela 2: Alteração % Média em Relação ao Período Basal na Concentração Plasmática do LDL-C Calculado para ezetimiba Administrado com Estatinas
| Estudo Atorvastatina | Estudo Sinvastatina | Estudo Pravastatina | Estudo Lovastatina | |
| Placebo | +4 | –1 | –1 | 0 |
| ezetimiba | –20 | –19 | –20 | –19 |
| Estatina 10 mg | –37 | –27 | –21 | –20 |
| ezetimiba + estatina 10 mg | –53 | –46 | –34 | –34 |
| Estatina 20 mg | –42 | –36 | –23 | –26 |
| ezetimiba + estatina 20 mg | –54 | –46 | –40 | –41 |
| Estatina 40 mg | –45 | –38 | –31 | –30 |
| ezetimiba + estatina 40 mg | –56 | –56 | –42 | –46 |
| Estatina 80 mg | –54 | –45 | - | - |
| ezetimiba + estatina 80 mg | –61 | –58 | - | - |
| Dados combinados: todas as doses de estatinas | –44 | –36 | –25 | –25 |
| Dados combinados: todas as doses de ezetimiba +estatina | –56 | –51 | –39 | –40 |
Em uma análise combinada de ezetimiba + todas as doses de estatina, ezetimiba exerceu efeito benéfico sobre o colesterol total, a apo B, os TG e o HDL-C (Tabela 3).
Ta bela 3: Análise Combinada da Alteração % Média em Relação ao Período Basal no Colesterol Total, Apo B, TG e HDL-C
| C total | Apo B | TG a | HDL-C | |
| ezetimiba + atorvastatina | –41 | –45 | –33 | +7 |
| atorvastatina isoladamente | –32 | –36 | –24 | +4 |
| ezetimiba + sinvastatina | –37 | –41 | –29 | +9 |
| sinvastatina isoladamente | –26 | –30 | –20 | +7 |
| ezetimiba + pravastatina | –27 | –30 | –21 | +8 |
| pravastatina isoladamente | –17 | –20 | –14 | +7 |
| ezetimiba + lovastatina | –29 | –33 | –25 | +9 |
| lovastatina isoladamente | –18 | –21 | –12 | +4 |
a Alteração % mediana
Ezetimiba adicionado ao Tratamento Preexistente com Estatina : em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração, 769 pacientes com hipercolesterolemia que já recebiam monoterapia com estatina e cujos níveis de LDL-C não atendiam às metas estabelecidas pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) (meta de LDL-C de 100 a 160 mg/dL, dependendo das características basais) foram distribuídos de modo randômico para receber EZETIMIBA 10 mg ou placebo, além do tratamento já em andamento com estatina.
Entre os pacientes que recebiam estatina e cujos níveis basais de LDL-C não atendiam à meta (~82%), 72% e 19% dos pacientes distribuídos de modo randômico para ezetimiba e placebo, respectivamente, atingiram a meta no final do estudo.
ezetimiba adicionado ao tratamento preexistente com estatina reduziu significativamente os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e TG e aumentou o nível de HDL-C em comparação com o placebo (Tabela 4). A redução de LDL-C foi uniforme entre todas as estatinas.
Tabela 4: Resposta Média de Pacientes com Hipercolesterolemia (Alteração % Média em Relação ao Período Basal) à __________________________ Adição de ezetimiba ao tratamento preexistente com estatinaa
| Tratamento (Dose Diária) | N | Col. total | LDL-C | Apo B | TG b | HDL-C |
| estatina em andamento +placebo | 390 | –2 | –4 (-6 mg/dLc) | –3 | –3 | +1 |
| estatina em andamento + ezetimiba | 379 | –17 | –25 (-36 mg/dLc) | –19 | –14 | +3 |
a Porcentagens de pacientes que recebiam cada estatina: 40% atorvastatina, 31% sinvastatina, 29% outras (pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina)
b Alteração % mediana em relação ao período basal
c Alteração do LDL-C a partir do período basal (138 mg/dL e 139 mg/dL para estatina + ezetimiba e estatina + placebo, respectivamente)
A ezetimiba ou placebo adicionado ao tratamento com estatina reduziram a proteína C reativa em 10% ou 0% em relação ao período basal, respectivamente (valores medianos).
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com 14 semanas de duração, 621 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 10 mg/dia de atorvastatina e cujos níveis de LDL-C estavam acima de 130 mg/dL foram distribuídos de modo randômico para receber 20 mg de atorvastatina ou 10 mg de ezetimiba adicionado ao tratamento com atorvastatina 10 mg. A dose de atorvastatina poderia ser titulada até 80 mg no grupo da atorvastatina e até 40 mg no grupo da coadministração de ezetimiba mais atorvastatina, com base nos pacientes que não atingiram a meta de LDL-C (<100 mg/dL). A média de LDL-C no período basal era de 187 mg/dL e aproximadamente 60% dos pacientes apresentavam hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe). Ao final do estudo, houve diferença significativa na obtenção da meta de LDL-C entre os pacientes que receberam a coadministração de ezetimiba (22%) e os que receberam monoterapia com atorvastatina (7%). Na 4a semana houve diferença significativa nas reduções de LDL-C entre os pacientes que receberam a coadministração (24%; ezetimiba + atorvastatina 10 mg) e os que receberam monoterapia (9%; atorvastatina 20 mg). No subgrupo de pacientes com HFHe, foram obtidos resultados semelhantes em termos de obtenção da meta de LDL-C e de redução dos níveis de LDL-C.
Em um estudo delineado de forma semelhante que envolveu 100 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 20 mg de sinvastatina e cujos níveis de LDL-C não atendiam à meta, a adição de ezetimiba 10 mg associada à titulação das doses da sinvastatina em comparação com a titulação da sinvastatina isoladamente resultou em vantagens semelhantes às observadas no estudo da atorvastatina descrito acima. Por exemplo, foram obtidas diferenças significativas em relação à obtenção da meta de LDL-C (27% para ezetimiba + sinvastatina vs. 3% para sinvastatina isoladamente) e à redução de LDL-C (24% para ezetimiba + sinvastatina vs. 11% para sinvastatina isoladamente).
Coadministração com Fenofibratos : em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado com placebo que incluiu pacientes com hiperlipidemia mista, 625 pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber placebo, ezetimiba apenas, 160 mg de fenofibrato apenas ou ezetimiba e 160 mg de fenofibrato.
A ezetimiba coadministrado com fenofibrato diminuiu significativamente os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e não-HDL-C em comparação com a administração de fenofibrato apenas. A redução percentual de TG e o aumento percentual de HDL-C para ezetimiba coadministrado com fenofibrato foram comparáveis aos da administração de fenofibrato apenas (Tabela 5).
Tabela 5: Resposta de Pacientes com Hiperlipidemia Mista (Alteração % Médiaa em relação ao Período Basalb Sem Tratamento em 12 semanas) a ezetimiba e ao fenofibrato Iniciados Concomitantemente
Tratamento Não-
| (Dose Diária) | N | C Total | LDL-C | Apo B | TG a | HDL-C | HDL-C |
| Placebo | 63 | 0 | 0 | –1 | –9 | +3 | 0 |
| ezetimiba | 185 | –12 | –13 | –11 | –11 | +4 | –15 |
| fenofibrato 160 mg | 188 | –11 | –6 | –15 | –43 | +19 | –16 |
| ezetimiba + | +183 | –22 | –20 | –26 | –44 | +19 | –30 |
a Para triglicérides, alteração % mediana em relação ao período basal
b Período basal sem nenhum medicamento hipolipemiante
A melhora nos desfechos lipídicos após 1 ano de tratamento foram compatíveis com os dados de 12 semanas apresentados acima.
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, 138 pacientes [59 meninos (51 estágio de Tanner I e 6 estágio de Tanner II) e 79 meninas (52 estágio de Tanner I, 22 estágio de Tanner II e 1 estágio de Tanner III)], de 6 a 10 anos de idade (idade média de 8,3 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou não familiar foram randomizados para receber ezetimiba 10 mg ou placebo por 12 semanas. A inclusão no estudo teve as seguintes exigências: 1) um nível de colesterol LDL no período basal >159 e<400 mg/dL e 2) um histórico médico e uma apresentação clínica compatíveis com HeFH.
Na Semana 12, ezetimiba reduziu significativamente os níveis de colesterol total, colesterol LDL, Apo B, e colesterol não-HDL em comparação com o placebo. Os resultados para TG e colesterol HDL foram similares para os dois grupos de tratamento.
Tabela 6: Resposta a ezetimiba para pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (alteração % médiaa em relação ao período basalb sem tratamento)
Tratamento Colesterol Colesterol Colesterol Colesterol
| (Dose Diária) | N | Total | LDL | Apo B | HDL | TGa | não-HDL |
| Semana 12 | |||||||
| ezetimiba | 85 | –21 | –28 | –22 | +2 | –6 | –26 |
| Placebo | 42 | 0 | –1 | –1 | +1 | +8 | 0 |
a Para triglicérides, média geométrica % em relação ao período basal b Período basal – sem receber fármaco hipolipemiante
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, 142 meninos e 106 meninas pós-menarca, de 10 a 17 anos de idade (idade média de 14,2 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH) foram randomizados para receber ezetimiba coadministrado com sinvastatina ou sinvastatina apenas. A inclusão no estudo teve as seguintes exigências: 1) um nível de colesterol LDL no período basal entre 160 e 400 mg/dL e 2) um histórico médico e uma apresentação clínica compatíveis com HeFH. Os pacientes receberam ezetimiba coadministrado com sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) ou apenas sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) por 6 semanas, ezetimiba coadministrado com sinvastatina 40 mg ou apenas sinvastatina 40 mg pelas 27 semanas seguintes, e ezetimiba em regime aberto coadministrado com sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) pelas 20 semanas subsequentes.
Na Semana 6, ezetimiba coadministrado com sinvastatina (todas as doses) reduziu os níveis de colesterol total, colesterol LDL, Apo B, e colesterol não-HDL significativamente mais que a sinvastatina apenas (todas as doses). Os resultados para TG e colesterol HDL foram similares para os dois grupos de tratamento (veja a tabela 7). Na Semana 33, ezetimiba coadministrado com sinvastatina reduziu os níveis de colesterol total, colesterol LDL, Apo B, TG, e colesterol não-HDL significativamente mais do que a sinvastatina apenas. Os aumentos de colesterol HDL foram semelhantes para os dois grupos de tratamento. Além disso, na Semana 33, significativamente mais pacientes que receberam ezetimiba e sinvastatina 40 mg (63%) atingiram a meta ideal da American Academy of Pediatrics (AAP) (<110 mg/dL) para colesterol LDL em comparação com os que receberam sinvastatina 40 mg apenas (27%). Na Semana 53, as alterações percentuais médias em relação ao período basal para ezetimiba coadministrado com sinvastatina (todas as doses) foram: –39% (colesterol total); –49% (colesterol LDL); –23% (Apo B); +3% (colesterol HDL); –17% (TG); e –46% (colesterol não-HDL).
| Tratamento (dose diária) | N | Colesterol Total | Colesterol LDL | Apo B | Colesterol HDL | TGa | Colesterol não-HDL |
| Semana 6 | |||||||
| Dados agrupados ezetimiba + todas as doses de sinvastatina | 126 | –38 | –49 | –39 | +7 | –17 | –47 |
| Todas as doses de sinvastatina | 120 | –26 | –34 | –27 | +6 | –12 | –33 |
| ezetimiba + sinvastatina por dose | |||||||
| ezetimiba + sinvastatina 10 mg | 43 | –37 | –47 | –37 | +4 | –18 | –44 |
| ezetimiba + sinvastatina 20 mg | 40 | –37 | –50 | –39 | +10 | –17 | –47 |
| ezetimiba + sinvastatina 40 mg | 43 | –40 | –52 | –41 | +6 | –13 | –49 |
| Sinvastatina por dose | |||||||
| 10 mg | 39 | –23 | –30 | –23 | +3 | –4 | –28 |
| 20 mg | 39 | –26 | –34 | –27 | +10 | –12 | –33 |
| 40 mg | 42 | –30 | –39 | –29 | +7 | –20 | –37 |
| Semana 33 | |||||||
| ezetimiba + sinvastatina 40 mg | 126 | –42 | –54 | –43 | +5 | –20 | –51 |
| Sinvastatina 40 mg | 120 | –29 | –38 | –28 | +4 | –13 | –36 |
a Para triglicérides, alteração % mediana em relação ao período basal b Período basal – sem receber fármaco hipolipemiante
A segurança e a eficácia de ezetimiba coadministrado com doses de sinvastatina acima de 40 mg/dia não foram estudadas em crianças. Ezetimiba não foi estudo em pacientes menores do que 6 anos de idade. A eficácia a longo prazo da terapia com ezetimiba na infância para reduzir a morbidade e a mortalidade na idade adulta não foi estudada.
Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de ezetimiba no tratamento da HFHo. Nesse estudo duplo-cego, randômico, de 12 semanas de duração, foram admitidos 50 pacientes com diagnóstico clínico e/ou genotípico de HFHo, submetidos ou não à aférese concomitante de LDL, que já recebiam atorvastatina ou sinvastatina (40 mg). Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para um de três grupos de tratamento: atorvastatina ou sinvastatina (80 mg), ezetimiba 10 mg administrado com atorvastatina ou sinvastatina (40 mg) ou ezetimiba 10 mg administrado com atorvastatina ou sinvastatina (80 mg). Os resultados são apresentados na tabela 8. A coadministração de ezetimiba e atorvastatina (40 mg ou 80 mg) ou sinvastatina (40 mg ou 80 mg) reduziu significativamente o LDL-C em comparação com a titulação da dose da sinvastatina ou da atorvastatina em monoterapia (de 40 mg para 80 mg).
Tabela 8: Resposta Média de Pacientes com HFHo (Alteração % Média em Relação ao Período Basal) a ezetimiba
| Tratamento (Dose Diária) | N | LDL-C |
| atorvastatina (80 mg) ou sinvastatina (80 mg) | 17 | –7 |
| ezetimiba + atorvastatina (40 mg, 80 mg) ou sinvastatina (40 mg, 80 mg) | 33 | –21 |
| Análise de subgrupo: ezetimiba + atorvastatina (80 mg) ou sinvastatina (80 mg) | 17 | –27 |
Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de ezetimiba no tratamento de sitosterolemia homozigótica. Neste estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração, 37 pacientes com sitosterolemia homozigótica foram distribuídos de modo randômico para ezetimiba 10 mg (n= 30) ou placebo (n= 7). Ezetimiba reduziu de forma significativa os dois principais fitosterois – o sitosterol e o campesterol – em 21% e 24% em relação ao período basal, respectivamente. Em contrapartida, os pacientes que receberam placebo apresentaram aumento do nível de sitosterol e de campesterol de 4% e 3% em relação ao período basal, respectivamente. Quanto aos pacientes que receberam ezetimiba, a redução dos níveis de fitosterois foi progressiva ao longo do estudo.
A redução dos níveis de sitosterol e de campesterol foi consistente entre os pacientes que receberam ezetimiba concomitantemente com sequestrantes de ácidos biliares (n= 8) e os pacientes que não receberam esses agentes (n= 21).
3. características farmacológicas
Mecanismo de Ação : ezetimiba pertence a uma nova classe de compostos hipolipemiantes que inibem de forma seletiva a absorção intestinal de colesterol e de fitosterois relacionados.
Ezetimiba é ativo e potente por via oral e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que difere de outras classes de compostos redutores do colesterol (por exemplo, estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e fitosterois). A meta molecular da ezetimiba é o transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol e de fitosterois.
Ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, promovendo redução do aporte de colesterol do intestino para o fígado. Isto leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da depuração do colesterol sanguíneo. Ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar (como os sequestrantes de ácidos biliares) e não inibe a síntese hepática de colesterol (como as estatinas).
Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% em comparação ao placebo; ao inibir a absorção do colesterol intestinal, a ezetimiba reduz o aporte de colesterol para o fígado. As estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol. Administrado com uma estatina, ezetimiba reduz o colesterol total (C total), o colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), a apolipoproteína B (apo B) e os triglicérides (TG) e aumenta o colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia mais do que cada tratamento isoladamente. A administração de ezetimiba com fenofibrato é eficaz na melhora dos níveis séricos de colesterol total, LDL-C, apo B, TG, HDL-C e não-HDL-C em pacientes com hiperlipidemia mista.
Estudos clínicos demonstram que níveis elevados de colesterol total, LDL-C e apo B – o principal constituinte proteico da LDL -promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbidade e a mortalidade cardiovasculares variam diretamente conforme o nível de colesterol total e de LDL-C e inversamente conforme o nível de HDL-C. A exemplo da LDL, lipoproteínas ricas em TG e enriquecidas com colesterol, incluindo as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e as lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e remanescentes também podem causar aterosclerose.
Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção do colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol sem exercer efeito sobre a absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou vitaminas lipossolúveis A e D.
Absorção: após administração oral, EMIBAZET® é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima (Cmáx) média ocorre em 1 a 2 horas; já para a EMIBAZET® , essa concentração é atingida em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da EMIBAZET® não pode ser determinada, já que o composto é praticamente insolúvel em meios aquosos próprios para injeção.
A administração concomitante de alimentos (com altos teores de gorduras ou sem gordura) não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade oral da EMIBAZET® presente nos comprimidos de 10 mg de EMIBAZET®.
EMIBAZET® pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição: a ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas plasmáticas de seres humanos, respectivamente.
Metabolismo: a EMIBAZET® é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, por meio da conjugação do glicuronídeo (uma reação de fase II) e da excreção biliar subsequente. Observou-se metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, com evidência de recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo da ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.
Eliminação: após administração oral de [14C]-ezetimiba 20 mg a seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram indetectáveis.
4. contraindicações
Hipersensibilidade a qualquer componente desta medicação.
Quando EMIBAZET® for administrado com uma estatina ou com fenofibrato, deve-se consultar a bula desse medicamento em particular.
Este medicamento é contra-indicado para menores de 6 anos de idade.
5. advertências e precauções
Enzimas Hepáticas : em estudos controlados para avaliar a coadministração de ezetimiba e uma estatina, foram observadas elevações consecutivas das transaminases (>3 vezes o limite superior da normalidade [LSN]). Quando ezetimiba for coadministrado com uma estatina, deverão ser realizados testes de função hepática no início do tratamento e de acordo com as recomendações para a estatina (veja o item 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Musculoesquelético : em estudos clínicos, não foi verificado excesso de miopatia ou rabdomiólise associados a ezetimiba em comparação com o braço controle (placebo ou estatina isoladamente). Entretanto, miopatia e rabdomiólise são reações adversas conhecidas das estatinas e de outros fármacos redutores de lipídes. Em estudos clínicos, a incidência de CPK > 10 vezes o LSN foi de 0,2% para ezetimiba versus 0,1% para o placebo, e de 0,1% para ezetimiba coadministrado com uma estatina versus 0,4% para as estatinas isoladamente.
Na experiência pós-comercialização com EMIBAZET® , foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise, independentemente da causalidade. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise recebiam uma estatina antes de iniciar o tratamento com EMIBAZET®.
No entanto, a rabdomiólise foi relatada muito raramente com a monoterapia com EMIBAZET® ou com a adição de EMIBAZET® a agentes conhecidamente associados a risco aumentado de rabdomiólise. Todos os pacientes que iniciam tratamento com EMIBAZET® devem ser alertados sobre o risco de miopatia e instruídos a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. EMIBAZET® e qualquer estatina que o paciente esteja tomando concomitantemente devem ser imediatamente descontinuados se houver suspeita de ou for comprovada a miopatia. A presença desses sintomas e um nível de creatina fosfoquinase (CPK) >10 vezes o LSN indica miopatia.
Insuficiência Hepática : uma vez que os efeitos da maior exposição à EMIBAZET® em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave são desconhecidos, EMIBAZET® não é recomendado para esses pacientes.
Após uma dose única de 10 mg de EMIBAZET® , a média da área sob a curva (AUC) para EMIBAZET® total aumentou aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore Child-Pugh de 5 ou 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em um estudo de doses múltiplas de 14 dias de duração (10 mg/dia) em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1° e no 14° dia em comparação com indivíduos saudáveis. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve. Em razão dos efeitos desconhecidos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de Child-Pugh > 9), a ezetimiba não é recomendada para esses pacientes.
Fibratos: a coadministração da EMIBAZET® com fibratos – exceto o fenofibrato – não foi estudada. Portanto, a coadministração de EMIBAZET® e fibratos (exceto o fenofibrato) não é recomendada (veja o item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Fenofibrato : se houver suspeita de colelitíase em um paciente que recebe EMIBAZET® e fenofibrato, são indicados estudos da vesícula biliar e um tratamento hipolipemiante alternativo deve ser considerado (veja o item 9. REAÇÕES ADVERSAS e a bula do produto de fenofibrato).
Ciclosporina: deve-se ter cautela ao prescrever EMIBAZET® para pacientes que utilizam ciclosporina; a concentração de ciclosporina deve ser monitorada nesses pacientes (veja o item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Anticoagulantes : se EMIBAZET® for acrescentado ao tratamento com varfarina, outro anticoagulante cumarínico ou fluindiona, a Razão Normalizada Internacional (International Normalized Ratio – INR) deve ser adequadamente monitorada (veja o item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Gravidez e Lactação : Categoria de Risco de Gravidez C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição durante a gravidez. Estudos em animais sobre a administração isolada de ezetimiba não indicam efeitos nocivos, diretos ou indiretos, no que diz respeito à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal, entretanto deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento a gestantes.
Quando se administrou ezetimiba com lovastatina, sinvastatina, pravastatina ou atorvastatina, não foram observados efeitos teratogênicos em estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos em ratas prenhas. Em coelhas prenhas, observou-se incidência baixa de malformações esqueléticas.
Estudos conduzidos em ratas demonstraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se a ezetimiba é excretada no leite de seres humanos, portanto EMIBAZET® não deverá ser administrado a nutrizes a não ser que o potencial benefício justifique o provável risco para o lactente.
Uso pediátrico: a segurança e a eficácia de ezetimiba em pacientes com 6 a 10 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou não-familiar foram avaliadas em um estudo clínico controlado de 12 semanas. Crianças tratadas com ezetimiba apresentaram um perfil de eventos adversos similar ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba. Neste estudo, não houve, em geral, efeito detectável no crescimento ou maturação sexual de meninos ou meninas. Entretanto, o efeito da ezetimiba no crescimento ou maturação sexual, em um tratamento maior que 12 semanas não foi estudado (veja os itens 8. POSOLOGIA E
MODO DE USAR; 9. REAÇÕES ADVERSAS e 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos de idade)).
A segurança e a eficácia de ezetimiba coadministrado com sinvastatina em pacientes com 10 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado em adolescentes do sexo masculino e do sexo feminino, que estavam há pelo menos um ano na pós-menarca. Pacientes adolescentes tratados com ezetimiba em até 40 mg/dia de sinvastatina apresentaram um perfil de eventos adversos similar ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba e sinvastatina. Neste estudo controlado, não houve nenhum efeito detectável sobre o crescimento ou maturação sexual em adolescentes de ambos os sexos, ou qualquer efeito sobre a duração do ciclo menstrual em meninas (veja os itens 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR; 9. REAÇÕES ADVERSAS e 2. ESTUDOS CLÍNICOS, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos de idade)).
Crianças : a absorção e o metabolismo da EMIBAZET® são semelhantes entre crianças, adolescentes (10 a 18 anos) e adultos. Com base na EMIBAZET® total, não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos na população pediátrica < 6 anos de idade. A experiência clínica em pacientes pediátricos e adolescentes (idade entre 9 e 17 anos) limitou-se a pacientes com HFHo ou sitosterolemia.
Idosos : a concentração plasmática da ezetimiba total é, aproximadamente, 2 vezes mais elevada nos indivíduos idosos ( > 65 anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens que recebem EMIBAZET®. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes idosos.
Insuficiência Renal : após uma dose única de 10 mg de ezetimiba em pacientes com doença renal grave (n= 8; CrCl médio < 30 mL/min/1,73 m2), a AUC média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez, em comparação com indivíduos saudáveis (n= 9). Esse resultado não é considerado clinicamente significativo. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.
Um outro paciente desse estudo (pós-transplante renal e sob administração de múltiplos medicamentos, incluindo ciclosporina) teve exposição 12 vezes maior à ezetimiba total.
Sexo : a concentração plasmática da EMIBAZET® é pouco maior (< 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e do perfil de segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com EMIBAZET®. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com base no sexo.
Raça : com base em uma metanálise de estudos farmacocinéticos, não houve diferenças farmacocinéticas entre negros e caucasianos.
Dirigir ou operar máquinas : não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Contudo, certas reações adversas que foram relatadas com EMIBAZET® podem afetar a capacidade de alguns pacientes para dirigir ou operar máquinas. As respostas individuais a EMIBAZET® podem variar (veja o item 9. REAÇÕES ADVERSAS).
6. interações medicamentosas
Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz enzimas de metabolização do citocromo P-450. Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre a ezetimiba e os medicamentos reconhecidamente metabolizados pelos citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 ou N-acetiltransferase.
A ezetimiba não exerceu efeito sobre a farmacocinética dos seguintes compostos: dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticoncepcionais orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida ou midazolam durante a coadministração. A cimetidina, coadministrada com a ezetimiba, não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade da ezetimiba.
Antiácidos: a administração concomitante de antiácidos reduziu a taxa de absorção da EMIBAZET® , embora não tenha exercido efeito sobre a biodisponibilidade. Essa redução da taxa de absorção não é considerada clinicamente relevante.
Colestiramina: a administração concomitante de colestiramina reduziu a AUC média da EMIBAZET® total (EMIBAZET® + glicuronídeo de EMIBAZET® ) em aproximadamente 55%. A redução adicional do LDL-C pelo acréscimo da EMIBAZET® à colestiramina pode ser minimizada por essa interação.
Ciclosporina: em um estudo que envolveu oito pacientes submetidos a transplante renal, com clearance de creatinina >50 mL/min e que estavam recebendo dose estável de ciclosporina, uma única dose de 10 mg de ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes (variação de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC média da ezetimiba total em comparação com uma população de controle sadia de outro estudo (n= 17). Em um estudo diferente, um paciente submetido a transplante renal com insuficiência renal grave (clearance de creatinina de 13,2 mL/min/1,73 m2) que estava recebendo diversos medicamentos, inclusive ciclosporina, apresentou exposição 12 vezes maior à ezetimiba total em comparação com os controles de comparação. Em um estudo cruzado de dois períodos, a administração diária de 20 mg de ezetimiba durante 8 dias com uma única dose de 100 mg de ciclosporina no 7° dia a 20 indivíduos saudáveis resultou em aumento de 15%, em média, na AUC da ciclosporina (variação de 10% de redução a 51% de aumento) em comparação a uma dose única de 100 mg de ciclosporina isoladamente (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Fibratos: a segurança e a eficácia da ezetimiba coadministrada com fenofibrato foram avaliadas em um estudo clínico (veja os itens 9. REAÇOES ADVERSAS e 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Coadministração com Fenofibratos); a coadministração da EMIBAZET® com outros fibratos não foi estudada. Os fibratos podem aumentar a excreção biliar de colesterol, levando à colelitíase. Em um estudo pré-clínico conduzido em cães, a EMIBAZET® aumentou as concentrações de colesterol na vesícula biliar. Embora a importância desse achado pré-clínico seja desconhecida no caso do uso em humanos, a coadministração de EMIBAZET® com fibratos (exceto fenofibrato) não é recomendada até que o uso em pacientes seja estudado.
Fenofibratos: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante do fenofibrato aumentou a concentração total da ezetimiba em aproximadamente 1,5 vezes. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo.
Genfibrozila: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de genfibrozila aumentou a concentração total de ezetimiba em aproximadamente 1,7 vezes. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. Não há dados clínicos disponíveis.
Estatinas: não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente importantes quando a EMIBAZET® foi coadministrada com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.
Anticoagulantes: a administração concomitante de ezetimiba (10 mg em dose única diária) não apresentou efeito significativo sobre a biodisponibilidade da varfarina e sobre o tempo de protrombina em um estudo que incluiu doze adultos saudáveis do sexo masculino. Houve relatos pós-comercialização de Razão Normalizada Internacional (INR) aumentada em pacientes para os quais a EMIBAZET® foi adicionado à varfarina ou à fluindiona. A maioria desses pacientes também estava recebendo outros medicamentos (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
7. cuidados de armazenamento do medicamento
Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30 °C). Proteger da luz e umidade.
Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto do medicamento:
EMIBAZET® é um comprimido na cor branca, circular, biconvexo e liso.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. posologia e modo de usar
O paciente deve estar sob dieta redutora de lípides adequada e deve continuá-la durante o tratamento com EMIBAZET®.
A dose recomendada de EMIBAZET® é de 10 mg uma vez ao dia, isoladamente ou em associação com uma estatina ou com o fenofibrato.
EMIBAZET® pode ser administrado em qualquer horário do dia, independentemente do horário de ingestão de alimentos.
Uso em Idosos : não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Idosos).
Crianças e adolescentes acima de 6 anos não é necessário ajuste posológico (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Uso pediátrico).
Crianças com menos de 6 anos
O tratamento com EMIBAZET® não é recomendado para crianças com menos de 6 anos de idade.
Uso na Insuficiência Hepática : não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6). O tratamento com a EMIBAZET® não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh >9) (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Insuficiência Hepática).
Uso na Insuficiência Renal : não é necessário ajuste posológico para pacientes com disfunção renal (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Insuficiência Renal).
Coadministração com Sequestrantes de Ácidos Biliares : o EMIBAZET® deve ser administrado no mínimo duas horas antes ou no mínimo quatro horas depois da administração de sequestrantes de ácidos biliares.
9. reações adversas
Estudos clínicos com até 112 semanas de duração, nos quais ezetimiba 10 mg/dia foi administrado isoladamente (n = 2.396), com uma estatina (n = 11.308) ou com fenofibrato (n = 185), demonstraram que ezetimiba foi bem tolerado de modo geral, as reações adversas foram usualmente leves e temporárias, a incidência global das reações adversas relatadas com o uso de ezetimiba foi semelhante àquela relatada com o placebo e a taxa de descontinuação por reações adversas foi comparável entre ezetimiba e o placebo.
A seguir, as reações adversas comuns (>1/100, <1/10) ou incomuns (>1/1.000, <1/100) relacionadas à medicação, relatadas por pacientes que utilizavam ezetimiba isoladamente (n = 2.396) e com incidência maior que o placebo (n = 1.159), ou em pacientes que utilizavam ezetimiba com uma estatina (n= 11.308) e com incidência maior que a estatina isolada (n = 9.361).
A ezetimiba administrado isoladamente:
Investigações:
Incomuns: aumento de ALT e/ou AST; aumento de CPK no sangue; aumento de gama-glutamiltransferase; teste anormal de função hepática.
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino:
Incomuns: tosse.
Distúrbios Gastrintestinais:
Comuns: dor abdominal; diarreia; flatulência.
Incomuns: dispepsia; doença do refluxo gastroesofágico; náusea.
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo:
Incomuns: artralgia; espasmos musculares; dor no pescoço.
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais:
Incomuns: diminuição do apetite.
Distúrbios Vasculares :
Incomuns: fogacho; hipertensão.
Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação:
Comuns: fadiga.
Incomuns: dor torácica; dor.
A ezetimiba coadministrado com uma estatina:
Investigações:
Comuns: aumento de ALT e/ou AST.
Distúrbios do Sistema Nervoso:
Comuns: cefaleia.
Incomuns: parestesia.
Incomuns: boca seca; gastrite.
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo :
Incomuns: prurido; erupção cutânea; urticária.
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo:
Comuns: mialgia.
Incomuns: lombalgia; fraqueza muscular; dor nas extremidades.
Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação:
Incomuns: astenia; edema periférico.
A ezetimiba coadministrado com fenofibrato:
Distúrbios Gastrintestinais:
Comuns: dor abdominal.
Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo e que incluiu pacientes com hiperlipidemia mista, 625 pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Esse estudo não foi delineado para comparar grupos de tratamento quanto a eventos infrequentes. As taxas de incidência (IC 95%) para elevações clinicamente importantes (> 3 X LSN, consecutivas) das transaminases séricas foram de 4,5% (1,9, 8,8) e 2,7% (1,2, 5,4) para monoterapia com fenofibrato e ezetimiba coadministrado com fenofibrato, respectivamente, ajustado para exposição ao tratamento. As taxas de incidência correspondentes para colecistectomia foram de 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) para monoterapia com fenofibrato e ezetimiba coadministrado com fenofibrato, respectivamente (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Não ocorreram elevações de CPK > 10 vezes o LSN em nenhum dos grupos de tratamento desse estudo.
Em um estudo envolvendo pacientes pediátricos (6 a 10 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou não-familiar (n = 138), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo tratado com ezetimiba foi similar ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba (veja os itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos de idade)).
Em um estudo envolvendo pacientes adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 248), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo de ezetimiba coadministrado com sinvastatina foi similar ao de pacientes adultos coadministrados com ezetimiba e sinvastatina (veja os itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos de idade)).
Em estudos clínicos controlados nos quais utilizou-se monoterapia, a incidência de aumento clinicamente importante das transaminases séricas (ALT e/ou AST > 3× LSN, consecutivas) foi semelhante entre ezetimiba (0,5%) e placebo (0,3%). Em estudos nos quais utilizou-se coadministração, a incidência foi de 1,3% para pacientes que receberam ezetimiba em combinação com uma estatina e de 0,4% para pacientes que receberam estatina isoladamente. Esses aumentos em geral foram assintomáticos, não associados à colestase e retornaram aos valores do período basal após a descontinuação do tratamento ou mediante tratamento contínuo (veja o item 5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Aumentos clinicamente importantes de CPK (> 10× LSN) em pacientes que receberam ezetimiba isoladamente ou co-administrado com uma estatina foram semelhantes aos observados com o placebo ou com uma estatina administrada isoladamente, respectivamente.
Após a comercialização foram relatadas as seguintes reações adversas, independentemente da determinação de causalidade: Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático: trombocitopenia.
Distúrbios do Sistema Nervoso: tontura; parestesia.
Distúrbios Gastrintestinais: pancreatite; constipação.
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo : eritema multiforme.
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo: mialgia; miopatia/rabdomiólise.
Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação: astenia.
Distúrbios do Sistema Imunológico: reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupções cutâneas e urticária.
Distúrbios Hepatobiliares: hepatite; colelitíase; colecistite.
Distúrbios Psiquiátricos: depressão.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. superdose
Em estudos clínicos, a administração de 50 mg/dia de ezetimiba a 15 indivíduos sadios durante até 14 dias, 40 mg/dia a 18 pacientes com hipercolesterolemia primária por até 56 dias e 40 mg/dia a 27 pacientes com sitosterolemia homozigótica durante 26 semanas foi, em geral, bem tolerada. Foram relatados poucos casos de superdosagem com EMIBAZET® , dos quais a maioria não foi associada a reações adversas. As reações adversas relatadas não foram graves. No caso de superdosagem deverão ser instituídas medidas sintomáticas e de suporte.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
MS 1.2675.0213
Farm. Resp.: Dr. Carlos Alberto Fonseca de Moraes
CRF – SP n°. 14.546
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