dolutegravir sódico LABORATORIO FARMACEUTICO DO ESTADO DE PERNAMBUCO GOVERNADOR MIGUEL ARRAES S/A - LAFEPE - bula do profissional da saúde

GCVERNAOORMJGLELÀRRA­ES

dolutegravir sódico

Medicamento Genérico Lei 9.787 de 1999

Comprimidos revestidos de 50 mg em frascos contendo 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 50 mg em caixa contendo 50 frascos com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (COM PESO SUPERIOR A 20 KG)

Ingrediente ativo: cada comprimido revestido contém 50 mg de dolutegravir (equivalente a 52,6 mg de dolutegravir sódico).

Excipientes: Celulose microcristalina, manitol, povidona, amidoglicolato de sódio, estearilfumarato de sódio, água purificada, Opadry® II Amarelo (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo).

dolutegravir é indicado para o tratamento da infecção pelo HIV (vírus da imunodeficiência humana) em combinação com outros agentes antirretrovirais em adultos e crianças com idade de, pelo menos, 6 anos com peso superior a 20 Kg.

2. resultados de eficácia

GWEMIMOÍMIHJB. ARMES

No estudo SPRING-2, durante 96 semanas, a supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo de dolutegravir (81%) foi não inferior à ocorrida no grupo do raltegravir (76%). A variação mediana do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo foi de 230 células/mm3 no grupo de dolutegravir e no grupo do raltegravir na semana 48. Na semana 96, a contagem foi de 276 células/mm3 no grupo de dolutegravir comparado a 264 células/mm3 no grupo recebendo raltegravir.

Na semana 48 do estudo SINGLE, a supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) no braço de dolutegravir + ABC/3TC foi de 88%, superior à ocorrida no braço de EFV/TDF/FTC (81%), de acordo com a análise primária (p = 0,003). Na semana 96, a supressão virológica foi mantida, sendo superior no braço dolutegravir + ABC/3TC (80%) em comparação ao braço EFV/TDF/FTC (72%). A diferença do tratamento foi de 8.0 (2.3, 13.8), p = 0,006. A variação média ajustada do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo foi de 267 células/mm3 no grupo do dolutegravir + ABC/3TC e de 208 células/mm3 no braço de EFV/TDF/FTC do estudo SINGLE em 48 semanas. A diferença ajustada e IC de 95% foi de 58,9 (33,4, 84,4), p < 0,001 (modelo de medidas repetidas ajustado para os fatores de estratificação iniciais: RNA do HIV-1 inicial e número inicial de células T CD4+, entre outros fatores). Essa análise foi especificada previamente e ajustada para multiplicidade. O tempo mediano até a supressão viral foi de 28 dias no grupo tratado com dolutegravir + ABC/3TC e de 84 dias no braço tratado com EFV/TDF/FTC do estudo SINGLE em 48 semanas (p < 0,0001). Essa análise foi especificada previamente e ajustada para multiplicidade. Na Semana 144 da fase aberta do estudo, a supressão virológica foi mantida e o braço dolutegravir + ABC/3TC (71%) foi superior ao braço EFV/TDF/FTC (63%). A diferença no tratamento foi 8,3% (2,0; 14,6).

Tanto no estudo SPRING-2 quanto SINGLE as diferenças de tratamento relativas à supressão virológica (RNA do

HIV-1 < 50 cópias/mL) foram comparáveis em todas as características de base (sexo, raça e idade).

Durante as 96 semanas do estudo SINGLE e do estudo SPRING-2, não se isolaram mutações de resistência a INI nem resistência à terapia de base nos braços que continham dolutegravir. No estudo SPRING-2, houve falha terapêutica em quatro indivíduos do braço do raltegravir com mutações maiores associadas a ITRN e um indivíduo desenvolveu resistência ao raltegravir; no estudo SINGLE, houve falha terapêutica em seis indivíduos no braço de EFV/TDF/FTC com mutações associadas à resistência a ITRNN e um indivíduo desenvolveu uma mutação maior associada a ITRN.

No estudo FLAMINGO (ING114915), aberto e controlado por substância ativa, 484 adultos vivendo com HIV-1 e virgens de tratamento antirretroviral foram randomizados e tratados com 50mg de dolutegravir uma vez ao dia ou com darunavir/ritonavir (DRV/r) 800mg/100mg uma vez ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (ABC/3TC ou TDF/FTC). No início do estudo, a idade média dos pacientes era de 34 anos, 15% eram do sexo feminino, 28% eram não brancos, 10% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C e 3% eram classe C do CDC. Estas características foram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica (HIV-1 RNA < 50 cópias/mL) no grupo tratado com dolutegravir (90%) foi superior a do grupo tratado com DRV/r (83%) em 48 semanas. A diferença ajustada em proporção e IC de 95% foi de 7.1% (0.9, 13.2), p = 0,025. Na Semana 96, a supressão virológica do grupo tratado com dolutegravir (80%) foi superior ao grupo tratado com DRV/r (68%). Não foram observadas mutações emergentes de resistência primária ao tratamento com INI, IP ou ITRN nos indivíduos que receberam dolutegravir ou DRV+RTV.

Demonstrou-se resposta virológica mantida no estudo SPRING-1 (ING112276), no qual 88% dos pacientes tratados com 50 mg de dolutegravir uma vez ao dia (n = 51) alcançaram RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL em comparação com 72% dos pacientes no grupo tratado com efavirenz (n = 50) em 96 semanas. Não se isolaram mutações de resistência a INI nem resistência à terapia de base surgida durante o tratamento no grupo tratado com 50 mg de dolutegravir uma vez ao dia durante 96 semanas.

Nos estudos idênticos GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543) de 148 semanas, randomizados, duplo-cegos, multicêntricos, de não- inferioridade, 1433 indivíduos adultos vivendo com HIV-1 e virgens de tratamento com antirretrovirais foram randomizados e receberam um regime de tratamento duplo com dolutegravir 50 mg e lamivudina 300 mg uma vez ao dia ou dolutegravir 50 mg uma vez ao dia com dose fixa de TDF/FTC.

Os indivíduos foram recrutados com RNA do HIV-1 plasmático de 1000 c/mL a < 500.000 c/mL nos testes de triagem. Na análise dos dados reunidos de todos os pacientes na linha de base, a mediana da idade dos pacientes foi de 33 anos, sendo 15% do sexo feminino, 32% não brancos, 6% tinham coinfecção por hepatite C e 9% eram classe 3 do CDC; estas características foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo dolutegravir mais lamivudina [91% (dados reunidos)] não foi inferior ao grupo dolutegravir mais TDF/FTC [93% (dados reunidos)] na semana 48. A diferença ajustada na proporção e IC de 95% foi de – 1,7% (-4,4; 1,1). Os resultados da análise de dados reunidos estavam em consonância com os dos estudos individuais, para os quais o desfecho primário foi atingido (diferença na proporção <50 cópias/mL de RNA do HIV-1 plasmático na semana 48 com base no algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus associação em dose fixa de dolutegravir e TDF/FTC). A diferença ajustada foi de –2,6% (IC de 95%: –6,7; 1,5) para GEMINI-1 e –0,7% (IC de 95%: –4,3; 2,9) para o GEMINI-2, com uma margem de não-inferioridade pré-especificada de 10%. Durante as 48 semanas dos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2, nenhum caso de resistência emergente às classes de inibidores da integrase ou ITRNs foi observado nos braços DTG + 3TC ou DTG + TDF/FTC.

Não existem dados disponíveis sobre o uso de dolutegravir mais lamivudina como regime de duas drogas em pacientes pediátricos.

GWEMIMOÍMIHJB. ARMES

No estudo SAILING, a supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) no braço de dolutegravir (71%) foi estatisticamente superior ao braço do raltegravir (64%), na semana 48 (p = 0,030). As diferenças de tratamento relativas à supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) foram comparáveis em todas as características de base de sexo, raça e subtipo de HIV. As variações médias do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo foram de 113 células/mm3 na semana 24 e 162 células/mm3 na semana 48, no grupo de dolutegravir e de 106 células/mm3 na semana 24 e 153 células/mm3 na semana 48, no grupo do raltegravir.

Estatisticamente, menos pacientes apresentaram falha terapêutica com aparecimento de resistência no gene IN no braço de dolutegravir (4/354, 1%) que no de raltegravir (17/361, 5%) (p = 0,003).

GWEMIMOÍMIHJB. ARMES

Q1, Q3 = primeiro e terceiros quartis, respectivamente

a Resultados de <200 c/mL de testagem de RNA HIV-1 usando um LLOD de200 c/mL foram limitados a >50 c/mL nesta análise

b Algoritmo Snapshot foi usado nesta análise

Os resultados de eficácia de P1093 suportam o uso de DTG em crianças com 4 semanas de idade ou mais e pesando pelo menos 3 kg ou mais.

A resposta antiviral observada na Semana 24 e Semana 48 foi de 62% e 67% de participantes alcançando RNA do HIV-1 <50 c/mL, e 86% e 75% alcançando RNA do HIV-1 <400 c/mL (análise instantânea), respectivamente. Bebês e crianças pequenas tiveram decréscimo de carga viral mais lenta ao longo de 24 semanas, o que é consistente com observações prévias neste grupo etário [Nachman, 2014].

Mudanças na porcentagem de CD4 melhoraram ao longo do tempo desde a linha de base até as Semanas 24 e 48. Um participante relatou uma nova condição de classe C do CDC.

Avaliação da resposta antiviral pelas variáveis do recrutamento por faixa de peso, coorte de idade, formulação de DTG e história de ARV demonstraram pouca diferença. Os participantes na faixa de peso de 3 a <6 kg tiveram queda viral mais lenta ao longo de 24 semanas, que é um fenômeno conhecido em crianças muito jovens vivendo com HIV-1 [Nachman, 2014; Asbjornsdottir, 2016].

Estes resultados de eficácia se comparam favoravelmente com o Estudo SAILING (ING111762) desenhado de forma semelhante em adultos experientes ao tratamento e com achados de estudos contemporâneos de determinação de dose em crianças experientes ao tratamento [Nachman, 2014].

No geral, os resultados de segurança mostram que o DTG foi bem tolerado em bebês, crianças e adolescentes quando administrado concomitantemente com outro ARV. No estudo P1093, o perfil de segurança relatado foi semelhante comparando as populações AT e PD.

Em comparação com os adultos, nenhum novo problema de segurança foi identificado nesses participantes pediátricos.

No estudo P1093, houve relativamente mais EAs (Eventos Adversos) de Grau 3 ou 4. Eventos adversos graves (SAEs) e eventos laboratoriais de Grau 3 ou 4 [impulsionados por reduções na Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)] foram relatados nos participantes recrutados das faixas de peso mais baixas (<14 kg). Taxas de EAs > Grau 3 de incidência mais alta foram observadas nos participantes com peso <14 kg no estudo ODYSSEY, embora os números fossem baixos. Nenhum dos estudos sugeriu um excesso de eventos atribuíveis ao medicamento em categorias de baixo peso. A análise mostrou que eventos > Grau 3 foram principalmente eventos infecciosos, incluindo gastroenterite e pneumonia, eventos gastrointestinais como diarreia, baixa hemoglobina e neutropenia. Esses eventos foram provavelmente relacionados à idade mais nova e à infecção por HIV, bem como medicamentos concomitantes e etnia. Notavelmente, as proporções mais altas de participantes com tais eventos observados nas categorias de peso mais baixas são baseadas em um número relativamente pequeno e indivíduos.

Geralmente, a natureza dos EAs relatados e o momento da notificação foram consistentes com o perfil de segurança do DTG estabelecido em adultos. No geral, os eventos adversos e laboratoriais não foram atribuídos ao tratamento com DTG, mas refletiram a população de pacientes.

A totalidade dos dados de eficácia e segurança destes 2 estudos clínicos pediátricos apoiam a alteração proposta no regime de dose nas faixas de peso propostas (> 14 kg e mais de 6 anos). O perfil de benefício-risco do DTG contendo ARV é positivo em todas as faixas de peso pediátricas de 3 kg e nas formulações de dolutegravir comprimidos revestidos e comprimidos para suspensão.

1. AKIL, B. et al. Dolutegravir versus placebo in subjects harbouring HIV-1 with integrase inhibitor resistance associated substitutions: 48-week results from VIKING-4, a randomized study. Antivir Ther, 20(3): 343–8, 2015.

2. CAHN, P. et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase-inhibitor-naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet, 382(9893): 700–8, 2013.

3. CASTAGNA, A. et al. Dolutegravir in antiretroviral-experienced patients with raltegravir- and/or elvitegravir-resistant HIV-1: 24-week results of the phase III VIKING-3 study. J Infect Dis, 210(3): 354–62, 2014.

4. CLOTET, B. et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study. Lancet, 383(9936): 2222–31, 2014.

5. ERON, JJ. et al. Safety and efficacy of dolutegravir in treatment-experienced subjects with raltegravir-resistant HIV type 1 infection: 24– week results of the VIKING Study. J Infect Dis, 207(5): 740–8, 2013.

6. RAFFI, F. et al. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet, 381(9868): 735–43, 2013.

7. RAFFI, F. et al. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis, 13(11): 927–35, 2013.

8. VAVRO, C. et al. Durable efficacy and limited Integrase resistance in subjects receiving Dolutegravir after failing a prior INI regimen: Week 48 results from VIKING3. In: European Meeting on HIV and Hepatitis, 12, 2014, Barcelona.

9. VIANI, RM. et al. Safety, Pharmacokinetics and Efficacy of Dolutegravir in Treatment-experienced HIV-1 Infected Adolescents: Fortyeight-week Results from IMPAACT P1093. Pediatr Infect Dis J, 34(11): 1207–13, 2015.

10. WALMSLEY, SL. et al. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med, 369(19): 1807–18, 2013.

11. WALMSLEY, S. et al. Brief Report: Dolutegravir Plus Abacavir/Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection in Antiretroviral Therapy-Naive Patients: Week 96 and Week 144 Results from the SINGLE Randomized Clinical Trial. J Acquir Immune Defic Syndr, 70(5): 515–9, 2015.

12. WIZNIA, A. et al. IMPAACT 1093: Dolutegravir in 6– to 12-year-old HIV-infected children: 48-week results. In: ANNUAL CONFERENCE ON RETROVIRUSES AND OPPORTUNISTIC INFECTIONS, 23, 2016, Boston, USA.

13. Nachman S, Zheng N, Acosta E, Teppler H, Homony B, Graham B, et al. Pharmacokinetics, safety, and 48-week efficacy of oral raltegravir in HIV-1-infected children aged 2 through 18 years. Clin Infect Dis. 2014;58(3):413–22.

14. Asbjornsdottir KH, Hughes JP, Wamalwa D, Langat A, Slyker JA, Okinyi HM, et al. Differences in virologic and immunologic response to antiretroviral therapy among HIV- 1-infected infants and children. AIDS 2016; 30:2835–2843.

3. características farmacológicas

O dolutegravir inibe a integrase do HIV por ligação ao sítio ativo da integrase e bloqueio da etapa de transferência do filamento na integração do ácido desoxirribonucleico (DNA) do retrovírus, que é essencial para o ciclo de replicação do HIV. Os estudos bioquímicos de transferência de fita utilizando a HIV-1 integrase purificada e substrato de DNA pré-processado resultaram em valores IC50 de 2,7 nM e 12,6 nM. In vitro , o dolutegravir dissocia-se lentamente do sítio ativo do complexo integrase-DNA de tipo selvagem (t ^ = 71 horas).

Em um ensaio randomizado de determinação da dose, indivíduos vivendo com HIV-1 em monoterapia com dolutegravir apresentaram atividade antiviral rápida e dose-dependente, com declínio médio do RNA do HIV-1 entre o início do estudo e o dia 11 de 1,5, 2,0 e 2,5 log10 com as respectivas doses de 2 mg, 10 mg e 50 mg de dolutegravir uma vez ao dia. Essa resposta antiviral foi mantida durante três a quatro dias depois da última dose no grupo tratado com 50 mg.

A EC50 do DTG foi de 0,51 nM nas células mononucleares do sangue periférico (CMSP) infectadas pela cepa BaL do HIV-1 e de 0,53 nM nas CMSP infectadas pela cepa NL432 do HIV-1. As EC50 s das células MT-4 infectadas pela cepa IIIB do HIV-1 e incubadas com dolutegravir durante quatro ou cinco dias foram de 0,71 e 2,1 nM.

Em um ensaio de sensibilidade da integrase viral que usou a região codificadora de integrase de 13 isolados da clade B clinicamente diferentes, a potência antiviral do dolutegravir foi semelhante à observada em cepas laboratoriais, com EC50 média de 0,52 nM. Quando avaliada em ensaios de CMSP contra um painel constituído de 24 isolados clínicos do HIV-1 (grupo M [clades A, B, C, D, E, F e G] e grupo O) e três isolados clínicos do HIV-2, a média geométrica de EC50 foi de 0,20 nM e os valores de EC50 variaram de 0,02 a 2,14 nM com o HIV-1, enquanto a média geométrica de EC50 foi 0,18 nM e os valores de IC50 variaram de 0,09 a 0,61 nM com isolados do HIV-2.

Nenhum fármaco com atividade anti-HIV inerente teve ação antagonista do dolutegravir (as avaliações in vitro foram feitas pela técnica checkerboard em combinação com estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroque, adefovir e raltegravir). Além disso, antivirais sem atividade anti-HIV inerente (ribavirina) não tiveram efeito aparente sobre a atividade do dolutegravir.

O estudo VIKING-3 avaliou a administração de dolutegravir (mais terapia de base otimizada) a indivíduos com resistência preexistente a INI. Trinta e seis indivíduos (36/183) apresentaram falha virológica definida por protocolo (PDVF) até a semana 24. Desses, 32 tiveram os dados iniciais e de resistência com PDVF pareados para análise e 17/32 (53%) apresentaram mutações surgidas durante o tratamento. As mutações surgidas durante o tratamento ou as combinações de mutações observadas foram L74L/M (n =1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9 E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) e E157E/Q (n = 1). Quatorze dos 17 indivíduos que tinham vírus com mutações surgidas durante o tratamento abrigavam vírus com mutação na via Q148 presentes no início do estudo ou previamente. Cinco novos indivíduos experimentaram PDVF entre as semanas 24 e 48, e 2 desses cinco indivíduos tiveram mutações associadas ao tratamento. As mutações associadas ao tratamento ou a mistura de mutações observadas foram L74I (n=1), N155H(n=2).

O estudo VIKING-4 avaliou dolutegravir (mais terapia de base otimizada) em indivíduos com resistência genotípica primária a INIs nos testes de triagem em 30 indivíduos.

As mutações emergentes ao tratamento observadas foram consistentes com aquelas observadas no estudo VIKING-3.

Em um ensaio cruzado (cross-over ), randomizado e controlado por placebo, administrou-se a 42 indivíduos saudáveis doses orais únicas de placebo, DTG em suspensão de 250 mg (exposições correspondentes a aproximadamente o triplo da dose de 50 mg uma vez ao dia em estado de equilíbrio) e moxifloxacino (400 mg, controle ativo) em sequência aleatória. O dolutegravir não prolongou o intervalo QTc por 24 horas após a dose. Após ajuste em função do valor inicial e do placebo, a alteração média máxima do QTc com base no método de correção de Fridericia (QTcF) foi de 1,99 ms (limite superior do IC de 95% unilateral: 4,53 ms).

O efeito de dolutegravir sobre o clearance de creatinina sérica (ClCr), a taxa de filtração glomerular (TFG) com uso de ioexol como marcador e o fluxo plasmático renal efetivo (FPRE) com uso de para-aminoipurato (PAH) como marcador foi avaliado em um estudo aberto, randomizado, de três braços, paralelo, controlado por placebo em 37 indivíduos saudáveis tratados com 50 mg de dolutegravir uma vez ao dia (n = 12), 50 mg duas vezes ao dia (n = 13) ou placebo uma vez ao dia (n = 12) durante 14 dias. Observou-se pequena diminuição do ClCr com o dolutegravir na primeira semana de tratamento, compatível com o observado em estudos clínicos. O dolutegravir, nas duas doses, não teve efeito relevante sobre a TFG nem sobre o FPRE. Esses dados respaldam estudos in vitro sugestivos de que os pequenos aumentos da creatinina observados em estudos clínicos são causados por inibição não patológica do transportador de cátions orgânicos tipo 2 (OCT2) nos túbulos renais proximais, que medeia a secreção tubular de creatinina.

A farmacocinética do dolutegravir é semelhante em indivíduos saudáveis e vivendo com HIV. A variabilidade farmacocinética (PK) do dolutegravir é de baixa a moderada. Em estudos de fase I em indivíduos saudáveis, o coeficiente de variação interindividual (CVb%) para AUC e Cmax variou de ~20% a 40% e a Ct variou de 30% a 65% entre os estudos. A variabilidade PK interindividual do DTG foi maior em indivíduos vivendo com HIV que em indivíduos saudáveis. A variabilidade intraindividual (CVw%) é menor que a variabilidade interindividual.

O dolutegravir é absorvido rapidamente após a administração oral, com Tmáx mediano duas a três horas após a administração na forma de comprimido. A linearidade da farmacocinética do dolutegravir depende da dose e da formulação. Em geral, após a administração oral de formulações em comprimido o dolutegravir apresentou farmacocinética não linear com aumentos da exposição plasmática menores que os proporcionais à dose entre 2 e 100 mg; entretanto, o aumento da exposição ao dolutegravir parece proporcional à dose na faixa de 25 a 50 mg. dolutegravir pode ser administrado acompanhado ou não de alimentos. Os alimentos aumentaram a extensão e reduziram a taxa de absorção do dolutegravir. A biodisponibi­lidade do dolutegravir depende do conteúdo da refeição: refeições com quantidade baixa, moderada e alta de gorduras aumentaram a AUC(0, , do dolutegravir de 33%, 41% e 66%, aumentaram Cmáx de 46%, 52% e 67% e prolongaram Tmáx de 2 horas em jejum para 3, 4 e 5 horas, respectivamente. Esses aumentos não têm importância clínica.

A biodisponibi­lidade absoluta do dolutegravir não foi determinada.

De acordo com dados in vitro , o dolutegravir liga-se intensamente (cerca de 99,3%) às proteínas plasmáticas humanas. Estima-se que o volume aparente de distribuição (após administração oral da formulação em suspensão, Vd/F) seja de 12,5 L. A ligação do dolutegravir às proteínas plasmáticas foi independente da concentração. As razões de concentração de radioatividade relacionada ao fármaco no sangue total e no plasma variaram, em média, entre 0,441 e 0,535, indicando associação mínima da radioatividade com os componentes celulares do sangue. Estima-se que a fração livre de DTG no plasma seja de cerca de 0,2% a 1,1% em indivíduos saudáveis, cerca de 0,4% a 0,5% em indivíduos com disfunção hepática moderada, 0,8% a 1,0% em indivíduos com disfunção renal acentuada e 0,5% em pacientes vivendo com HIV-1.

O dolutegravir é encontrado no líquido cefalorraquidiano (LCR). Em 12 indivíduos virgens de tratamento em esquema com dolutegravir mais abacavir/lamivudina (3TC) por 16 semanas, a concentração média de dolutegravir no LCR foi de 15,4 ng/mL na semana 2 e 12,6 ng/mL na semana 16, variando de 3,7 a 23,2 ng/mL (comparável à concentração plasmática do fármaco não ligado). A razão da concentração de dolutegravir no LCR: plasma variou de 0,11% a 2,04%. As concentrações de dolutegravir no LCR ultrapassaram a IC50, o que confirma a redução mediana do RNA do HIV-1 no LCR de 2,2 log em relação ao nível inicial após duas semanas e 3,4 log após 16 semanas de tratamento (ver Farmacodinâmica, em Características Farmacológicas).

O dolutegravir está presente nos órgãos genitais femininos e masculinos. A AUC no líquido cervicovaginal, no tecido cervical e no tecido vaginal variou de 6% a 10% da AUC plasmática correspondente em estado de equilíbrio.

No sêmen a AUC foi de 7% e no tecido retal foi de 17% da AUC plasmática correspondente em estado de equilíbrio.

O dolutegravir é metabolizado principalmente via UGT1A1 com um componente CYP3A menor (9,7% da dose total administrada em um estudo de balanço de massa em seres humanos). O dolutegravir é a substância circulante predominante no plasma; a eliminação renal do fármaco inalterado é baixa (< 1% da dose). Cinquenta e três por cento da dose oral total são excretados inalterados nas fezes. Não se sabe se essa quantidade representa, total ou parcialmente, o fármaco não absorvido ou a excreção biliar do conjugado com glicuronidato, que pode se decompor e liberar a substância original na luz intestinal. Trinta e um por cento da dose oral total são excretados na urina, representados por éter de glicuronídeo do DTG (18,9% da dose total), metabólito da N-desalquilação (3,6% da dose total) e um metabólito formado por oxidação no carbono benzílico (3,0% da dose total).

O dolutegravir tem uma meia-vida terminal de ~14 horas e um clearance aparente (CL/F) de 0,56 L/h.

A farmacocinética de comprimidos revestidos crianças e adolescentes com idade > 4 semanas a < 18 anos vivendo com HIV-1 foi avaliada em dois estudos em andamento (P1093/ING112578 e ODYSSEY/201296). A exposição plasmática no estado de equilíbrio em doses por faixa do peso é resumida na Tabela 6.

A análise farmacocinética populacional de dolutegravir com uso de dados de adultos vivendo com HIV-1 mostrou que a idade não teve efeito clinicamente importante sobre a exposição ao dolutegravir.

Os dados farmacocinéticos relativos ao dolutegravir em indivíduos > 65 anos são limitados.

O clearance renal do fármaco inalterado é uma via menor de eliminação do dolutegravir. Um estudo da farmacocinética de uma dose única de 50mg do dolutegravir foi realizado em indivíduos com disfunção renal acentuada (ClCr < 30 mL/min). Não se observaram diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre indivíduos com disfunção renal acentuada (ClCr < 30 mL/min) e indivíduos saudáveis equivalentes. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção renal. Há informações limitadas em pacientes em diálise, embora não sejam esperadas diferenças na exposição.

O dolutegravir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Em um estudo que comparou oito indivíduos com disfunção hepática moderada (classe B de Child-Pugh ) a oito controles adultos saudáveis equivalentes, a exposição do dolutegravir em dose única de 50 mg foi semelhante nos dois grupos. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve a moderada. O efeito da disfunção hepática acentuada sobre a farmacocinética do dolutegravir não foi estudado.

Não há evidências de que polimorfismos comuns em enzimas metabolizadoras de fármacos alterem a farmacocinética do dolutegravir em grau clinicamente importante. Em uma metanálise utilizando amostras para análise farmacogenômica colhidas de indivíduos saudáveis em estudos clínicos, os indivíduos com genótipo UGT1A1 (n = 7), responsável por metabolismo insatisfatório do dolutegravir, tiveram um clearance de dolutegravir 32% menor e uma AUC 46% maior que indivíduos com genótipos associados ao metabolismo normal via UGT1A1 (n = 41). Os polimorfismos em CYP3A4, CYP3A5 e NR1I2 não foram associados a diferenças na farmacocinética do dolutegravir.

A exposição ao dolutegravir em indivíduos saudáveis parece ser ligeiramente maior (~20%) em mulheres que em homens de acordo com os dados obtidos em um estudo de indivíduos saudáveis (homens, n = 17; mulheres, n = 24). Análises PK populacionais a partir de dados farmacocinéticos reunidos de ensaios de fase IIb e fase III em adultos não mostraram efeito clinicamente importante do sexo na exposição ao dolutegravir.

Análises PK populacionais a partir de dados farmacocinéticas reunidos de ensaios de fase IIb e fase III com adultos não mostraram efeito clinicamente importante da raça sobre a exposição do dolutegravir. A farmacocinética do dolutegravir após administração de dose única oral a indivíduos japoneses parece semelhante aos parâmetros observados em indivíduos ocidentais (Estados Unidos).

A análise farmacocinética populacional indicou que a coinfecção pelo vírus da hepatite C não teve efeito clinicamente importante na exposição ao dolutegravir. Os dados sobre indivíduos com coinfecção por hepatite B são limitados.

4. contraindicações

dolutegravir não deve ser administrado em combinação com medicamentos que possuem janelas terapêuticas estreitas e que sejam substratos do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), incluindo, mas não limitando-se a dofetilida, pilsicainida ou fampridina (também conhecida como dalfampridina).

É contraindicada a administração de dolutegravir a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir ou a algum dos excipientes.

5. advertências e precauções

A biodisponibi­lidade de comprimidos para suspensão e comprimidos revestidos não é comparável e, portanto, os comprimidos não devem ser utilizados como substitutos diretos. Por exemplo, a dose adulta recomendada para comprimidos para suspensão é de 30 mg, enquanto a dose adulta recomendada para comprimidos revestidos é de 50 mg. Os pacientes que alternem entre comprimidos para suspensão e comprimidos revestidos devem seguir as recomendações posológicas específicas para a formulação (ver Posologia).

Há relato de reações de hipersensibilidade aos inibidores da integrase, inclusive ao dolutegravir, caracterizadas por erupção cutânea, sintomas gerais inespecíficos e, às vezes, disfunção de órgãos, inclusive lesão hepática. Interrompa imediatamente o uso de dolutegravir e de outros agentes suspeitos caso surjam sinais ou sintomas de reações de hipersensibilidade (que incluem, entre outros, erupção cutânea intensa ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dor muscular ou articular, vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema). Deve-se monitorar o estado clínico, inclusive as aminotransferases hepáticas, e iniciar tratamento adequado. A demora em interromper o tratamento com dolutegravir ou outros medicamentos suspeitos depois do início da reação de hipersensibilidade pode ser fatal.

Os pacientes vivendo com HIV que têm imunodeficiência acentuada por ocasião do início da terapia antirretroviral (TARV) podem apresentar uma reação inflamatória a infecções oportunistas residuais ou assintomáticas, que causa distúrbios clínicos graves ou agravamento dos sintomas. Em geral, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início da TARV. Alguns exemplos pertinentes são a retinite por citomegalovírus, as infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii ). É preciso avaliar sem demora quaisquer sintomas inflamatórios e iniciar o tratamento quando necessário. Também foram descritos distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) nos casos de reconstituição imune, porém o tempo até que se iniciem é mais variável e esses distúrbios podem ocorrer muitos meses depois de iniciado o tratamento e, às vezes, têm apresentação atípica.

A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com dolutegravir. Recomenda-se o monitoramento bioquímico da função hepática em pacientes com coinfecção por hepatite B e/ou C. Deve-se ter o cuidado especial em iniciar ou manter tratamento efetivo da hepatite B (de acordo com as diretrizes de tratamento) ao instituir a terapia com dolutegravir nos pacientes coinfectados por hepatite B (ver Reações Adversas).

Pacientes tratados com dolutegravir ou qualquer outra terapia antirretroviral ainda podem ter infecções oportunistas e outras complicações da infecção por HIV. Portanto, médicos com experiência no tratamento dessas doenças associadas ao HIV devem mantê-los sob rigorosa observação clínica.

É preciso comunicar aos pacientes que, embora a efetiva supressão viral com a terapia antirretroviral tenha demonstrado reduzir substancialmente o risco de transmissão do vírus, o risco residual de transmissão não pode ser excluído. As precauções necessárias para prevenir a transmissão do vírus devem ser mantidas de acordo com as diretrizes nacionais.

É necessário ter cuidado com a administração concomitante de medicamentos (prescritos ou de venda livre) que possam modificar a exposição do dolutegravir ou que possam ter sua exposição modificada pelo dolutegravir (ver Contraindicações e Interações Medicamentosas).

A dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de etravirina ( sem reforço de inibidor da protease), efavirenz, nevirapina, tipranavir/ri­tonavir, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva de São João (ver Interações Medicamentosas).

dolutegravir não deve ser coadministrado com antiácidos que contenham cátions polivalentes. Recomenda-se a administração de dolutegravir duas horas antes ou seis horas depois desses medicamentos (ver Interações Medicamentosas).

É recomendada a administração de dolutegravir 2 horas antes ou 6 horas após tomar suplementos de cálcio ou ferro, ou alternativamente, administrado com alimentos (ver Interações Medicamentosas).

dolutegravir aumentou concentração de metformina. Para manter o controle glicêmico, um ajuste na dose de metformina pode ser considerado ao iniciar ou interromper o uso de metformina em coadministração com dolutegravir (ver Interações Medicamentosas).

O regime duplo de lamivudina e dolutegravir somente é adequado para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em que não há conhecida ou suspeita resistência a qualquer um destes antirretrovirais.

Não há dados sobre os efeitos de dolutegravir na fertilidade humana masculina nem feminina. Estudos com animais indicam que o dolutegravir não afeta a fertilidade masculina nem feminina (ver Toxicologia Reprodutiva, abaixo).

dolutegravir deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto. As mulheres em idade fértil (WOCBP) devem submeter-se a um teste de gravidez antes do início do tratamento com dolutegravir e devem ser informadas sobre o risco potencial de defeitos no tubo neural com o uso de dolutegravir e aconselhadas a usar uma contracepção eficaz. É recomendado que um teste de gravidez seja realizado antes do início do tratamento com dolutegravir. Caso existam planos de engravidar ou se a gravidez for confirmada no primeiro trimestre enquanto em uso do dolutegravir, os riscos e benefícios de continuar o tratamento com dolutegravir versus a mudança para outro regime antirretroviral devem ser discutidos com a paciente. Os fatores a serem considerados incluem a viabilidade da troca, tolerabilidade, capacidade de manter a supressão viral, idade gestacional real, risco de transmissão para o feto e os dados disponíveis sobre o risco potencial de defeitos do tubo neural e outros resultados do dolutegravir na gravidez e medicamentos antirretrovirais alternativos. Em um estudo de vigilância realizado em Botswana, uma taxa numericamente maior de defeitos no tubo neural foi identificada com a exposição ao dolutegravir, em comparação aos regimes que, no momento da concepção, não continham este fármaco. A diferença, no entanto, não foi estatisticamente significativa. Este estudo avaliou desfechos de nascimento, do total de 3.591 partos de mães que foram expostas a regimes de tratamento contendo dolutegravir no momento da concepção, sendo relatados sete casos de defeitos no tubo neural (0,19%). Em comparação, 19.361 bebês de mães em uso de esquemas não contendo dolutegravir no momento da concepção apresentaram 21 casos de defeitos no tubo neural (0,11%) (Diferença de Prevalência de 0,09%; IC95% –0,03 a 0,30).

A maioria dos defeitos do tubo neural ocorrem nas primeiras 4 semanas de desenvolvimento fetal (aproximadamente seis semanas após o último período menstrual). Esse risco potencial preocuparia mulheres expostas ao dolutegravir no momento da concepção e no início da gravidez. Mais de 1000 resultados referentes à exposição do segundo e terceiro trimestre em mulheres grávidas não indicam evidências de risco aumentado de efeitos negativos de malformações e efeitos negativos fetais/ neonatais. No entanto, como o mecanismo pelo qual o dolutegravir pode interferir na gravidez humana é desconhecido, a segurança durante o segundo e o terceiro trimestre não é estabelecida. O dolutegravir só deve ser utilizado durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez quando o benefício esperado justifica o risco potencial para o feto.

Em estudos de toxicidade reprodutiva em animais não foi identificado nenhum resultado adverso ao desenvolvimento, incluindo defeitos do tubo neural. Foi demonstrado que o dolutegravir atravessa a placenta em animais (ver Toxicologia Reprodutiva, abaixo).

O uso de dolutegravir durante a gravidez foi avaliado no Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) em mais de 600 mulheres (em Julho de 2019).

Os dados em humanos disponíveis no APR não mostram um risco aumentado de defeitos congênitos importantes para o dolutegravir em comparação com a taxa de base (ver Resultados de Eficácia).

Os especialistas da área de saúde recomendam que, sempre que possível, as mulheres vivendo com HIV não amamentem para evitar a transmissão do HIV. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, devem ser seguidos os guias locais para amamentação e tratamento.

De acordo com dados obtidos em animais, presume-se que o dolutegravir seja secretado no leite humano, embora não haja confirmação disso em seres humanos.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não houve estudos que analisassem o efeito de dolutegravir sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. É preciso levar em conta o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos de dolutegravir ao avaliar essa capacidade.

O dolutegravir não foi mutagênico nem clastogênico em testes in vitro em bactérias e cultura de células de mamíferos nem em teste do micronúcleo em roedores in vivo. O dolutegravir não foi carcinogênico em estudos de longo prazo em camundongos e ratos.

O dolutegravir não afetou a fertilidade masculina nem feminina de ratos em doses de até 1.000 mg/kg/dia, a dose máxima testada (correspondente a 33 vezes a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC).

A administração oral de dolutegravir a ratas grávidas em doses de até 1.000 mg/kg/dia do 6° ao 17° dia de gestação não causou toxicidade materna, toxicidade durante o desenvolvimento nem teratogenicidade (correspondente a 37,9 vezes a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC).

A administração oral de dolutegravir a coelhas grávidas em doses de até 1.000 mg/kg/dia do 6° ao 18° dia de gestação não causou toxicidade durante o desenvolvimento nem teratogenicidade (correspondente a 0,56 vez a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC). Em coelhos, observou-se toxicidade materna (diminuição do consumo de alimentos, diminuição da quantidade/ausência de fezes/urina, redução do ganho de peso) em dose de 1.000 mg/kg (correspondente a 0,56 vezes a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC).

O efeito do tratamento diário prolongado com altas doses de dolutegravir foi avaliado por estudos de toxicidade de doses orais repetidas em ratos (até 26 semanas) e macacos (até 38 semanas). O efeito primário do dolutegravir foi a intolerância ou irritação gastrointestinal em ratos e macacos em doses que produzem exposição sistêmica correspondente a aproximadamente 32 vezes (em ratos) e 1,2 vez (em macacos) a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC. Como se considera que a intolerância gastrointestinal (GI) seja causada pela administração local do fármaco, as medidas em mg/kg ou mg/m2 são adequadas para determinar a cobertura de segurança relativa a essa toxicidade. A intolerância GI em macacos ocorreu em dose correspondente a 30 vezes a dose equivalente humana em mg/kg (considerando- se uma pessoa de 50 kg) e 11 vezes a dose equivalente humana em mg/m2, considerando-se uma dose clínica diária total de 50 mg.

Ver Populações Especiais de Pacientes em Características Farmacológicas.

6. interações medicamentosas

In vitro , o dolutegravir não causou inibição direta ou causou fraca inibição (IC50 > 50 gM) das enzimas do citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridina difosfato glicuronosiltran­sferase (UGT)1A1 ou UGT2B7 e dos transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro , o dolutegravir não induziu CYP1A2, CYP2B6 nem CYP3A4. In vivo , o dolutegravir não afetou o midazolam, um fármaco marcador de atividade da CYP3A4. De acordo com esses dados, não se espera que Dolutegravir afete a cinética dos fármacos que sejam substratos dessas enzimas ou transportadores (p. ex.,transcriptase reversa e inibidores da protease, abacavir, zidovudina, maraviroque, analgésicos opioides, antidepressivos, estatinas, antifúngicos azóis, inibidores da bomba de prótons, medicamentos para disfunção erétil, aciclovir, valaciclovir, sitagliptina, adefovir).

Nos estudos de interação medicamentosa, o dolutegravir não teve efeito clinicamente importante sobre a farmacocinética dos seguintes medicamentos: tenofovir, ritonavir, metadona, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, daclastavir e contraceptivos orais que contêm norelgestromina e etinilestradiol.

In vitro , o dolutegravir inibiu o transportador de cátions orgânicos tipo 2 (OCT2) renal (IC50 = 1,93 gM), o transportador do sistema de efluxo de múltiplos fármacos e toxinas MATE-1 (IC50 = 6,34 gM) e MATE2-K (IC50 = 24,8 gM). Devido à exposição sistêmica de dolutegravir in vivo , este tem um baixo potencial para afetar o transporte dos substratos MATE2-K in vivo.

In vivo , o dolutegravir pode aumentar a concentração plasmática de fármacos cuja excreção dependa do OCT2 ou MATE-1 (por exemplo, dofetilida, pilsicainida, fampridina [também conhecida como dalfampridina] ou metformina) (ver Tabela 7).

In vitro , o dolutegravir inibiu os transportadores renais basolaterais: transportador de ânion orgânico (OAT) 1 (IC550 = 2,12 gM) e OAT3 (IC50 = 1,97 gM). No entanto, o dolutegravir não apresentou efeito notável sobre a farmacocinética in vivo dos substratos de OAT de tenofovir e para-aminohipurato e, portanto, possui baixa propensão para causar interações medicamentosas pela inibição dos transportadores de OAT.

O dolutegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo por UGT1A1. O dolutegravir também é substrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP; portanto, fármacos indutores dessas enzimas ou transportadores podem, teoricamente, diminuir a concentração plasmática de dolutegravir e reduzir o efeito terapêutico de dolutegravir.

A coadministração de dolutegravir e outros fármacos inibidores de UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/ou Pgp pode aumentar a concentração plasmática de dolutegravir (ver Tabela 7).

In vitro , o dolutegravir não é um substrato do polipeptídeo transportadores de ânions orgânicos humanos (OATP) 1B1, OATP1B3 ou OCT1. Portanto, não é esperado que fármacos que podem modular exclusivamente esses transportadores possam afetar a concentração plasmática do dolutegravir.

Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina e tipranavir combinado ao ritonavir reduziram consideravelmente a concentração plasmática de dolutegravir, o que requer ajuste da dose de dolutegravir para 50 mg duas vezes ao dia. O efeito da etravirina foi atenuado pela coadministração dos inibidores de CYP3A4 lopinavir/ritonavir e darunavir/ritonavir e espera-se que também seja atenuado pela combinação atazanavir/ri­tonavir. Portanto, não é necessário ajustar a dose de dolutegravir quando coadministrado com etravirina e lopinavir/rito­navir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ri­tonavir. Outro indutor, fosamprenavir combinado ao ritonavir, reduziu a concentração plasmática de dolutegravir, mas não exigiu ajuste da dose de dolutegravir. Um estudo da interação medicamentosa com atazanavir, que inibe a UGT1A1, não demonstrou aumento clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir. O efeito de tenofovir, lopinavir/rito­navir, darunavir/rito­navir, rilpivirina, bocepravir, telaprevir, prednisona, rifabutina, daclastavir e omeprazol na farmacocinética do dolutegravir foi nulo ou mínimo, portanto, não é necessário ajustar a dose de dolutegravir quando coadministrado com esses fármacos.

A Tabela 7 apresenta algumas interações medicamentosas. As recomendações baseiam-se em estudos de interação medicamentosa ou interações previstas em razão da magnitude esperada da interação e da possibilidade de eventos adversos graves ou de perda de eficácia.

GWEMIMOÍMIHJB. ARMES

Abreviações: $ = aumento; 4 = diminuição; ^ = sem alteração importante; AUC = área sob a curva de concentração

versus tempo; Cmáz = concentração máxima observada, Ct = concentração no fim do intervalo entre doses.; INI = Inibidor da Integrase

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Comprimido revestido circular, côncavo, liso e de coloração amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Posologia

A terapia com dolutegravir deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção por HIV.

A biodisponibi­lidade de comprimidos para suspensão e comprimidos revestidos não é comparável e, portanto, os comprimidos não devem ser utilizados como substitutos diretos. Por exemplo, a dose adulta recomendada para comprimidos para suspensão é de 30 mg, enquanto a dose adulta recomendada para comprimidos revestidos é de 50 mg. Os pacientes que alternem entre comprimidos para suspensão e comprimidos revestidos devem seguir as recomendações posológicas específicas para a formulação.

dolutegravir pode ser tomado acompanhado ou não de alimentos.

Método de administração

Adultos

Pacientes vivendo com HIV-1 sem resistência a inibidores da integrase

A dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg uma vez ao dia.

A dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia. A decisão de usar dolutegravir para esse grupo de pacientes deve ser baseada no padrão de resistência a inibidores da integrase (ver Estudos clínicos, em Resultados de Eficácia).

A dose recomendada de dolutegravir para os pacientes nunca tratados com inibidores da integrase (de 12 até menos de 18 anos e com peso mínimo de 20 kg) é de 50 mg uma vez ao dia.

Não há dados suficientes para recomendação de uma dose de dolutegravir a crianças e adolescentes com menos de

18 anos resistentes a inibidores da integrase.

Em pacientes vivendo com HIV-1 sem resistência a classe dos inibidores da integrase, a dose recomendada de dolutegravir comprimidos revestidos é de 50 mg uma vez ao dia para crianças (com idades entre 6 a menos de 12 anos) com peso mínimo de 20 kg.

Não há dados suficientes sobre a segurança e a eficácia para recomendação de uma dose de dolutegravir 50 mg comprimidos revestidos em crianças com menos de 6 anos e menos que 20 kg.

Não há dados suficientes para recomendação de uma dose de dolutegravir comprimidos revestidos a crianças com resistência a inibidores da integrase.

Os dados disponíveis sobre o uso de dolutegravir em pacientes a partir de 65 anos são limitados. No entanto, não existem evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente da administrada a adultos mais jovens (ver Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas).

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção renal leve, moderada ou acentuada (clearance de creatinina – ClCr < 30 mL/min, sem diálise). Não há dados disponíveis sobre indivíduos submetidos à diálise, embora não sejam esperadas diferenças farmacocinéticas nessa população (ver Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas).

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada (classe A ou B de Child-Pugh ). Não há dados disponíveis em pacientes com disfunção hepática acentuada (classe C de Child-Pugh ) (ver Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. reações adversas

As reações adversas a medicamentos (RAM) identificadas em uma análise de dados reunidos de estudos clínicos de fases IIb e III são apresentadas adiante de acordo com a classe de sistemas de órgãos MedDRA e a frequência. As definições de frequência usadas são: muito comum (> 1/10), comum (>1/100 e < 1/10), incomum (> 1/1.000 e < 1/100), rara (> 1/10.000 e < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000), incluindo-se relatos isolados.

Reações muito comuns (>1/10): cefaleia, náusea e diarreia

Reações comuns (>1/100 e <1/10): insônia, tontura, sonhos anormais, ansiedade, vômito, flatulência, dor na porção alta do abdômen, dor e desconforto abdominal, erupção cutânea, prurido, fadiga e depressão.

Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): Hipersensibilidade (ver Advertências e Precauções), síndrome de reconstituição imune (ver Advertências e Precauções), hepatite e ideias suicidas ou tentativas de suicídio (especialmente em pacientes com histórico de depressão ou alterações psiquiátricas pré-existentes).

Observou-se semelhança do perfil de segurança entre a população de pacientes virgens de tratamento, a daqueles previamente tratados com antirretrovirais (e virgens de tratamento com inibidores da integrase) e a dos resistentes a inibidor da integrase.

O nível sérico de creatinina aumentou na primeira semana de tratamento com dolutegravir e manteve-se estável durante 48 semanas. Nos pacientes virgens de tratamento, observou-se variação média de 9,96 |imol/L em relação ao nível inicial (variação: –53 |imol/L a 54,8 gmol/L) depois de 48 semanas de tratamento. Os aumentos de creatinina foram comparáveis aos observados na terapia de base com ITRNs e semelhantes em pacientes previamente tratados. Essas alterações não são consideradas clinicamente importantes, já que não refletem uma alteração da taxa de filtração glomerular (ver Efeitos sobre a Função Renal, em Características Farmacológicas).

Observaram-se pequenos aumentos do nível de bilirrubina total (sem icterícia clínica) nos braços do programa que usaram dolutegravir e raltegravir (mas não efavirenz). Essas alterações não são consideradas clinicamente importantes porque é provável que reflitam a competição entre o dolutegravir e a bilirrubina não conjugada por uma via comum de depuração (clearance ) (UGT1A1) (ver Metabolismo, em Características Farmacológicas).

Também houve relato de elevação assintomática da creatinofosfo­quinase (CPK), principalmente associada ao exercício físico, no tratamento com dolutegravir.

Com base nos dados dos estudos em andamento P1093 (ING112578) e ODYSSEY (201296) em 172 crianças e adolescentes (com, no mínimo, 4 semanas até menos de 18 anos de idade e pesando pelo menos 3 kg), que receberam as doses recomendadas de comprimidos revestidos ou comprimidos para suspensão, não houve outros tipos de reações adversas além das observadas na população adulta.

Em estudos de fase III, permitiu-se a inclusão de pacientes com coinfecção por hepatite B e/ou C desde que os marcadores bioquímicos iniciais da função hepática não ultrapassassem em cinco vezes o limite superior de normalidade (LSN). De modo geral, o perfil de segurança em pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C foi semelhante ao observado em pacientes sem coinfecção por hepatite B ou C, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT fossem maiores no subgrupo coinfectado por hepatite B e/ou C em todos os grupos de tratamento. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns indivíduos coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com dolutegravir, sobretudo naqueles cuja terapia da hepatite B foi interrompida (ver Advertências e Precauções).

Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): artralgia, mialgia e ganho de peso.

Reações raras (>1/10000 e <1/1000): falência hepática aguda, relatada em regimes de tratamento contendo dolutegravir. A contribuição de dolutegravir nesses casos não está clara.

Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

A experiência atual com a superdosagem de dolutegravir é limitada.

A experiência limitada com doses maiores isoladas (até 250 mg em indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas.

Outros procedimentos devem ser instituídos de acordo com a indicação clínica ou segundo a recomendação do centro nacional de toxicologia, quando disponível.

Não há tratamento específico para a superdosagem de dolutegravir. A terapia recomendada é de suporte com monitoramento apropriado, quando necessário. Em razão da alta ligação do dolutegravir às proteínas plasmáticas, é improvável que seja removido em quantidade considerável por diálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III – DIZERES LEGAIS

M.S:1.0183.0154

Farmacêutico Responsável: Dr. Leduar Guedes de Lima

CRF-PE n° 01047

Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco Governador Miguel Arraes S/A – LAFEPE

Largo de Dois Irmãos, 1117 Recife – PE

CNPJ: 10.877.926/0001–13

Blanver Farmoquímica e Farmacêutica S.A.

Rua Doutor Mário Augusto Pereira, 91 – Jardim São Paulo

Taboão da Serra – SP

CNPJ: 53.359.824/0001–19

Indústria Brasileira

SAC (Serviço de Atendimento ao Consumidor): 0800 081 1121

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 11/08/2021.