DOVATO GLAXOSMITHKLINE BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

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I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Dovato

dolutegravir sódico + lamivudina

Dovato comprimidos revestidos, contendo 50 mg de dolutegravir e 300 mg de lamivudina, é apresentado em uma embalagem com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 12 ANOS COM PESO MÍNIMO DE 40 KG)

Cada comprimido revestido de Dovato contém:

dolutegravir.­.............­.............­....50 mg (equivalentes a 52,6 mg de dolutegravir sódico)

lamivudina...­.............­.............­...300 mg

excipientes*.­.............­.............q­.s.p. 1 comprimido revestido *celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, manitol, povidona, estearilfumarato de sódio e AquariusTM Branco BP18237 ou Opadry® Branco OY-S-28876 (hipromelose, dióxido de titânio e macrogol).

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

Dovato é uma combinação de dois medicamentos contendo dolutegravir (um inibidor de transferência da fita da integrase -INSTI-) e lamivudina (inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo -ITRN-) é indicado como um regime completo para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) em adultos e adolescentes acima de 12 anos pesando pelo menos 40 kg sem histórico de tratamento antirretroviral prévio ou em substituição ao regime antirretroviral atual em pessoas com supressão virológica (RNA do HIV-1 inferior a 50 cópias por mL) em um regime antirretroviral estável, sem histórico de falha ao tratamento e nenhuma substituição conhecida associada à resistência aos componentes individuais de Dovato.

2. resultados de eficácia

T abela 1 ___________ Resultados Virológicos do Tratamento Randomizado do GEMINI na Semana 48 (algoritmo Snapshot )

*Os resultados da análise agrupada estão alinhados a aqueles dos estudos individuais, para os quais o desfecho primário (diferença na proporção <50 cópias/mL de HIV-1 RNA no plasma na Semana 48 com base no algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus dolutegravir mais a associação em dose fixa de tenofovir/entri­citabina) foi atendido. A diferença ajustada foi de –2,6 (IC 95%: –6,7; 1,5) para GEMINI-1 e –0,7 (IC 95%: –4,3; 2,9) para GEMINI-2 com uma margem de não inferioridade pré-especificada de 10%.

fBaseado na análise estratificada por CMH com ajuste para os seguintes fatores de estratificação basais: HTV-1 RNA no plasma (<100.000 c/mL vs. >100.000 c/mL) e contagem de células CD4+ (<200 células/mm3 vs. >200 células/mm3). Análise agrupada também estratificada por estudo. Avaliado usando uma margem de não inferioridade de 10%.

N = Número de indivíduos em cada grupo de tratamento

Na semana 96 dos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2, o grupo dolutegravir mais lamivudina (86% com HIV-1 RNA plasmático < 50 cópias/mL [dados combinados]) permaneceu não inferior ao grupo de dolutegravir mais a associação em dose fixa de tenofovir/entri­citabina (90% com HIV-1 RNA plasmático <50 cópias / mL [dados combinados]). A diferença ajustada em proporções e IC 95% foi de –3,4% (-6,7; 0,0). Os resultados da análise agrupada estavam alinhados com os dos estudos individuais, para os quais o desfecho secundário (diferença na proporção de HIV-1 RNA plasmático na semana 96 <50 cópias / mL, com base no algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus dolutegravir mais a associação em dose fixa de tenofovir/entri­citabina). As diferenças ajustadas de –4,9 (IC 95%: –9,8; 0,0) para o GEMINI-1 e –1,8 (IC 95%: –6,4; 2,7) para o GEMINI-2 estavam dentro da margem de não inferioridade pré-especificada de –10%.

O aumento médio na contagem de células T CD4 + foi de 269 células/nm3 no braço DTG + 3TC e 259 células/nm3 no braço DTG + FTC/TDF, na semana 96.

Na semana 144 dos estudos GEMINI 1 e GEMINI 2, o grupo dolutegravir mais lamivudina (82% com RNA do HIV 1 plasmático < 50 cópias/mL [dados agrupados]) permaneceu não inferior ao grupo dolutegravir mais tenofovir/emtri­citabina FDC (84% com RNA do HIV 1 no plasma < 50 cópias/mL [dados agrupados]). Os resultados da análise agrupada estavam de acordo com os dos estudos individuais, para os quais o desfecho secundário (diferença na proporção <50 cópias/mL de RNA HIV 1 plasmático na Semana 144 com base no algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus dolutegravir mais tenofovir /emtricitabina FDC) foi atendida. A diferença ajustada nas proporções e IC de 95% para os dados agrupados foi de –1,8% (-5,8, 2,1). As diferenças ajustadas de –3,6 (IC 95%: –9,4, 2,1) para GEMINI-1 e 0,0 (IC 95%: –5,3, 5,3) para GEMINI 2 estavam dentro da margem de não inferioridade pré-especificada de –10%.

O aumento médio na contagem de células T CD4+ foi de 302 células/mm3 no braço DTG+3TC e 300 células/mm3 no braço DTG+FTC/TDF, na Semana 144

Antiretroviral Pregnancy Registry (APR)

O APR recebeu relatórios de mais de 600 exposições ao dolutegravir durante a gravidez, resultando em nascidos com vida, a partir de julho de 2019. Estes consistem em mais de 370 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 230 exposições durante o segundo / terceiro trimestre e incluíram 12 e 9 defeitos congênitos, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de defeitos entre bebês nascidos com vida e expostos ao dolutegravir no primeiro trimestre foi de 3,2% (1,7%, 5,5%) e no segundo / terceiro trimestre, 3,8% (1,7%, 7,0%).

O APR recebeu relatórios de mais de 12.500 exposições à lamivudina durante a gravidez, resultando em nascidos com vida, em julho de 2019. Estes consistem em mais de 5.200 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 7.400 exposições durante o segundo / terceiro trimestre e incluíram 161 e 216 defeitos de nascença, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de defeitos entre bebês nascidos com vida expostos à lamivudina no primeiro trimestre foi de 3,1% (2,6, 3,6%) e no segundo / terceiro trimestre, 2,9% (2,5, 3,3%).

Os dados disponíveis do APR não mostram aumento significativo no risco de defeitos congênitos importantes para dolutegravir ou lamivudina em comparação com as taxas de fundo nos dois sistemas de vigilância [Programa de Defeitos Congênitos da área Metropolitana de Atlanta (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program) com 2,72 defeitos por 100 nascidos com vida e o Registro de Defeitos Congênitos do Texas (Texas Birth Defects Registry) com 4,17 por 100 nascidos com vida].

Não existem dados de estudos clínicos com Dovato na população pediátrica.

Em um estudo de Fase I/II, de 48 semanas, multicêntrico, aberto (P1093/ING112578), os parâmetros farmacocinéticos, segurança, tolerabilidade e eficácia de dolutegravir foram avaliados em regimes de combinação em bebês, crianças e adolescentes vivendo com o HIV-1.

Com 24 semanas, 16 de 23 (69%) adolescentes (com 12 a menos de 18 anos de idade) tratados com dolutegravir, uma vez ao dia (35 mg n=4, 50 mg n=19) mais terapia de base otimizada atingiram carga viral de menos de 50 cópias/mL.

Cahn P, Madero JS, Arribas J, Antinori, Ortiz R, Clarke A, et al. Dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (GEMINI-1 and GEMINI-2): week 48 results from two multicentre, double-blind, randomised, non-inferiority, phase 3 trials. Lancet 2019; 393: 143–155.

VIANI, RM. et al. Safety, Pharmacokinetics and Efficacy of Dolutegravir in Treatment-experienced HIV-1 Infected Adolescents: Forty-eight-week Results from IMPAACT P1093. Pediatr Infect Dis J, 34(11): 1207–13, 2015.

Study 204861 (GEMINI-1) and Study 205543 (GEMINI-2), A Phase III, randomized, double-blind, multicentre, parallelgroup, non-inferiority study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir plus lamivudine compared to dolutegravir plus tenofovir/emtri­citabine in HTV-1-infected treatment-naive adults – Week 96.

Study 204861 (GEMINI-1) and Study 205543 (GEMINI-2): A Phase III, randomized, double-blind, multicentre, parallelgroup, non-inferiority study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir plus lamivudine compared to dolutegravir plus tenofovir/emtri­citabine in HIV-1-infected treatment-naive adults – Week 48-addendum 01.

Study 204861 (GEMINI-1) and Study 205543 (GEMINI-2), A Phase III, randomized, double-blind, multicentre, parallelgroup, non-inferiority study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir plus lamivudine compared to dolutegravir plus tenofovir/emtri­citabine in HIV-1-infected treatment-naive adults – Week 96

Study 204862 (TANGO): A Phase III, randomized, multicenter, parallel-group, non-inferiority study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of switching to dolutegravir plus lamivudine in HIV-1 infected adults who are virologically suppressed on a TAF-based regimen.

3. características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiviral para uso sistêmico. Antivirais para tratamento de infecções pelo HIV, combinações.

Código ATC: J05AR25

O dolutegravir inibe a integrase do HIV ligando-se ao sítio ativo da integrase e bloqueando a etapa de transferência da fita da integração do ácido desoxirribonucleico (DNA) retroviral, que é essencial para o ciclo de replicação do HIV. Os ensaios bioquímicos de transferência da fita usando DNA da integrase do HIV 1 purificado e do substrato pré-processado resultaram em valores de IC50 de 2,7 nM e 12,6 nM. In vitro, dolutegravir se dissocia lentamente do sítio ativo do complexo integrase-DNA do tipo selvagem (t% de 71 horas).

A lamivudina é um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRN) e é um inibidor potente e seletivo do HIV-1 e HIV-2. A lamivudina é metabolizada sequencialmente por quinases intracelulares para o respectivo trifosfato (TP) que é o componente ativo com uma meia-vida intracelular prolongada, corroborando a administração uma vez ao dia (ver Eliminação, em Propriedades Farmacocinéticas abaixo). Lamivudina-TP é um substrato para e um inibidor competitivo da transcriptase reversa (TR) do HIV. No entanto, a sua principal atividade antiviral é por meio da incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA viral, resultando na terminação da cadeia. Lamivudina-TP mostra significativamente menos afinidade para as polimerases do DNA da célula hospedeira.

O dolutegravir exibiu atividade antiviral contra cepas laboratoriais do HIV-1 do tipo selvagem com concentração média do fármaco necessária para efetuar a replicação viral em 50 por cento (EC50) em valores de 0,5 nM (0,21 ng por mL) a 2,1 nM (0,85 ng por mL) em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e células MT-4.

Em um ensaio de suscetibilidade da integrase viral usando a região de codificação da integrase de 13 isolados clinicamente diversos do subtipo B, dolutegravir demonstrou potência antiviral semelhante às cepas laboratoriais de referência, com uma EC50 média de 0,52 nM. Quando testado em ensaios com PBMC contra um painel consistindo de 24 isolados clínicos do HIV-1 [grupo M (subtipos A, B, C, D, E, F e G) e grupo O] e 3 isolados clínicos do HIV-2, a média geométrica da EC50 foi de 0,20 nM e os valores de EC50 variaram de 0,02 a 2,14 nM para HIV-1, enquanto a média geométrica da EC50 foi de 0,18 nM e os valores de EC50 variaram de 0,09 a 0,61 nM para os isolados do HIV-2.

A atividade antiviral da lamivudina contra o HIV-1 foi avaliada em inúmeras linhas celulares incluindo monócitos e PBMCs usando ensaios de suscetibilidade padrão. Os valores de EC50 foram do intervalo de 0,003 a 0,17 pM. Os valores de EC50 da lamivudina contra subtipos diferentes do HIV-1 (A-G) variaram de 0,001 a 0,120 pM e contra isolados do HIV-2 de 0,003 a 0,120 pM em PBMCs.

Nenhum fármaco com atividade anti-HIV inerente teve ação antagonista ao dolutegravir (avaliações in vitro foram realizadas em formato de checkerboard em combinação com estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroque, adefovir e raltegravir). Além disso, os antivirais sem atividade anti-HIV inerente (ribavirina) não tiveram efeito aparente na atividade do dolutegravir. Não foram observados efeitos antagonistas in vitro com lamivudina e outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

Nenhum indivíduo que tenha atendido aos critérios de retirada virológica confirmada (CVW) definida pelo protocolo nos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2 agrupados até a Semana 144 ou no estudo TANGO até a semana 96 teve substituições de resistência a InSTI ou ITRN emergentes. Em pacientes com falha em terapias prévias, porém virgens de tratamento com a classe da integrase (estudo SAILING), as substituições do inibidor de integrase foram observadas em 4/354 pacientes (acompanhamento de 48 semanas) tratados com dolutegravir, que foi administrado em combinação com um regime de base selecionado pelo investigador. Desses quatro, dois indivíduos apresentaram uma substituição da integrase R263K exclusiva, com um fold change máximo de 1,93, um indivíduo teve uma substituição da integrase V151V/I polimór­fica, com fold change de 0,92 e, um indivíduo tinha mutações na integrase pré-existentes e supõe-se que tenha tido experiência prévia a integrase ou sido infectado com vírus resistente à integrase por transmissão. Em pacientes virgens de tratamento com a classe da integrase e com falha no tratamento de primeira linha com ITRNN+ 2 ITRNs (estudo DAWNING) até a Semana 48, 2/314 indivíduos tratados com dolutegravir tiveram substituições da via G118R do inibidor de integrase conferindo fold changes do DTG de 15 e 30 com reduções respectivas na capacidade de replicação viral de 6,6 vezes e 18 vezes em comparação ao período basal. As mutações G118R e R263K também foram selecionadas in vitro (ver acima).

Em um estudo randomizado, controlado por placebo, cruzado, 42 indivíduos sadios receberam administrações orais de dose única de placebo, dolutegravir 250 mg em suspensão (exposições aproximadamente 3 vezes da dose de 50 mg, uma vez ao dia em estado de equilíbrio) e moxifloxacino (400 mg, controle ativo) em sequência aleatória. O dolutegravir não prolongou o intervalo QTc por 24 horas após a dose. Após o ajuste para o período basal e placebo, a alteração média máxima no QTc com base no método de correção de Fridericia (QTcF) foi de 1,99 ms (IC 95% superior unilateral: 4,53 ms).

Estudos semelhantes não foram realizados com lamivudina.

O efeito do dolutegravir no clearance de creatinina sérica (ClCr), taxa de filtração glomerular (TFG) usando ioexol como marcador e fluxo plasmático renal efetivo (FPRE) com uso de para-aminoipurato (PAH) como marcador foi avaliado em um estudo aberto, randomizado, de 3 braços, paralelo, controlado por placebo em 37 indivíduos sadios, que receberam dolutegravir 50 mg, uma vez ao dia (n=12), 50 mg duas vezes ao dia (n=13) ou placebo, uma vez ao dia (n=12) por 14 dias. Foi observada uma pequena redução no ClCr com dolutegravir na primeira semana de tratamento, compatível com o observado em estudos clínicos. O dolutegravir, nas duas doses, não teve efeito relevante sobre a TFG ou ERPF. Esses dados corroboram os estudos in vitro que sugerem que pequenos aumentos na creatinina observados em estudos clínicos são devido à inibição não patológica do transportador de cátions orgânicos tipo 2 (OCT2) nos túbulos renais proximais, o que medeia a secreção tubular da creatinina.

Na análise agrupada dos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2 em pacientes adultos virgens ao tratamento na análise da semana 144, dolutegravir mais lamivudina foi associado a impacto mais baixo nos parâmetros da segurança renal em comparação a dolutegravir mais a associação em dose fixa de tenofovir/entri­citabina. O grupo dolutegravir mais lamivudina teve um aumento significativamente maior na TFG estimada usando a equação CKD-EPI ajustada para cistatina C, em comparação ao grupo dolutegravir mais associação em dose fixa de tenofovir/entri­citabina (alteração média ajustada desde o período basal de 12,2 e 10,6 mL/min/1­,73 m2, respectivamente; p <0,008). A alteração desde a análise do período basal mostrou que as razões de albumina/creatinina urinária e proteína/creatinina foram mais baixas no grupo dolutegravir mais lamivudina em comparação ao grupo dolutegravir mais associação em dose fixa de tenofovir/entri­citabina (razão de ; a diferença foi estatisticamente significativa para a relação proteína/creatinina albumina/creatinina urinária da semana 144/período basal de 1,046 e 1,104, respectivamente; p = 0,261 e razão de proteína/creatinina da semana 144/período basal de 0,994 e 1,193, respectivamente; p <0,001). As retiradas do estudo devido a eventos adversos relacionados à função renal ou por atender aos critérios pré-definidos de toxicidade renal (TFG <50 mL/min/1,73m2) foram observadas com mais frequência em indivíduos no grupo dolutegravir mais associação em dose fixa de tenofovir/entri­citabina em comparação ao grupo dolutegravir mais lamivudina.

Quando administrado em jejum, a bioequivalência foi atingida para dolutegravir, ao comparar o comprimido da associação em dose fixa de DTG/3TC ao dolutegravir 50 mg coadministrado com lamivudina 300 mg, para AUC e Cmáx.

Quando administrado em jejum, a bioequivalência foi atingida para AUC de lamivudina, quando comparado o comprimido da associação em dose fixa de DTG/3TC à lamivudina 300 mg coadministrado com dolutegravir 50 mg. A Cmáx de lamivudina para o comprimido da associação em dose fixa de DTG/3TC foi 32% mais alta do que lamivudina 300 mg coadministrada com dolutegravir 50 mg. Após a administração de múltiplas doses orais de Dovato em indivíduos vivendo com HIV e experimentados ao tratamento no estudo de fase III TANGO, AUC e Cmáx de dolutegravir e lamivudina no estado de equilíbrio foram similares às exposições históricas..

O dolutegravir e a lamivudina são rapidamente absorvidos após a administração oral. A biodisponibi­lidade absoluta de dolutegravir não foi estabelecida. A biodisponibi­lidade absoluta da lamivudina oral em adultos é de 80 a 85%. Para a associação em dose fixa de DTG/3TC, o tempo mediano até as concentrações máximas no plasma (Tmáx) é de 2,5 horas para dolutegravir e 1,0 hora para lamivudina, quando administrado em jejum.

Após doses orais múltiplas de dolutegravir 50 mg, uma vez ao dia, a média geométrica das estimativas dos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio é de 53,6 microgra­mas.h/mL para AUC24, 3,67 microgramas/mL para Cmáx, e 1,11 microgramas/mL para C24. Após a administração de doses orais múltiplas de lamivudina 300 mg, uma vez ao dia, por sete dias, a Cmáx média no estado de equilíbrio é de 2,04 microgramas/mL e a AUC24 média é de 8,87 microgra­mas.h/mL.

A administração do comprimido da associação em dose fixa de DTG/3TC com uma refeição com alto teor de gordura aumentou a AUC e Cmáx de dolutegravir em 33% e 21%, respectivamente e reduziu a Cmáx de lamivudina em 30% em comparação à condição de jejum. A AUC de lamivudina não foi afetada por uma refeição com alto teor de gordura. Essas alterações não são clinicamente significativas. A associação em dose fixa de DTG/3TC pode ser administrada com ou sem alimento.

O dolutegravir está presente no trato genital feminino e masculino. A AUC no líquido cercovaginal, tecido vertebral e tecido vaginal foi de 6 a 10% aquela correspondente ao plasma no estado de equilíbrio. A AUC foi de 7% no sêmen e de 17% no tecido retal, daquela correspondente ao plasma no estado de equilíbrio.

O dolutegravir é principalmente metabolizado por meio da UGT1A1 com um componente de menor importância da CYP3A (9,7% da dose total administrada em um estudo de balanço de massa no ser humano). O dolutegravir é o composto circulante predominante no plasma; a eliminação renal do medicamento inalterado é baixa (<1% da dose). Cinquenta e três por cento da dose oral total é excretada de modo inalterado nas fezes. Não se sabe se toda ou parte dela deve-se ao medicamento não absorvido ou à excreção biliar do conjugado glicuronídeo, que pode ser adicionalmente degradado para formar o composto original no lúmen intestinal. Trinta e um por cento da dose oral total é excretado na urina, representado por glicuronídeo de dolutegravir (18,9% da dose total), metabólito da N-desalquilação (3,6% da dose total) e um metabólito formado por oxidação no carbono benzílico (3,0% da dose total).

O metabolismo da lamivudina é uma via de eliminação menor. A lamivudina é predominantemente eliminada inalterada por excreção renal. A probabilidade de interações metabólicas com lamivudina é baixa devido ao pequeno grau de metabolismo hepático (menos de 10%).

O dolutegravir possui uma meia-vida terminal de aproximadamente 14 horas e um clearance aparente (CL/F) de 0,56 L/h.

A meia-vida de eliminação observada para lamivudina é de 18 a 19 horas. Para pacientes que receberam lamivudina 300 mg, uma vez ao dia, a meia-vida terminal intracelular de lamivudina-TP foi de 16 a 19 horas. O clearance sistêmico médio da lamivudina é de aproximadamente 0,32 L/h/kg, predominantemente por clearance renal (maior que 70%) por meio do sistema de transporte catiônico orgânico.

Populações Especiais de Pacientes

A associação em dose fixa de DTG/3TC não foi estudada na população pediátrica.

Em um estudo pediátrico incluindo 23 adolescentes de 12 a 18 anos de idade vivendo com HIV-1 com exposição prévia ao tratamento antirretroviral, a farmacocinética de dolutegravir foi avaliada em 10 adolescentes e mostrou que uma dose de dolutegravir 50 mg, uma vez ao dia, resultou em exposição de dolutegravir em indivíduos pediátricos comparável àquela observada em adultos que receberam dolutegravir 50 mg, uma vez ao dia (Tabela 3).

T abela 3 Parâmetros farmacocinéticos pediátricos (n=10)

* Um indivíduo pesando 37 kg recebeu 35 mg, uma vez ao dia.

Dados limitados estão disponíveis sobre adolescentes que receberam uma dose diária de 300 mg de lamivudina. Os parâmetros farmacocinéticos são comparáveis àqueles relatados em adultos.

A análise farmacocinética da população de dolutegravir usando dados em adultos vivendo com HIV-1 mostrou que não houve efeito clinicamente relevante da idade na exposição do dolutegravir.

Os dados farmacocinéticos para dolutegravir e lamivudina em indivíduos com >65 anos de idade são limitados.

Dados farmacocinéticos foram obtidos para dolutegravir e lamivudina isoladamente. A associação em dose fixa de DTG/3TC não deve ser usada em pacientes com clearance de creatinina de menos de 50 mL/min porque, embora não seja necessário ajuste posológico de dolutegravir em pacientes com comprometimento renal, é necessária a redução na dose para o componente lamivudina.

Estudos com lamivudina mostram que as concentrações no plasma (AUC) estão aumentadas em pacientes com disfunção renal devido ao clearance reduzido.

O clearance renal do medicamento não alterado é uma via de eliminação de menor importância para o dolutegravir. Foi realizado um estudo da farmacocinética do dolutegravir em indivíduos com comprometimento renal grave (ClCr <30 mL/min). Não foram observadas diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre indivíduos com comprometimento renal grave (ClCr <30 mL/min) e indivíduos sadios pareados.

Os dados farmacocinéticos foram obtidos para dolutegravir e lamivudina individualmente.

Dados obtidos para lamivudina em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave e para dolutegravir em pacientes com comprometimento hepático moderado mostram que a farmacocinética não é significativamente afetada pela disfunção hepática. O dolutegravir é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Em um estudo comparando 8 indivíduos com comprometimento hepático moderado (categoria B de acordo com Child-Pugh) a 8 controles adultos sadios pareados, a exposição à dose única de 50 mg de dolutegravir foi semelhante entre os dois grupos. O efeito do comprometimento hepático grave na farmacocinética de dolutegravir não foi estudado.

As análises farmacocinéticas da população não revelaram efeito clinicamente relevante do gênero na exposição do dolutegravir. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de lamivudina entre homens e mulheres.

As análises farmacocinéticas da população usando dados farmacocinéticos agrupados dos estudos de Fase IIb e Fase III em adultos para dolutegravir não revelaram efeito clinicamente relevante da raça na exposição do dolutegravir. A farmacocinética do dolutegravir após administração de dose única oral a indivíduos japoneses parece ser semelhante aos parâmetros observados em ocidentais (EUA).

Não existe evidência de que seria necessário um ajuste na dose de dolutegravir ou lamivudina com base nos efeitos da raça nos parâmetros farmacocinéticos.

A análise farmacocinética da população indicou que a coinfecção com o vírus da hepatite C não teve efeito clinicamente relevante na exposição ao dolutegravir. Existem dados farmacocinéticos limitados sobre indivíduos com coinfecção com hepatite B (ver Advertências e Precauções).

A farmacocinética da lamivudina durante a gravidez é semelhante a aquela de adultos não-grávidos. Em seres humanos, consistente com a transmissão passiva de lamivudina pela placenta, as concentrações de lamivudina no soro do bebê no nascimento foram semelhantes a aquelas no soro materno e do cordão umbilical no parto.

Não existem dados farmacocinéticos sobre o uso de dolutegravir na gravidez.

4. contraindicações

É contraindicada a administração de Dovato a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir, a lamivudina, ou a qualquer um dos excipientes.

Dovato não deve ser administrado em combinação com medicamentos que possuem janelas terapêuticas estreitas e que sejam substratos do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), incluindo, mas não limitando-se a dofetilida, pilsicainida ou fampridina (também conhecida como dalfampridina) (ver Interações Medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso em combinação com dofetilida, pilsicainida ou fampridina.

5. advertências e precauções

As advertências e precauções especiais relevantes ao dolutegravir e lamivudina estão incluídas nesta seção. Não existem precauções e advertências adicionais relevantes a Dovato.

Reações de hipersensibilidade foram relatadas com inibidores de integrase, incluindo dolutegravir, foram caracterizadas por erupção cutânea, sintomas gerais inespecíficos e, às vezes, disfunção de órgãos, incluindo lesão hepática grave. Descontinuar imediatamente o uso de Dovato e outros agentes suspeitos se ocorrer sinais ou sintomas de reações de hipersensibilidade (incluindo, entre outros, erupção cutânea intensa ou erupção cutânea acompanhada por febre, mal-estar geral, fadiga, dores musculares ou articulares, formação de vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema). Deve-se monitorar o estado clínico, incluindo as aminotransferases hepáticas e bilirrubina e a terapia apropriada deve ser iniciada. O atraso na interrupção do tratamento com Dovato ou outros medicamentos suspeitos após o início da hipersensibilidade pode resultar em uma reação com risco à vida.

A acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas com o uso de antirretrovirais análogos de nucleosídeos isoladamente ou em combinação, incluindo lamivudina. A maioria desses casos ocorreu em mulheres.

As características clínicas que podem ser indicativas do desenvolvimento da acidose láctica incluem fraqueza generalizada, anorexia e perda de peso súbita e inexplicável, sintomas gastrointestinais e sintomas respiratórios (dispneia e taquipneia).

Deve ter cautela ao administrar Dovato a pacientes com fatores de risco conhecidos para doença hepática. O tratamento com Dovato deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolver achados clínicos ou laboratoriais sugerindo acidose láctica com ou sem hepatite (que podem incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações acentuadas nas transaminases).

Os níveis de lipídeos séricos e de glicose no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral. Controle da doença e alterações no estilo de vida também podem ser fatores contribuintes. Deve ser dada atenção à medição de lipídeos séricos e da glicemia. Transtornos lipídicos devem ser tratados conforme clinicamente apropriado.

Em pacientes vivendo com HIV e imunodeficiência grave no momento do início da terapia antirretroviral (TARV), pode ocorrer uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais e isto pode causar condições clínicas graves ou o agravamento dos sintomas. Essas reações foram tipicamente observadas nas primeiras semanas ou meses do início da TARV. Exemplos relevantes são a retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Qualquer sintoma inflamatório deve ser avaliado sem atraso e o tratamento iniciado, quando necessário. Também foi relatada a ocorrência de distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) no contexto da reconstituição imune; no entanto, o momento de início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento e, algumas vezes, pode ser uma apresentação atípica.

As elevações na bioquímica hepática, consistentes com a síndrome de reconstituição imune, foram observadas em alguns pacientes coinfectados com hepatite B e/ou C no início da terapia com dolutegravir. O monitoramento da bioquímica hepática é recomendado em pacientes com coinfecção pela hepatite B e/ou C (ver Pacientes coinfectados com o vírus da hepatite B (HBV), abaixo e Reações Adversas).

Os estudos clínicos e o uso comercial de lamivudina demonstraram que alguns pacientes com doença crônica pelo HBV podem apresentar evidência clínica ou laboratorial de hepatite recorrente após a descontinuação de lamivudina, que pode ter consequências mais graves em pacientes com doença hepática descompensada. Se Dovato for descontinuado em pacientes coinfectados com HBV, deve ser considerado o monitoramento periódico dos testes de função hepática e marcadores de replicação do HBV.

Os pacientes que receberem Dovato ou qualquer outra terapia antirretroviral podem ainda desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo HIV. Portanto, os pacientes devem permanecer sob observação clínica criteriosa por médicos com experiência no tratamento dessas doenças associadas ao HIV.

Embora a supressão viral efetiva com a terapia antirretroviral tenha comprovado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, um risco residual não pode ser excluído. Devem ser tomadas precauções para prevenir a transmissão de acordo com as diretrizes nacionais.

Deve ser praticada cautela ao coadministrar medicações (com prescrição ou não) que possam reduzir a exposição de dolutegravir, lamivudina ou medicações que podem ter a sua exposição alterada pelo Dovato (ver Interações Medicamentosas).

A dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg, duas vezes ao dia, quando administrada com rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva de São João, etravirina (sem reforço com inibidores de protease), efavirenz, nevirapina ou tipranavir/ri­tonavir, (ver Interações Medicamentosas).

O dolutegravir não deve ser coadministrado com antiácidos contendo cátions polivalentes. Recomenda-se, portanto que Dovato seja administrado 2 horas antes ou 6 horas após esses medicamentos (ver Interações Medicamentosas).

Recomenda-se que Dovato seja administrado 2 horas antes ou 6 horas após o uso de suplementos de cálcio ou ferro ou, como alternativa, administrado com alimento (ver Interações Medicamentosas).

O dolutegravir aumentou as concentrações de metformina. Um ajuste na dose de metformina deve ser considerado ao iniciar e interromper a coadministração de Dovato com este medicamento para manter o controle glicêmico (ver Interações Medicamentosas).

Gravidez e Lactação

Não existem dados sobre os efeitos de dolutegravir ou lamivudina na fertilidade masculina ou feminina em humanos. Os estudos em animais não indicam efeitos de dolutegravir ou lamivudina na fertilidade masculina ou feminina (ver Toxicologia Reprodutiva, abaixo).

Houve relatos de elevações leves, transitórias nos níveis séricos de lactato, que podem ser devido à disfunção mitocondrial, em neonatos e bebês expostos in utero ou no periparto a inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNs). A relevância clínica de elevações transitórias no lactato sérico é desconhecida. Também houve relatos muito raros de atraso no desenvolvimento, convulsões e outras doenças neurológicas. No entanto, uma relação causal entre esses eventos e a exposição ao ITRN in utero ou no periparto não foi estabelecida. Esses achados não afetam as recomendações atuais para uso da terapia antirretroviral em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do HIV.

A lamivudina foi associada a achados em estudos de toxicidade reprodutiva em animais (ver Toxicologia Reprodutiva, abaixo).

Os especialistas de saúde recomendam que mulheres vivendo com o HIV não amamentem seus bebês para evitar a transmissão do HIV. Em locais onde a alimentação com fórmula não é viável, as diretrizes oficiais locais de lactação e tratamento devem ser seguidas ao considerar a amamentação durante a terapia antirretroviral.

O dolutegravir é excretado no leite humano em pequenas quantidades. Em um estudo randomizado aberto no qual mulheres grávidas virgens de tratamento infectadas pelo HIV receberam um regime à base de dolutegravir até duas semanas após o parto, a mediana (intervalo) da razão de dolutegravir entre o leite materno e o plasma materno foi de 0,033 (0,021 a 0,050).

Em um estudo após dose oral repetida de 150 mg de lamivudina, duas vezes ao dia (administrada em combinação com 300 mg de zidovudina, duas vezes ao dia) ou 300 mg de lamivudina, duas vezes ao dia, lamivudina foi excretada no leite materno humano (0,5 a 8,2 microgramas/mL) em concentrações semelhantes a aquelas encontradas no soro. Em outros estudos após dose oral repetida de 150 mg de lamivudina, duas vezes ao dia (administrada em combinação com 300 mg de zidovudina ou como uma associação em dose fixa), a razão leite materno: plasma materno variou entre 0,6 e 3,3. As concentrações medianas de lamivudina no soro infantil variaram entre 18 e 28 ng/mL e não foram detectáveis em um dos estudos (sensibilidade do ensaio de 7 ng/mL). Os níveis intracelulares de lamivudina trifosfato (metabólito ativo de lamivudina) nos bebês lactentes não foram mensurados e, portanto, a relevância clínica das concentrações séricas do composto original é desconhecida.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O dolutegravir não foi mutagênico ou clastogênico usando testes in vitro em bactérias e cultura de células de mamíferos e um ensaio in vivo de micronúcleo de roedores. O dolutegravir não foi carcinogênico em estudos de longa duração em camundongos e ratos.

A lamivudina não foi mutagênica em testes bacterianos, porém, como muitos análogos nucleosídeos, mostra atividade nos testes in vitro em mamíferos, como o ensaio do linfoma no camundongo. Isto é consistente com a atividade conhecida de outros análogos nucleosídeos. Os resultados dos dois testes in vivo de micronúcleo do rato com lamivudina foram negativos.

A lamivudina não mostrou atividade genotóxica em estudos in vivo adicionais em ratos (análise da metáfase na medula óssea e síntese do DNA não programado). Os resultados dos estudos de carcinogenicidade de longa duração em camundongos e ratos não mostraram potencial carcinogênico em exposições aproximadamente 12 a 72 vezes maiores do que os níveis plasmáticos clínicos.

Fertilidade:

Os estudos na fertilidade em ratos mostraram que dolutegravir e lamivudina não tiveram efeito na fertilidade masculina ou feminina.

O dolutegravir não afetou a fertilidade masculina ou feminina em ratos em doses de até 1000 mg/kg/dia, a dose mais alta testada (33 vezes a exposição clínica de 50 mg no ser humano, com base na AUC).

Gravidez:

Dolutegravir e lamivudina demonstraram atravessar a placenta em estudos de toxicidade reprodutiva em animais.

A administração oral de dolutegravir a ratas grávidas em doses de até 1000 mg/kg diariamente a partir dos dias 6 ao 17 de gestação não causou toxicidade materna, toxicidade no desenvolvimento ou teratogenicidade (37,9 vezes a exposição clínica de 50 mg no ser humano, com base na AUC).

A administração oral de dolutegravir a coelhas grávidas em doses de até 1000 mg/kg diariamente a partir dos dias 6 a 18 de gestação não causou toxicidade no desenvolvimento ou teratogenicidade (0,56 vezes a exposição clínica de 50 mg no ser humano, com base na AUC). Em coelhos, a toxicidade materna (redução no consumo alimentar, ausência/poucas fezes/urina, supressão no ganho de peso corporal) foi observada na dose de 1000 mg/kg (0,56 vezes a exposição clínica de 50 mg no ser humano, com base na AUC).

A lamivudina não foi teratogênica em estudos com animais, porém houve indicações de um aumento nas mortes embrionárias iniciais em coelhos em níveis de exposição comparáveis àqueles em humanos. No entanto, não houve evidência de perda embrionária em ratos em níveis de exposição aproximadamente 32 vezes a exposição clínica (com base na Cmáx).

O efeito do tratamento diário prolongado com doses altas de dolutegravir foi avaliado em estudos de toxicidade com doses orais repetidas em ratos (até 26 semanas) e em macacos (até 38 semanas). O efeito primário de dolutegravir foi intolerância ou irritação gastrointestinal em ratos e macacos em doses que produzem exposições sistêmicas aproximadamente 30 e 1,2 vezes a exposição clínica de 50 mg no ser humano, com base na AUC, respectivamente. Como a intolerância gastrointestinal é considerada como sendo devido à administração local do medicamento, as medidas em mg/kg ou mg/m2 são determinantes apropriados de cobertura da segurança para esta toxicidade. Intolerância GI em macacos ocorreu com 30 vezes a dose equivalente em mg/kg no ser humano (com base em um ser humano com 50 kg) e 11 vezes a dose equivalente em mg/m2 no ser humano para uma dose clínica diária total de 50 mg.

Não houve estudos para investigar o efeito de Dovato na capacidade de dirigir ou operar máquinas. Não foi previsto um efeito prejudicial nessas atividades, considerando a farmacologia desses fármacos. A condição clínica do paciente e o perfil de eventos adversos de Dovato devem ser considerados ao avaliar a capacidade do paciente em dirigir ou operar máquinas.

6. interações medicamentosas

Como Dovato contém dolutegravir e lamivudina, quaisquer interações que foram identificadas com esses agentes podem ocorrer com Dovato. Devido às vias diferentes de metabolismo e eliminação, não são esperadas interações medicamentosas clinicamente significativas entre dolutegravir e lamivudina.

Não se espera que dolutegravir afete a farmacocinética de fármacos que forem substratos de enzimas do citocromo P450, uridina difosfato glicuronosil transferase (UGT) ou os transportadores glicoproteína P (Pgp), proteína de resistência do câncer de mama (BCRP), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1, OATP1B3, transportador de cátion orgânico (OCT) 1, proteína associada à resistência a múltiplos medicamentos (MRP) 2 ou MRP4.

In vitro, dolutegravir não demonstrou inibição direta ou fraca (IC50>50 pM) das enzimas do citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 ou UGT2B7 ou os transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro , dolutegravir não induziu CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. In vivo , dolutegravir não teve um efeito no midazolam, um marcador de CYP3A4. Com base nesses dados, não se espera que dolutegravir afete a farmacocinética de fármacos que forem substratos dessas enzimas ou transportadores (p. ex., inibidores de transcriptase reversa e inibidores de protease, abacavir, zidovudina, maraviroque, analgésicos opioides, antidepressivos, estatinas, antifúngicos azólicos, inibidores de bomba de prótons, agentes para disfunção erétil, aciclovir, valaciclovir, sitagliptina, adefovir).

Em estudos de interação medicamentosa, dolutegravir não teve um efeito clinicamente relevante na farmacocinética dos seguintes fármacos: tenofovir, ritonavir, metadona, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, daclatasvir e contraceptivos orais contendo norgestimato e etinilestradiol.

In vitro, dolutegravir inibiu o OCT2 renal (IC50 = 1,93 pM), o transportador de extrusão de múltiplos medicamentos e toxinas (MATE) 1 (IC50 = 6,34 pM) e MATE2-K (IC50 = 24,8 pM). Considerando a exposição in vivo de dolutegravir, ele possui um baixo potencial de afetar o transporte de substratos MATE2-K in vivo. In vivo , dolutegravir aumenta as concentrações plasmáticas de fármacos cuja excreção é dependente de OCT2 ou MATE1 (dofetilida, pilsicainida , fampridina (também conhecida como dalfampridina metformina) (ver Tabela 4).

In vitro , dolutegravir inibiu os transportadores renais basolaterais: OAT1 (IC50 = 2,12 pM) e OAT3 (IC50 = 1,97 pM). No entanto, dolutegravir não teve efeito notável na farmacocinética in vivo dos substratos OAT tenofovir e para amino-hipurato e, portanto, possui baixa propensão de causar interações medicamentosas por meio da inibição de transportadores de OAT.

A lamivudina não inibe ou induz enzimas do CYP (como CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6) e demonstra ausência de inibição ou inibição fraca dos transportadores de medicamento OATP1B1, OATP1B3, BCRP e Pgp, OCT3, MATE1 ou MATE2-K. Portanto, não se espera que a lamivudina afete as concentrações plasmáticas de fármacos que são substratos dessas enzimas ou transportadores.

Embora a lamivudina seja um inibidor de OCT1 e OCT2 in vitro , ela possui baixo potencial de afetar as concentrações plasmáticas de substratos desses transportadores na dose terapêutica (300mg)/exposição.

O dolutegravir é eliminado principalmente por meio do metabolismo por UGT1A1. O dolutegravir também é um substrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP; portanto, fármacos que induzem essas enzimas ou transportadores podem reduzir a concentração de dolutegravir no plasma e reduzir o efeito terapêutico deste. A coadministração de dolutegravir e outros fármacos que inibem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/ou Pgp pode aumentar a concentração de dolutegravir no plasma (ver Tabela 4).

In vitro , dolutegravir não é um substrato do polipeptídeo transportador de ânion orgânico humano (OATP)1B1, OATP1B3 ou OCT1; portanto, não se espera que fármacos que modulam somente esses transportadores afetem a concentração de dolutegravir no plasma.

Rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva de São João, etravirina (sem reforço com inibidores de protease), efavirenz, nevirapina ou tipranavir/ri­tonavir reduziram individualmente as concentrações plasmáticas de dolutegravir de maneira significativa e requerem o ajuste na dose de dolutegravir para 50 mg, duas vezes ao dia. O dolutegravir isolado (Tivicay®) está disponível para os casos em que é necessário o ajuste na dose devido a interações medicamentosas. Uma dose adicional de 50 mg de dolutegravir deve ser administrada aproximadamente 12 horas após Dovato. Nesses casos, o médico deve consultar a bula de Tivicay®.

A probabilidade de interações metabólicas com lamivudina é baixa devido à limitação no metabolismo e ligação de proteína no plasma e clearance renal quase completo. A lamivudina não é significativamente metabolizada por enzimas do CYP. Embora a lamivudina seja um substrato da BCRP e Pgp in vitro , é pouco provável que os inibidores desses transportadores de efluxo afetem a disposição de lamivudina devido a sua alta biodisponibilidade. A lamivudina é um substrato in vitro de MATE1, MATE2-K e OCT2. A trimetoprima (um inibidor desses transportadores de medicamento) demonstrou aumentar as concentrações de lamivudina no plasma; no entanto, o aumento resultante foi de tal magnitude que um ajuste na dose não é recomendado, visto que não se espera que tenha significância clínica. A lamivudina é um substrato do transportador de captação hepática OCT1. Como a eliminação hepática desempenha um papel menor no clearance de lamivudina, é pouco provável que as interações medicamentosas devido à inibição de OCT1 sejam de significância clínica.

As interações medicamentosas selecionadas estão apresentadas nas Tabelas 4 e 5. As recomendações são baseadas em estudos de interação medicamentosa ou interações previstas devido à magnitude esperada de interação e potencial para eventos adversos graves ou perda da eficácia. Não se espera que Dovato seja coadministrado com outros agentes antivirais do HIV-1 e, as informações fornecidas são para referência.

T

Abreviações: T = Aumento; ^ = redução; ^ = sem alteração significativa; AUC = área sob a curva da concentração versus tempo; Cmáx = concentração máxima observada, CT=concentração no final do intervalo de administração

T

Abreviações: T = Aumento; ^ = Redução; ^ = sem alteração significativa; AUC = área sob a curva da concentração versus tempo; Cmáx = concentração máxima observada

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Comprimido revestido branco, oval, biconvexo, gravado com ‘SV 137’em um lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

A terapia com Dovato deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção por HIV.

Dovato pode ser tomado acompanhado ou não de alimentos.

Dovato é um comprimido de associação em dose fixa e não deve ser prescrito para pacientes que requerem ajustes posológicos, como aqueles com clearance de creatinina de menos de 50 mL/min.

Tivicay®, um produto contendo dolutegravir isolado, está disponível para quando um ajuste na dose for necessário devido a interações medicamentosas (ver Interações Medicamentosas).

Dovato não é recomendado para pacientes com resistência a inibidores da integrase. Neste caso, o médico deve consultar a bula de Tivicay® (dolutegravir sódico)

A dose recomendada de Dovato em adultos e adolescentes pesando pelo menos 40 kg é a de um comprimido, uma vez ao dia.

Dovato não está atualmente recomendado para o tratamento de crianças com menos de 12 anos de idade, visto que não é possível realizar o ajuste necessário na dose. Não estão atualmente disponíveis dados clínicos para esta combinação.

Existem dados limitados disponíveis sobre o uso de dolutegravir e lamivudina em pacientes com 65 anos de idade ou mais. No entanto, não existe evidência que pacientes idosos necessitem de uma dose diferente de pacientes adultos mais jovens (ver Propriedades Farmacocinéticas – Populações de Pacientes Especiais, em Características Farmacológicas). Ao tratar pacientes idosos, é necessário considerar uma frequência maior de redução na função hepática e renal, anormalidades hematológicas e concomitante uso de medicamentos ou presença de doenças.

Embora não seja necessário o ajuste posológico de dolutegravir em pacientes com comprometimento renal, é necessária uma redução na dose de lamivudina devido ao clearance reduzido. Portanto, Dovato não é recomendado para uso em pacientes com um clearance de creatinina de menos de 50 mL/min (ver Propriedades Farmacocinéticas – Populações de Pacientes Especiais, em Características Farmacológicas).

Não é necessário o ajuste posológico em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado (grau A ou B de acordo com Child-Pugh). Não estão disponíveis dados para dolutegravir em pacientes com comprometimento hepático grave (grau C de acordo com Child-Pugh) (ver Propriedades Farmacocinéticas – Populações de Pacientes Especiais, em Características Farmacológicas).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. reações adversas

Dovato contém dolutegravir e lamivudina e, portanto, podem ser esperadas reações adversas ao medicamento associadas a esses fármacos, conforme listado abaixo. Para muitos dos eventos adversos listados, não está claro se eles estão relacionados ao princípio ativo, à ampla variedade de outros medicamentos usados no tratamento da infecção pelo HIV ou se eles são resultantes do processo da doença subjacente.

As reações adversas identificadas em uma análise de dados agrupados dos estudos clínicos de Fase IIb e Fase III dos componentes individuais estão listadas a seguir por classe de sistema de órgãos e por frequência no MedDRA. As frequências são definidas como: muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1000) e muito raro (<1/10.000), incluindo relatos isolados.

Reações muito comuns (> 1/10): cefaleia, náusea, diarreia.

Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): ideação suicida (especialmente em pacientes com um histórico pré-existente de depressão ou doença psiquiátrica), depressão, ansiedade, insônia, sonhos anormais, tontura, vômito, flatulência, dor abdominal, dor no andar superior do abdômen, desconforto abdominal, erupção cutânea, prurido, fadiga.

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade (ver Advertências e Precauções), síndrome de reconstituição imune (ver Advertências e Precauções), tentativa de suicídio (especialmente em pacientes com um histórico pré-existente de depressão ou doença psiquiátrica), hepatite.

Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): cefaleia, náusea, vômito, dor no andar superior do abdômen, diarreia, erupção cutânea, fadiga, mal-estar, febre.

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): neutropenia, anemia, trombocitopenia, aumentos transitórios nas enzimas hepáticas (AST, ALT).

Aumentos na creatinina sérica ocorreram nas primeiras 4 semanas de tratamento com dolutegravir mais lamivudina e permaneceram estáveis até 48 semanas. Uma alteração média desde o período basal de 10,3 p.mol/L (intervalo: –36,3 p.mol/L a 55,7 p.mol/L) foi observada após 48 semanas de tratamento. Essas alterações não são consideradas como sendo clinicamente relevantes, visto que não refletem uma alteração na taxa de filtração glomerular (ver Efeitos na Função Renal, Propriedades Farmacodinâmicas, em Características Farmacológicas).

Pequenos aumentos na bilirrubina total (sem icterícia clínica) foram observados com dolutegravir mais lamivudina. Essas alterações não são consideradas clinicamente relevantes, visto que elas possivelmente refletem a competição entre dolutegravir e bilirrubina não conjugada para uma via de clearance em comum (UGT1A1) (ver Metabolismo, Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas).

Elevações assintomáticas na creatina fosfoquinase (CPK) principalmente em associação com exercício também foram relatadas com a terapia com dolutegravir.

Não existem dados de estudos clínicos com Dovato na população pediátrica.

Com base nos dados limitados disponíveis com dolutegravir isolado usado em combinação com outros agentes antirretrovirais para tratar adolescentes (12 a menos de 18 anos de idade), não houve tipos adicionais de reações adversas além daquelas observadas na população adulta. A lamivudina foi investigada separadamente e, como parte de uma estrutura de nucleosídeos duplos, em combinação com a terapia antirretroviral para tratar pacientes pediátricos vivendo com HIV virgens à TARV e com exposição prévia a TARV (os dados disponíveis sobre o uso de lamivudina em crianças com menos de três meses são limitados). Não foram observados tipos adicionais de efeitos indesejáveis além daqueles caracterizados para a população adulta.

Além das reações adversas incluídas a partir dos dados de estudos clínicos, as reações adversas listadas abaixo foram identificadas durante o uso pós-aprovação de dolutegravir e/ou lamivudina em uso com outros agentes antirretrovirais. Esses eventos foram escolhidos para inclusão devido a uma possível conexão causal com dolutegravir e/ou lamivudina.

Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): hiperlactemia, alopecia, artralgia, distúrbios musculares.

Reações raras (> 1/10.000 e < 1.000): acidose láctica (ver Advertências e Precauções), aumentos na amilase sérica, pancreatite, embora uma relação causal com lamivudina seja incerta, rabdomiólise.

Reações muito raras (< 1/10.000): aplasia eritroide pura, parestesia, neuropatia periférica foi relatada, embora uma relação causal com o tratamento seja incerta.

dolutegravir

Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): artralgia, mialgia e ganho de peso.

Reações raras (>1/10000 e <1/1000): falência hepática aguda, relatada em regimes de tratamento contendo dolutegravir. A contribuição de dolutegravir nesses casos não está clara.

Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Sinais e sintomas

Atualmente existe experiência limitada com superdosagem de dolutegravir. A experiência limitada de doses únicas mais altas (até 250 mg em indivíduos sadios) não revelou sintomas ou sinais específicos, além daqueles listados como reações adversas.

Não foram identificados sintomas ou sinais específicos após a superdosagem aguda com lamivudina, além daqueles listados como reações adversas.

O tratamento adicional deve ser conforme clinicamente indicado ou conforme recomendado pelo centro nacional de controle de intoxicações, onde disponível.

Se ocorrer a superdosagem, o paciente deve receber tratamento de suporte com monitoramento apropriado, conforme necessidade. Como lamivudina é dialisável, a hemodiálise contínua pode ser usada no tratamento da superdosagem, embora isto não tenha sido estudado. Como dolutegravir é altamente ligado a proteínas no plasma, é pouco provável que seja significativamente eliminado por diálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

CRF-RJ N° 16435

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