Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado)

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

Concentrado para infusão 20 mg/1,0 mL (solução para administração parenteral após diluição): embalagem com 1 frasco-ampola com 1,0 mL de solução injetável.

Concentrado para infusão 80 mg/4,0 mL (solução para administração parenteral após diluição): embalagem com 1 frasco-ampola com 4,0 mL de solução injetável.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

20 mg/1,0 mL: Cada frasco-ampola contém: docetaxel tri-hidratado....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........21,34 mg*

excipientes q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1 mL

* Cada 21,34 mg de docetaxel tri-hidratado equivale a 20,00 mg de docetaxel.

Excipientes q.s.p.: polissorbato 80, álcool etílico e ácido cítrico.

80 mg/4,0 mL: Cada frasco-ampola contém: docetaxel tri-hidratado....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............ 85,36 mg**

excipientes q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.4 mL

* * Cada 85,36 mg de docetaxel tri-hidratado equivale a 80,00 mg de docetaxel.

Excipientes q.s.p.: polissorbato 80, álcool etílico e ácido cítrico.

Este medicamento é destinado aos tratamentos de:

• Câncer de mama

  Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo.

  Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável, linfonodo negativo, com um ou mais fatores de alto risco: tamanho do tumor > 2 cm, idade < 35 anos, status de receptor hormonal negativo, tumor Grau 2 ou 3.

  Doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) em associação com trastuzumabe (AC-TH) é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2.

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Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) em associação com trastuzumabe e carboplatina (TCH) é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2.

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) em associação com doxorrubicina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapia citotóxica prévia para esta condição.

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de terapia citotóxica. Quimioterapia prévia deve ter incluído a administração de antraciclina ou agente alquilante.

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) em associação com capecitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica. Terapia prévia deve ter incluído a administração de antraciclina.

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) em associação com trastuzumabe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática.

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de nãopequenas células localmente avançado ou metastático, mesmo após falha de quimioterapia prévia.

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) em associação com cisplatina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células irressecável, localmente avançado ou metastático que não tenham recebido previamente quimioterapia para esta condição (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS e item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacodinâmicas).

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário após falha de quimioterapia de primeira linha ou subsequente.

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) em associação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração.

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) em combinação com terapia de privação androgênica (ADT), com ou sem prednisona ou prednisolona, é indicado para o tratamento em pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-sensível.

Doceuno®(docetaxel tri-hidratado) em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença avançada.

• Câncer de cabeça e pescoço

  Doceuno®(docetaxel tri-hidratado) em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de indução de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado na cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe.

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2. resultados de eficácia

Os resultados de eficácia estão descritos no folheto de Instruções de Preparo.

3. características farmacológicas

Docetaxel tri-hidratado atua promovendo a agregação das tubulinas na formação de microtúbulos estáveis, inibindo a sua despolimerização, o que promove diminuição expressiva de tubulina livre. A ligação de docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos.

In vitro, docetaxel mostrou romper a rede de microtúbulos nas células, essencial para as funções celulares vitais durante a interfase e mitose.

O docetaxel mostrou ser citotóxico contra várias linhagens de células tumorais humanas e murinas in vitro, e contra células tumorais humanas de remoção recente em ensaios clonogênicos. O docetaxel atinge altas concentrações intracelulares, com um longo período de permanência na célula. O docetaxel demonstrou ser ativo em algumas, mas não em todas, as linhagens celulares que superexpressam p-glicoproteína codificada pelo gene de resistência a múltiplos fármacos. In vivo, docetaxel é regime-independente e apresenta um amplo espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores murinos e tumores humanos xenotransplantados.

Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo: o efeito benéfico de TAC (docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida) não foi provado em pacientes com 4 nódulos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.

A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em pacientes com câncer após administração de 20 a 115 mg/m2 em estudos de Fase I. O perfil farmacocinético do docetaxel é dose-independente e consistente com um modelo farmacocinético tricompartimental com meia-vida para as fases a, 0, e y de 4 min, 36 min e 11,1 h, respectivamente. A fase tardia é devida, em parte, ao efluxo relativamente lento de docetaxel dos compartimentos periféricos.

Após administração de uma dose de 100 mg/m2 em infusão de 1 hora, obteve-se concentração plasmática média de 3,7 pg/mL com ASC correspondente de 4,6.h pg/mL. Os valores médios de clearance corpóreo total e volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de 21 L/h/m2 e 113 L, respectivamente. A variação interindividual do clearance corpóreo total foi de aproximadamente 50%. A ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas é > 95%.

Foi conduzido estudo realizado com C14-docetaxel em três pacientes com câncer. No período de 7 dias, o docetaxel foi eliminado na urina e nas fezes após sofrer metabolismo oxidativo do grupo éster terc-butila, mediado pelo citocromo P450. A excreção urinária e fecal foi de aproximadamente 6% e 75% da radioatividade administrada, respectivamente. Aproximadamente 80% da radioatividade recuperada nas fezes é excretada durante as primeiras 48 horas na forma de um metabólito principal inativo, três metabólitos secundários inativos e uma quantidade muito pequena do fármaco inalterado.

Uma análise populacional farmacocinética foi realizada em 577 pacientes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos estimados neste modelo foram muito próximos daqueles obtidos nos estudos de Fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alteração com a idade ou o sexo do paciente. Em um pequeno número de pacientes (n = 23) com dados bioquímicos e clínicos indicadores de alteração leve a moderada da função hepática (TGP, TGO > 1,5 vezes o limite superior da normalidade, associado com fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior da normalidade), o clearance total diminuiu em média 27% (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Instruções de preparo). O clearance do docetaxel não foi alterado em pacientes com retenção hídrica leve a moderada; não existem informações disponíveis em pacientes com retenção hídrica severa.

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O potencial carcinogênico do docetaxel ainda não foi estudado.

Mutagenicidade

Docetaxel mostrou ser mutagênico em testes in vitro de micronúcleo e de aberrações cromossômicas em células CHO-K1 e em testes in vivo de micronúcleo em camundongo. Contudo, docetaxel não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou no ensaio de mutação gênica CHO/HGPRT. Estes dados são compatíveis com a atividade farmacológica do docetaxel.

Alteração de fertilidade

Estudos de toxicidade em roedores demonstraram efeitos adversos nos testículos, sugerindo que o docetaxel pode prejudicar a fertilidade masculina.

4. contraindicações

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) é contraindicado:

– Em pacientes com história de reações de hipersensibilidade severas ao docetaxel ou ao polissorbato 80;

– Em pacientes com contagem neutrofílica basal < 1.500 células/mm3;

– Quando houver contraindicações a outros fármacos, estas também são aplicáveis quando associados com docetaxel tri-hidratado.

- Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

- Este medicamento é contraindicado para uso em mulheres grávidas;

- Este medicamento é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência hepática severa.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. advertências e precauções

O docetaxel tri-hidratado deve ser administrado somente sob supervisão médica com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados, devido à possibilidade da ocorrência de reações de hipersensibilidade. Durante a infusão, recomenda-se a realização de cuidadosa monitorização das funções vitais.

Um corticosteroide oral (veja a seguir para câncer de próstata), como dexametasona 16 mg/dia (por exemplo: 8 mg, 2 vezes ao dia) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de docetaxel tri-hidratado, a menos que contraindicado, pode reduzir a incidência e a severidade da retenção hídrica, assim como a severidade das reações de hipersensibilidade.

O regime de pré-tratamento para câncer de próstata é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel tri-hidratado.

Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo: na análise de acompanhamento de 55 meses do estudo clínico TAX 316, o hazard ratio (HR) para período livre de doença de TAC (docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida) comparado com FAC (doxorrubicina em associação com fluoruracila e ciclofosfamida) foi de 0,72 (IC = 0,59 – 0,88; p = 0,0010) para a população global do estudo. Na análise de subgrupos nas pacientes com 1 a 3 linfonodos acometidos, o HR foi de 0,61 (IC = 0,46 – 0,82; p = 0,0009), enquanto que para 4 linfonodos ou mais, o HR foi de 0,82 (IC = 0,63 – 1,08; p = 0,1629). Pacientes com 4 linfonodos ou mais: o efeito benéfico de TAC não foi provado em pacientes com 4 linfonodos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.

Reações de hipersensibilidade

Os pacientes devem ser atentamente observados quanto à ocorrência de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e a segunda infusão. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade minutos após o início da infusão de docetaxel tri-hidratado, sendo que devem estar disponíveis recursos para o tratamento da hipotensão e broncoespasmo. Foram relatadas, em pacientes que receberam pré-medicação, reações severas tais como rash/eritema generalizados, hipotensão severa, broncoespasmo ou muito raramente anafilaxia fatal. Reações de hipersensibilidade requerem descontinuação imediata de docetaxel e terapia apropriada. Pacientes que desenvolveram reações de hipersensibilidade severa não devem ser retratados com docetaxel.

Pacientes que previamente apresentaram reações de hipersensibilidade com paclitaxel, podem desenvolver reações de hipersensibilidade potencialmente fatais ao docetaxel.

Neutropenia

O nadir neutrofílico ocorreu com uma mediana de 7 dias, porém este intervalo pode ser menor em pacientes extensivamente pré-tratados. Deve-se realizar frequente monitorização do hemograma completo de todos os pacientes que estejam recebendo docetaxel. Os pacientes devem ser novamente tratados com docetaxel tri-hidratado somente quando a contagem de neutrófilos retomar um nível > 1.500 células/mm3 (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Instruções de preparo).

Nos pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TCF) ocorreram neutropenia febril e/ou infecção neutropênica nos índices mais baixos quando pacientes receberam G-CSF profilático. Os pacientes tratados com TCF devem receber G-CSF profilático para aliviar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Os pacientes recebendo TCF devem ser rigorosamente monitorizados.

Em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), neutropenia febril e/ou infecção neutropênica ocorreram em níveis mais baixos quando os pacientes receberam GCSF profilático primário. Profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes que recebem terapia adjuvante com TAC para câncer de mama de modo a minimizar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Pacientes recebendo TAC devem ser rigorosamente

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monitorizados (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Instruções de preparo e item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Reações gastrintestinais

Recomenda-se cuidado para pacientes com neutropenia, particularmente para o risco de desenvolver complicações gastrintestinais. Pode-se desenvolver enterocolite a qualquer momento, podendo levar à morte logo no início do tratamento. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para manifestações recentes de toxicidade gastrintestinal severa.

Reações cutâneas

Observou-se eritema cutâneo localizado nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido por descamação.

Foram relatadas reações adversas cutâneas graves (SCAR), como a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e a pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP) associadas ao tratamento com docetaxel.

Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto.

Caso as SCARs sejam observadas, a descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Sistema nervoso

O desenvolvimento de sinais e/ou sintomas neurossensoriais severos foram observados e requerem uma redução de dose (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Instruções de preparo).

Foram relatados graves sintomas neurossensoriais, tais como parestesia, disestesia, dor, podendo ser necessária a redução da dose ou interrupção do tratamento.

Toxicidade cardíaca

Foi observada insuficiência cardíaca em pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe, particularmente após quimioterapia contendo antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). Esta pode ser moderada a severa e foi associada com morte (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Arritmia ventricular incluindo taquicardia ventricular (algumas vezes fatal) foi relatada em pacientes tratados com docetaxel em combinação com tratamentos incluindo doxorrubicina, fluoruracila e/ou ciclofosfamida (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Recomenda-se avaliação cardíaca basal.

Distúrbios oculares

Edema Macular Cistoide (EMC) foi relatado em pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos. Pacientes com visão comprometida devem ser submetidos tão logo a um exame oftalmológico completo. Em caso de diagnóstico de EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser iniciado.

Segunda Malignidade Primária

Segundas malignidades primárias foram relatadas quando docetaxel foi administrado em associação com tratamentos anticâncer, conhecidos por estarem associados a segundas malignidades primárias. Estas (incluindo leucemia mielóide aguda, síndrome mielodisplásica, linfoma não-Hodgkin e câncer renal) podem ocorrer vários meses ou anos após o tratamento com docetaxel. Os pacientes devem ser monitorados para segundas malignidades primárias (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Síndrome da Lise Tumoral

Síndrome da Lise Tumoral foi relatada em pacientes tratados com docetaxel. Pacientes com risco de desenvolver Síndrome da Lise Tumoral (por exemplo, com insuficiência renal, hiperuricemia, tumor volumoso) devem ser monitorados a fim de gerenciar devidamente esta síndrome. Correção da desidratação e tratamento de altos níveis de ácido úrico são recomendáveis antes do início do tratamento.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode ser prejudicial em pacientes que sofrem de alcoolismo e também deve ser considerada em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, em crianças e nos pacientes do grupo de risco, como pacientes com insuficiência hepática ou com epilepsia.

Devem ser considerados possíveis efeitos sobre o Sistema Nervoso Central.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode alterar o efeito de outros medicamentos.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e lactação

O docetaxel mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos; além de reduzir a fertilidade de ratos. O docetaxel pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, docetaxel tri-hidratado não deve ser utilizado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com docetaxel devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e a informar imediatamente o médico caso isto ocorra (vide item 4.

CONTRAINDICAÇÕES).

Não se sabe se docetaxel é excretado no leite materno. Devido as potenciais reações adversas do docetaxel trihidratado em lactentes, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com docetaxel tri-hidratado.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode ser prejudicial em mulheres grávidas ou que estejam amamentando.

Alteração na capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado e os efeitos colaterais do produto podem prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Portanto, os pacientes devem ser avisados sobre o potencial impacto dos efeitos colaterais do produto na capacidade de dirigir ou operar máquinas, e devem ser avisados para não conduzirem veículos ou operarem máquinas se eles apresentarem esses efeitos colaterais durante o tratamento.

Populações especiais

Eficácia não foi estabelecida em crianças.

Pacientes idosos

Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de idade ou mais, tratados com a associação de docetaxel tri-hidratado e capecitabina mostrou aumento na incidência de eventos adversos Grau 3 e 4 relacionados ao tratamento, sérios eventos adversos relacionados ao tratamento e exclusão precoce do tratamento devido aos eventos adversos comparados aos de pacientes com menos de 60 anos de idade.

A proporção de pacientes idosos foi de 5,5% e 6,6% nos regimes AC-TH e TCH, respectivamente e é muito limitado para permitir conclusões a respeito dos eventos adversos por idade (< 65 anos versus > 65 anos).

No estudo conduzido em pacientes com NSCLC que não receberam quimioterapia prévia (TAX 326), 148 pacientes no grupo docetaxel tri-hidratado + cisplatina tinham 65 anos de idade ou mais, e 15 pacientes tinham 75 anos de idade ou mais; no geral não foi observada nenhuma diferença total na efetividade quando pacientes mais idosos foram comparados aos pacientes mais jovens. Nos pacientes idosos no grupo docetaxel tri-hidratado + cisplatina, houve maior tendência à diarreia e neurotoxicidade de Grau 3/4 (ambas mais frequentes e severas) em comparação ao grupo vinorelbina + cisplatina.

De 333 pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado a cada 3 semanas no estudo de câncer de próstata (TAX 327), 209 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 68 pacientes tinham mais que 75 anos. Não foram identificadas diferenças na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens. Em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado a cada

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3 semanas, a incidência de anemia, infecção, alterações nas unhas, anorexia e perda de peso ocorreu em proporção > 10% superior que em pacientes com 65 anos ou mais comparados a pacientes mais jovens.

No estudo CHAARTED, dos 790 pacientes com câncer de próstata metastático e tratados com docetaxel e ADT, ou ADT isolada a cada 3 semanas, 178 pacientes tinham 70 anos ou mais. No estudo STAMPEDE, dos 592 pacientes com câncer de próstata metastático ou localmente avançado (alto risco) que foram tratados com docetaxel sob cuidados básicos a cada 3 semanas [cuidados básicos para pacientes metastáticos: terapia de privação androgênica (ADT) por pelo menos 2 anos, com agonistas ou antagonistas do hormônio de liberação de gonadotrofina, ou orquidectomia], 173 pacientes tinham 70 anos de idade ou mais. Nenhuma evidência de heterogeneidade no efeito do tratamento foi relatada nos dois estudos entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

Dentre os 221 pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila no estudo do câncer gástrico (TAX 325), 54 tinham 65 anos de idade ou mais e 2 pacientes tinham mais de 75 anos de idade. Neste estudo, o número de pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais foi insuficiente para determinar se eles reagem diferentemente dos pacientes mais jovens. Entretanto, a incidência de eventos adversos sérios foi mais elevada nos pacientes idosos comparada aos pacientes mais jovens. A incidência dos seguintes eventos adversos (todos os graus): letargia, estomatite, diarreia, neutropenia febril/infecção neutropênica ocorreram nos valores > 10% mais elevado em pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais comparado aos pacientes mais jovens. Os pacientes idosos tratados com TCF devem ser rigorosamente monitorizados.

Entre 174 e 251 pacientes que receberam tratamento de indução com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TPF) para SCCHN nos estudos TAX 323 e 324, somente 18 (10%) e 32 (13%) dos pacientes tinham 65 anos de idade ou mais, respectivamente. O número de pacientes idosos que receberam esse regime não foi suficiente para determinar se pacientes idosos responderam diferentemente dos pacientes mais jovens.

Outros grupos de risco

Pacientes com retenção hídrica severa como efusão pleural, efusão pericárdica e ascite devem ser rigorosamente monitorizados.

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes tratados com 100 mg/m2 de docetaxel em monoterapia, com níveis plasmáticos de transaminases (TGP e/ou TGO) > 1,5 vezes o limite superior da normalidade simultaneamente a níveis plasmáticos de fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior da normalidade, apresentam maior risco de desenvolver reações adversas severas como toxicidade fatal incluindo sepse e hemorragia gastrintestinal, neutropenia febril, infecções, trombocitopenia, estomatite e astenia.

A dose recomendada de docetaxel em pacientes com níveis elevados nos parâmetros de função hepática é de 75 mg/m2. Deve-se realizar monitorização da função hepática no estado basal e antes do início de cada ciclo.

Em pacientes com níveis plasmáticos de bilirrubina maiores que o limite superior da normalidade e/ou TGP e TGO > 3,5 vezes o limite superior da normalidade, simultaneamente aos níveis plasmáticos de fosfatase alcalina > 6 vezes o limite superior da normalidade, não se recomenda a realização de ajuste posológico e docetaxel não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado.

Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com docetaxel em associação.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado deve ser considerada quando for administrado a pacientes com insuficiência hepática.

6. interações medicamentosas

Medicamento-medicamento:

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de fármacos que induzem, inibem ou são metabolizados pelo citocromo P450–3A, tais como ciclosporina, terfenadina, cetoconazol, eritromicina e troleandomicina. Como consequência, deve-se ter cautela quando da administração concomitante destas substâncias, visto que existe potencial para uma interação significativa.

O uso concomitante de docetaxel tri-hidratado com potentes inibidores de CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado. No caso de coadministração com inibidores de CYP3A4, a ocorrência de reações adversas de docetaxel tri-hidratado pode aumentar, como uma consequência da redução do metabolismo. Se o uso concomitante de um potente inibidor do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não pode ser evitado, é necessária uma supervisão médica rigorosa e ajuste de dose de docetaxel tri-hidratado durante o tratamento com o potente inibidor de CYP3A4 (vide item 5. ADVERTÊCIAS E PRECAUÇÕES). Em estudo farmacocinético com 7 pacientes, a coadministração de docetaxel com o cetoconazol, potente inibidor de CYP3A4, levou a redução significativa do clearance de docetaxel em 49%.

O docetaxel liga-se altamente às proteínas plasmáticas (> 95%). Embora a possibilidade de interação in vivo de docetaxel com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, fármacos com alta ligação às proteínas in vitro, tais como eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio, não afetaram a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. Além disto, a dexametasona não afetou a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. O docetaxel não influenciou a ligação da digitoxina às proteínas plasmáticas.

Outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem prescrição médica, podem interferir no efeito do docetaxel. O docetaxel tri-hidratado ou a outra medicação podem ter sua eficácia reduzida e o paciente pode estar mais suscetível a eventos adversos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O docetaxel tri-hidratado deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (inferior a 25°C), protegido da luz. O congelamento não afeta adversamente o produto.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.

Uma vez adicionada, conforme recomendações à bolsa de infusão, a solução para infusão de docetaxel trihidratado, se armazenada abaixo de 25°C, é estável por 6 horas. A solução deve ser utilizada dentro de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão intravenosa).

Adicionalmente, a estabilidade física e química da solução para infusão em uso, preparada conforme recomendado, foi demonstrada em bolsas que não contêm PVC por até 48 horas quando armazenada entre 2° e 8°C.

A solução para infusão de docetaxel é supersaturada, desta forma, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.

Características físicas e organolépticas

O docetaxel tri-hidratado é um líquido límpido, de coloração amarela pálida a amarela amarronzada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Instruções de preparo

Recomendações para o manuseio seguro

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) é um agente antineoplásico, e assim como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de docetaxel tri-hidratado. É recomendado o uso de luvas.

Caso a solução de Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) concentrado ou solução para infusão entre em contato com a pele, lave a região imediata e completamente com água e sabão. Caso a solução de Doceuno®(docetaxel trihidratado) concentrado ou solução para infusão entre em contato com membranas mucosas, lave-as imediata e completamente com água.

Preparo da solução para administração intravenosa

Pode ser necessário mais do que um frasco de docetaxel tri-hidratado concentrado para infusão para se obter a dose necessária ao paciente. Retire assepticamente a quantidade necessária de solução concentrada (20 mg/mL) utilizando uma seringa calibrada com agulha de 21G.

Transfira este volume, através de uma injeção única, para uma bolsa ou frasco de infusão com 250 mL de solução glicosada a 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%.

Caso seja necessária uma dose maior que 200 mg de docetaxel tri-hidratado, utilize um volume superior de veículo de infusão, visando não exceder a concentração de 0,74 mg/mL de docetaxel tri-hidratado.

Misture o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão manualmente, utilizando movimento oscilante.

A solução para infusão de docetaxel tri-hidratado deve ser administrada assepticamente por via intravenosa dentro de um período de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão), em condições de temperatura ambiente abaixo de 25°C e luminosidade normal.

O docetaxel tri-hidratado deve ser administrado separadamente de outros medicamentos.

A solução para infusão de docetaxel é supersaturada, portanto, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.

Todos os materiais utilizados na diluição e administração devem ser descartados, seguindo procedimentos padrões.

Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.

POSOLOGIA

Posologia recomendada

Informações Gerais

Uma pré-medicação com corticosteroide (veja a seguir para câncer de próstata) como 16 mg/dia (por exemplo 8 mg, duas vezes ao dia) de dexametasona oral durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de docetaxel, a menos que contraindicada, pode ser utilizada (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

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Ampliando horizontes

Para câncer de próstata metastático resistente à castração, determinado o uso associado de prednisona ou prednisolona, o regime de pré-medicação recomendado é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel tri-hidratado.

Para câncer de próstata metastático hormônio-sensível, independentemente do uso concomitante de prednisona ou prednisolona, a conduta pré-medicação recomendada é administração de dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel tri-hidratado (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Pode ser utilizado o tratamento profilático com G-CSF para abrandar o risco de toxicidades hematológicas.

O docetaxel é administrado por infusão de 1 hora a cada 3 semanas.

Câncer de mama

No tratamento adjuvante do câncer de mama operável de linfonodo positivo e de linfonodo negativo, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75 mg/m2, administrada 1 hora após a administração de doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2, a cada 3 semanas durante 6 ciclos (regime TAC) (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Ajuste posológico durante o tratamento).

No tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2, a dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é a seguinte:

AC-TH:

AC (ciclos 1 – 4): doxorrubicina (A) 60 mg/m2 seguida por ciclofosfamida © 600 mg/m2 administrada a cada três semanas por 4 ciclos.

TH (ciclos 5 – 8): docetaxel (T) 100 mg/m2 administrada a cada três semanas por 4 ciclos e trastuzumabe (H) administrada semanalmente conforme descrito abaixo:

Dia 1: trastuzumabe 4 mg/kg (dose de ataque)

Dia 2: docetaxel 100 mg/m2

Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg

Dia 1: docetaxel 100 mg/m2 e trastuzumabe 2 mg/kg

Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg

Três semanas após dia 1 do ciclo 8: trastuzumabe 6 mg/kg é administrado a cada três semanas.

Trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1 ano.

TCH:

TCH (ciclos 1 – 6): docetaxel (T) 75 mg/m2 e carboplatina © com ASC de 6 mg/mL/min administrado a cada três semanas e trastuzumabe (H) administrado semanalmente conforme descrito abaixo:

Dia 1: trastuzumabe 4 mg/kg (dose de ataque)

Dia 2: docetaxel 75 mg/m2 e carboplatina com ASC de 6 mg/mL/min

Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg

Dia 1: docetaxel 75 mg/m2 seguido de carboplatina com ASC de 6 mg/mL/min e trastuzumabe 2 mg/kg

Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg

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Ampliando horizontes

Três semanas após dia 1 do ciclo 6: trastuzumabe 6 mg/kg é administrado a cada três semanas. Trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1 ano.

Câncer de mama metastático

Em tratamento de primeira linha do câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 na terapia associada com doxorrubicina 50 mg/m2.

Para a associação de docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 100 mg/m2 a cada três semanas, com trastuzumabe administrado semanalmente. Para a dose e administração de trastuzumabe, veja a bula do fabricante do produto à base de trastuzumabe.

Em tratamento de segunda linha do câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 100 mg/m2 em monoterapia.

Para pacientes em tratamento de câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado em monoterapia é de 100 mg/m2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.

A dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75 mg/m2 a cada três semanas, quando associada com capecitabina administrada por via oral a 1.250 mg/m2, 2 vezes ao dia (dentro de 30 minutos após a refeição), durante 2 semanas, seguida por um período de 1 semana de descanso. Para a dose de capecitabina calculada de acordo com a área da superfície corpórea, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Em caso de terapia combinada, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75 mg/m2 em associação com doxorrubicina (50 mg/m2) (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Ajustes Posológicos e Modo de usar – Instruções de Preparo).

Câncer de pulmão de não pequenas células

Para os pacientes em tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75 a 100 mg/m2 em monoterapia, e de no máximo 75 mg/m2 em caso de associação com derivados de platina, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.

Câncer de ovário

Para pacientes em tratamento de câncer de ovário, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 100 mg/m2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Ajustes Posológicos e Modo de usar – Instruções de preparo). Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados principalmente durante a primeira e a segunda infusões de docetaxel tri-hidratado, devido ao risco de reações de hipersensibilidade (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Câncer de próstata

A dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m2 a cada 3 semanas. Administrar continuamente prednisona ou prednisolona 5 mg, via oral, duas vezes ao dia.

Câncer de próstata metastático hormônio-sensível

A dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 a cada 3 semanas durante 6 ciclos. Pode ser administrada continuamente prednisona ou prednisolona 10 mg por via oral diariamente.

Adenocarcinoma gástrico

Para adenocarcinoma gástrico, a dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é 75 mg/m2 com 1 hora de infusão, seguida por cisplatina 75 mg/m2, com 1 a 3 horas de infusão (ambos somente no dia 1), seguida por fluoruracila 750

mg/m2 por dia, administrado com infusão contínua de 24 horas por 5 dias, iniciando no final da infusão da cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os pacientes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada para a administração de cisplatina. O G-CSF profilático deve ser utilizado para aliviar o risco de toxicidades hematológicas (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Ajuste posológico durante o tratamento).

Câncer de cabeça e pescoço

Pacientes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada (antes e após a administração de cisplatina). A profilaxia para as infecções neutropênicas deve ser administrada. Todos os pacientes no braço contendo docetaxel tri-hidratado dos estudos TAX 323 e TAX 324 receberam antibióticos profiláticos.

Docetaxel mostrou ser mutagênico em testes in vitro de micronúcleo e de aberrações cromossômicas em células CHO-K1 e em testes in vivo de micronúcleo em camundongo. Contudo, docetaxel não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou no ensaio de mutação gênica CHO/HGPRT. Estes dados são compatíveis com a atividade farmacológica do docetaxel.

Estudos de toxicidade em roedores demonstraram efeitos adversos nos testículos, sugerindo que o docetaxel pode prejudicar a fertilidade masculina.

4. contraindicações

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) é contraindicado:

– Em pacientes com história de reações de hipersensibilidade severas ao docetaxel ou ao polissorbato 80;

– Em pacientes com contagem neutrofílica basal < 1.500 células/mm3;

– Quando houver contraindicações a outros fármacos, estas também são aplicáveis quando associados com docetaxel tri-hidratado.

- Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

- Este medicamento é contraindicado para uso em mulheres grávidas;

- Este medicamento é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência hepática severa.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. advertências e precauções

O docetaxel tri-hidratado deve ser administrado somente sob supervisão médica com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados, devido à possibilidade da ocorrência de reações de hipersensibilidade. Durante a infusão, recomenda-se a realização de cuidadosa monitorização das funções vitais.

Um corticosteroide oral (veja a seguir para câncer de próstata), como dexametasona 16 mg/dia (por exemplo: 8 mg, 2 vezes ao dia) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de docetaxel tri-hidratado, a menos que contraindicado, pode reduzir a incidência e a severidade da retenção hídrica, assim como a severidade das reações de hipersensibilidade.

O regime de pré-tratamento para câncer de próstata é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel tri-hidratado.

Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo: na análise de acompanhamento de 55 meses do estudo clínico TAX 316, o hazard ratio (HR) para período livre de doença de TAC (docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida) comparado com FAC (doxorrubicina em associação com fluoruracila e ciclofosfamida) foi de 0,72 (IC = 0,59 – 0,88; p = 0,0010) para a população global do estudo. Na análise de subgrupos nas pacientes com 1 a 3 linfonodos acometidos, o HR foi de 0,61 (IC = 0,46 – 0,82; p = 0,0009), enquanto que para 4 linfonodos ou mais, o HR foi de 0,82 (IC = 0,63 – 1,08; p = 0,1629). Pacientes com 4 linfonodos ou mais: o efeito benéfico de TAC não foi provado em pacientes com 4 linfonodos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.

Os pacientes devem ser atentamente observados quanto à ocorrência de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e a segunda infusão. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade minutos após o início da infusão de docetaxel tri-hidratado, sendo que devem estar disponíveis recursos para o tratamento da hipotensão e broncoespasmo. Foram relatadas, em pacientes que receberam pré-medicação, reações severas tais como rash/eritema generalizados, hipotensão severa, broncoespasmo ou muito raramente anafilaxia fatal. Reações de hipersensibilidade requerem descontinuação imediata de docetaxel e terapia apropriada. Pacientes que desenvolveram reações de hipersensibilidade severa não devem ser retratados com docetaxel.

Pacientes que previamente apresentaram reações de hipersensibilidade com paclitaxel, podem desenvolver reações de hipersensibilidade potencialmente fatais ao docetaxel.

O nadir neutrofílico ocorreu com uma mediana de 7 dias, porém este intervalo pode ser menor em pacientes extensivamente pré-tratados. Deve-se realizar frequente monitorização do hemograma completo de todos os pacientes que estejam recebendo docetaxel. Os pacientes devem ser novamente tratados com docetaxel tri-hidratado somente quando a contagem de neutrófilos retomar um nível > 1.500 células/mm3 (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Instruções de preparo).

Nos pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TCF) ocorreram neutropenia febril e/ou infecção neutropênica nos índices mais baixos quando pacientes receberam G-CSF profilático. Os pacientes tratados com TCF devem receber G-CSF profilático para aliviar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Os pacientes recebendo TCF devem ser rigorosamente monitorizados.

Em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), neutropenia febril e/ou infecção neutropênica ocorreram em níveis mais baixos quando os pacientes receberam GCSF profilático primário. Profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes que recebem terapia adjuvante com TAC para câncer de mama de modo a minimizar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Pacientes recebendo TAC devem ser rigorosamente

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monitorizados (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Instruções de preparo e item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Recomenda-se cuidado para pacientes com neutropenia, particularmente para o risco de desenvolver complicações gastrintestinais. Pode-se desenvolver enterocolite a qualquer momento, podendo levar à morte logo no início do tratamento. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para manifestações recentes de toxicidade gastrintestinal severa.

Observou-se eritema cutâneo localizado nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido por descamação.

Foram relatadas reações adversas cutâneas graves (SCAR), como a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e a pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP) associadas ao tratamento com docetaxel.

Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto.

Caso as SCARs sejam observadas, a descontinuação do tratamento deve ser considerada.

O desenvolvimento de sinais e/ou sintomas neurossensoriais severos foram observados e requerem uma redução de dose (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Instruções de preparo).

Foram relatados graves sintomas neurossensoriais, tais como parestesia, disestesia, dor, podendo ser necessária a redução da dose ou interrupção do tratamento.

Foi observada insuficiência cardíaca em pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe, particularmente após quimioterapia contendo antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). Esta pode ser moderada a severa e foi associada com morte (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Arritmia ventricular incluindo taquicardia ventricular (algumas vezes fatal) foi relatada em pacientes tratados com docetaxel em combinação com tratamentos incluindo doxorrubicina, fluoruracila e/ou ciclofosfamida (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Recomenda-se avaliação cardíaca basal.

Edema Macular Cistoide (EMC) foi relatado em pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos. Pacientes com visão comprometida devem ser submetidos tão logo a um exame oftalmológico completo. Em caso de diagnóstico de EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser iniciado.

Segundas malignidades primárias foram relatadas quando docetaxel foi administrado em associação com tratamentos anticâncer, conhecidos por estarem associados a segundas malignidades primárias. Estas (incluindo leucemia mielóide aguda, síndrome mielodisplásica, linfoma não-Hodgkin e câncer renal) podem ocorrer vários meses ou anos após o tratamento com docetaxel. Os pacientes devem ser monitorados para segundas malignidades primárias (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Síndrome da Lise Tumoral foi relatada em pacientes tratados com docetaxel. Pacientes com risco de desenvolver Síndrome da Lise Tumoral (por exemplo, com insuficiência renal, hiperuricemia, tumor volumoso) devem ser monitorados a fim de gerenciar devidamente esta síndrome. Correção da desidratação e tratamento de altos níveis de ácido úrico são recomendáveis antes do início do tratamento.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode ser prejudicial em pacientes que sofrem de alcoolismo e também deve ser considerada em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, em crianças e nos pacientes do grupo de risco, como pacientes com insuficiência hepática ou com epilepsia.

Devem ser considerados possíveis efeitos sobre o Sistema Nervoso Central.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode alterar o efeito de outros medicamentos.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

O docetaxel mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos; além de reduzir a fertilidade de ratos. O docetaxel pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, docetaxel tri-hidratado não deve ser utilizado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com docetaxel devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e a informar imediatamente o médico caso isto ocorra (vide item 4.

CONTRAINDICAÇÕES).

Não se sabe se docetaxel é excretado no leite materno. Devido as potenciais reações adversas do docetaxel trihidratado em lactentes, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com docetaxel tri-hidratado.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode ser prejudicial em mulheres grávidas ou que estejam amamentando.

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado e os efeitos colaterais do produto podem prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Portanto, os pacientes devem ser avisados sobre o potencial impacto dos efeitos colaterais do produto na capacidade de dirigir ou operar máquinas, e devem ser avisados para não conduzirem veículos ou operarem máquinas se eles apresentarem esses efeitos colaterais durante o tratamento.

Eficácia não foi estabelecida em crianças.

Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de idade ou mais, tratados com a associação de docetaxel tri-hidratado e capecitabina mostrou aumento na incidência de eventos adversos Grau 3 e 4 relacionados ao tratamento, sérios eventos adversos relacionados ao tratamento e exclusão precoce do tratamento devido aos eventos adversos comparados aos de pacientes com menos de 60 anos de idade.

A proporção de pacientes idosos foi de 5,5% e 6,6% nos regimes AC-TH e TCH, respectivamente e é muito limitado para permitir conclusões a respeito dos eventos adversos por idade (< 65 anos versus > 65 anos).

No estudo conduzido em pacientes com NSCLC que não receberam quimioterapia prévia (TAX 326), 148 pacientes no grupo docetaxel tri-hidratado + cisplatina tinham 65 anos de idade ou mais, e 15 pacientes tinham 75 anos de idade ou mais; no geral não foi observada nenhuma diferença total na efetividade quando pacientes mais idosos foram comparados aos pacientes mais jovens. Nos pacientes idosos no grupo docetaxel tri-hidratado + cisplatina, houve maior tendência à diarreia e neurotoxicidade de Grau 3/4 (ambas mais frequentes e severas) em comparação ao grupo vinorelbina + cisplatina.

De 333 pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado a cada 3 semanas no estudo de câncer de próstata (TAX 327), 209 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 68 pacientes tinham mais que 75 anos. Não foram identificadas diferenças na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens. Em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado a cada

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Ampliando horizontes

3 semanas, a incidência de anemia, infecção, alterações nas unhas, anorexia e perda de peso ocorreu em proporção > 10% superior que em pacientes com 65 anos ou mais comparados a pacientes mais jovens.

No estudo CHAARTED, dos 790 pacientes com câncer de próstata metastático e tratados com docetaxel e ADT, ou ADT isolada a cada 3 semanas, 178 pacientes tinham 70 anos ou mais. No estudo STAMPEDE, dos 592 pacientes com câncer de próstata metastático ou localmente avançado (alto risco) que foram tratados com docetaxel sob cuidados básicos a cada 3 semanas [cuidados básicos para pacientes metastáticos: terapia de privação androgênica (ADT) por pelo menos 2 anos, com agonistas ou antagonistas do hormônio de liberação de gonadotrofina, ou orquidectomia], 173 pacientes tinham 70 anos de idade ou mais. Nenhuma evidência de heterogeneidade no efeito do tratamento foi relatada nos dois estudos entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

Dentre os 221 pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila no estudo do câncer gástrico (TAX 325), 54 tinham 65 anos de idade ou mais e 2 pacientes tinham mais de 75 anos de idade. Neste estudo, o número de pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais foi insuficiente para determinar se eles reagem diferentemente dos pacientes mais jovens. Entretanto, a incidência de eventos adversos sérios foi mais elevada nos pacientes idosos comparada aos pacientes mais jovens. A incidência dos seguintes eventos adversos (todos os graus): letargia, estomatite, diarreia, neutropenia febril/infecção neutropênica ocorreram nos valores > 10% mais elevado em pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais comparado aos pacientes mais jovens. Os pacientes idosos tratados com TCF devem ser rigorosamente monitorizados.

Entre 174 e 251 pacientes que receberam tratamento de indução com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TPF) para SCCHN nos estudos TAX 323 e 324, somente 18 (10%) e 32 (13%) dos pacientes tinham 65 anos de idade ou mais, respectivamente. O número de pacientes idosos que receberam esse regime não foi suficiente para determinar se pacientes idosos responderam diferentemente dos pacientes mais jovens.

Pacientes com retenção hídrica severa como efusão pleural, efusão pericárdica e ascite devem ser rigorosamente monitorizados.

Pacientes tratados com 100 mg/m2 de docetaxel em monoterapia, com níveis plasmáticos de transaminases (TGP e/ou TGO) > 1,5 vezes o limite superior da normalidade simultaneamente a níveis plasmáticos de fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior da normalidade, apresentam maior risco de desenvolver reações adversas severas como toxicidade fatal incluindo sepse e hemorragia gastrintestinal, neutropenia febril, infecções, trombocitopenia, estomatite e astenia.

A dose recomendada de docetaxel em pacientes com níveis elevados nos parâmetros de função hepática é de 75 mg/m2. Deve-se realizar monitorização da função hepática no estado basal e antes do início de cada ciclo.

Em pacientes com níveis plasmáticos de bilirrubina maiores que o limite superior da normalidade e/ou TGP e TGO > 3,5 vezes o limite superior da normalidade, simultaneamente aos níveis plasmáticos de fosfatase alcalina > 6 vezes o limite superior da normalidade, não se recomenda a realização de ajuste posológico e docetaxel não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado.

Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com docetaxel em associação.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado deve ser considerada quando for administrado a pacientes com insuficiência hepática.

6. interações medicamentosas

Medicamento-medicamento:

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de fármacos que induzem, inibem ou são metabolizados pelo citocromo P450–3A, tais como ciclosporina, terfenadina, cetoconazol, eritromicina e troleandomicina. Como consequência, deve-se ter cautela quando da administração concomitante destas substâncias, visto que existe potencial para uma interação significativa.

O uso concomitante de docetaxel tri-hidratado com potentes inibidores de CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado. No caso de coadministração com inibidores de CYP3A4, a ocorrência de reações adversas de docetaxel tri-hidratado pode aumentar, como uma consequência da redução do metabolismo. Se o uso concomitante de um potente inibidor do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não pode ser evitado, é necessária uma supervisão médica rigorosa e ajuste de dose de docetaxel tri-hidratado durante o tratamento com o potente inibidor de CYP3A4 (vide item 5. ADVERTÊCIAS E PRECAUÇÕES). Em estudo farmacocinético com 7 pacientes, a coadministração de docetaxel com o cetoconazol, potente inibidor de CYP3A4, levou a redução significativa do clearance de docetaxel em 49%.

O docetaxel liga-se altamente às proteínas plasmáticas (> 95%). Embora a possibilidade de interação in vivo de docetaxel com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, fármacos com alta ligação às proteínas in vitro, tais como eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio, não afetaram a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. Além disto, a dexametasona não afetou a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. O docetaxel não influenciou a ligação da digitoxina às proteínas plasmáticas.

Outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem prescrição médica, podem interferir no efeito do docetaxel. O docetaxel tri-hidratado ou a outra medicação podem ter sua eficácia reduzida e o paciente pode estar mais suscetível a eventos adversos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O docetaxel tri-hidratado deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (inferior a 25°C), protegido da luz. O congelamento não afeta adversamente o produto.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.

Uma vez adicionada, conforme recomendações à bolsa de infusão, a solução para infusão de docetaxel trihidratado, se armazenada abaixo de 25°C, é estável por 6 horas. A solução deve ser utilizada dentro de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão intravenosa).

Adicionalmente, a estabilidade física e química da solução para infusão em uso, preparada conforme recomendado, foi demonstrada em bolsas que não contêm PVC por até 48 horas quando armazenada entre 2° e 8°C.

A solução para infusão de docetaxel é supersaturada, desta forma, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.

O docetaxel tri-hidratado é um líquido límpido, de coloração amarela pálida a amarela amarronzada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Instruções de preparo

Recomendações para o manuseio seguro

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) é um agente antineoplásico, e assim como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de docetaxel tri-hidratado. É recomendado o uso de luvas.

Caso a solução de Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) concentrado ou solução para infusão entre em contato com a pele, lave a região imediata e completamente com água e sabão. Caso a solução de Doceuno®(docetaxel trihidratado) concentrado ou solução para infusão entre em contato com membranas mucosas, lave-as imediata e completamente com água.

Pode ser necessário mais do que um frasco de docetaxel tri-hidratado concentrado para infusão para se obter a dose necessária ao paciente. Retire assepticamente a quantidade necessária de solução concentrada (20 mg/mL) utilizando uma seringa calibrada com agulha de 21G.

Transfira este volume, através de uma injeção única, para uma bolsa ou frasco de infusão com 250 mL de solução glicosada a 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%.

Caso seja necessária uma dose maior que 200 mg de docetaxel tri-hidratado, utilize um volume superior de veículo de infusão, visando não exceder a concentração de 0,74 mg/mL de docetaxel tri-hidratado.

Misture o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão manualmente, utilizando movimento oscilante.

A solução para infusão de docetaxel tri-hidratado deve ser administrada assepticamente por via intravenosa dentro de um período de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão), em condições de temperatura ambiente abaixo de 25°C e luminosidade normal.

O docetaxel tri-hidratado deve ser administrado separadamente de outros medicamentos.

A solução para infusão de docetaxel é supersaturada, portanto, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.

Todos os materiais utilizados na diluição e administração devem ser descartados, seguindo procedimentos padrões.

Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.

POSOLOGIA

Posologia recomendada

Informações Gerais

Uma pré-medicação com corticosteroide (veja a seguir para câncer de próstata) como 16 mg/dia (por exemplo 8 mg, duas vezes ao dia) de dexametasona oral durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de docetaxel, a menos que contraindicada, pode ser utilizada (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

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Para câncer de próstata metastático resistente à castração, determinado o uso associado de prednisona ou prednisolona, o regime de pré-medicação recomendado é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel tri-hidratado.

Para câncer de próstata metastático hormônio-sensível, independentemente do uso concomitante de prednisona ou prednisolona, a conduta pré-medicação recomendada é administração de dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel tri-hidratado (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Pode ser utilizado o tratamento profilático com G-CSF para abrandar o risco de toxicidades hematológicas.

O docetaxel é administrado por infusão de 1 hora a cada 3 semanas.

No tratamento adjuvante do câncer de mama operável de linfonodo positivo e de linfonodo negativo, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75 mg/m2, administrada 1 hora após a administração de doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2, a cada 3 semanas durante 6 ciclos (regime TAC) (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Ajuste posológico durante o tratamento).

No tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2, a dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é a seguinte:

AC-TH:

AC (ciclos 1 – 4): doxorrubicina (A) 60 mg/m2 seguida por ciclofosfamida © 600 mg/m2 administrada a cada três semanas por 4 ciclos.

TH (ciclos 5 – 8): docetaxel (T) 100 mg/m2 administrada a cada três semanas por 4 ciclos e trastuzumabe (H) administrada semanalmente conforme descrito abaixo:

Dia 1: trastuzumabe 4 mg/kg (dose de ataque)

Dia 2: docetaxel 100 mg/m2

Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg

Dia 1: docetaxel 100 mg/m2 e trastuzumabe 2 mg/kg

Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg

Três semanas após dia 1 do ciclo 8: trastuzumabe 6 mg/kg é administrado a cada três semanas.

Trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1 ano.

TCH:

TCH (ciclos 1 – 6): docetaxel (T) 75 mg/m2 e carboplatina © com ASC de 6 mg/mL/min administrado a cada três semanas e trastuzumabe (H) administrado semanalmente conforme descrito abaixo:

Dia 1: trastuzumabe 4 mg/kg (dose de ataque)

Dia 2: docetaxel 75 mg/m2 e carboplatina com ASC de 6 mg/mL/min

Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg

Dia 1: docetaxel 75 mg/m2 seguido de carboplatina com ASC de 6 mg/mL/min e trastuzumabe 2 mg/kg

Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg

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Três semanas após dia 1 do ciclo 6: trastuzumabe 6 mg/kg é administrado a cada três semanas. Trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1 ano.

Em tratamento de primeira linha do câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 na terapia associada com doxorrubicina 50 mg/m2.

Para a associação de docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 100 mg/m2 a cada três semanas, com trastuzumabe administrado semanalmente. Para a dose e administração de trastuzumabe, veja a bula do fabricante do produto à base de trastuzumabe.

Em tratamento de segunda linha do câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 100 mg/m2 em monoterapia.

Para pacientes em tratamento de câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado em monoterapia é de 100 mg/m2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.

A dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75 mg/m2 a cada três semanas, quando associada com capecitabina administrada por via oral a 1.250 mg/m2, 2 vezes ao dia (dentro de 30 minutos após a refeição), durante 2 semanas, seguida por um período de 1 semana de descanso. Para a dose de capecitabina calculada de acordo com a área da superfície corpórea, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Em caso de terapia combinada, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75 mg/m2 em associação com doxorrubicina (50 mg/m2) (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Ajustes Posológicos e Modo de usar – Instruções de Preparo).

Câncer de pulmão de não pequenas células

Para os pacientes em tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75 a 100 mg/m2 em monoterapia, e de no máximo 75 mg/m2 em caso de associação com derivados de platina, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.

Para pacientes em tratamento de câncer de ovário, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 100 mg/m2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Ajustes Posológicos e Modo de usar – Instruções de preparo). Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados principalmente durante a primeira e a segunda infusões de docetaxel tri-hidratado, devido ao risco de reações de hipersensibilidade (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

A dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m2 a cada 3 semanas. Administrar continuamente prednisona ou prednisolona 5 mg, via oral, duas vezes ao dia.

A dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 a cada 3 semanas durante 6 ciclos. Pode ser administrada continuamente prednisona ou prednisolona 10 mg por via oral diariamente.

Para adenocarcinoma gástrico, a dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é 75 mg/m2 com 1 hora de infusão, seguida por cisplatina 75 mg/m2, com 1 a 3 horas de infusão (ambos somente no dia 1), seguida por fluoruracila 750

mg/m2 por dia, administrado com infusão contínua de 24 horas por 5 dias, iniciando no final da infusão da cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os pacientes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada para a administração de cisplatina. O G-CSF profilático deve ser utilizado para aliviar o risco de toxicidades hematológicas (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Ajuste posológico durante o tratamento).

Pacientes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada (antes e após a administração de cisplatina). A profilaxia para as infecções neutropênicas deve ser administrada. Todos os pacientes no braço contendo docetaxel tri-hidratado dos estudos TAX 323 e TAX 324 receberam antibióticos profiláticos.

Para o tratamento de indução de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço inoperável localmente avançado (SCCHN), a dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é 75 mg/m2 por 1 hora de infusão seguida por cisplatina 75 mg/m2 superior a 1 hora no dia 1, seguida por fluoruracila em infusão contínua a 750 mg/m2 por dia, por 5 dias. Este regime é administrado a cada 3 semanas por 4 ciclos. Após a quimioterapia, os pacientes devem receber radioterapia.

O docetaxel tri-hidratado não deve ser administrado até que a contagem neutrofílica seja > 1.500 células/mm3.

Os pacientes que apresentem neutropenia febril, contagem de neutrófilos < 500 células/mm3 durante mais de uma semana, reações cutâneas severas ou cumulativas ou sinais e/ou sintomas neurossensoriais severos durante a terapia com docetaxel tri-hidratado, deverão ter a dose reduzida de 100 mg/m2 para 75 mg/m2 e/ou de 75 mg/m2 para 60 mg/m2. Caso o paciente continue a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m2, o tratamento deve ser descontinuado.

Alternativamente, pode-se utilizar tratamento profilático com G-CSF em pacientes com neutropenia febril ou infecção severa anteriores, com o intuito de manter a intensidade da dose.

Profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes que recebem terapia adjuvante com docetaxel trihidratado, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) para câncer de mama. As pacientes que apresentam neutropenia febril e/ou infecção neutropênica devem ter suas doses de docetaxel tri-hidratado reduzidas a 60 mg/m2 em todos os ciclos subsequentes. As pacientes que apresentam estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter suas doses diminuídas para 60 mg/m2.

As pacientes que receberam terapia adjuvante com AC-TH ou TCH para câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2 e que apresentam um episódio de infecção ou neutropenia febril, devem receber G-CSF profilático em todos os ciclos subsequentes. Para um segundo episódio de infecção ou neutropenia febril, as pacientes devem continuar com G-CSF profilático e docetaxel tri-hidratado será reduzido de 100 mg/m2 a 75 mg/m2 (no regime AC-TH); docetaxel tri-hidratado será reduzido de 75 mg/m2 a 60 mg/m2 (no regime TCH).

Entretanto, na prática clínica, a neutropenia poderia ocorrer no ciclo 1. Deste modo, G-CSF deve ser utilizado em consideração ao risco neutropênico da paciente nas recomendações atuais. Dependendo do regime de tratamento, as pacientes que apresentam estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter sua dose diminuída de 100 mg/m2para 75 mg/m2 (no regime AC-TH) ou de 75 mg/m2para 60 mg/m2 (no regime TCH).

Para as alterações na dose de capecitabina quando associada com docetaxel, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Para pacientes que estão desenvolvendo a primeira ocorrência de toxicidade de Grau 2 que persista até o próximo tratamento com docetaxel tri-hidratado/cape­citabina, postergar o tratamento até apresentar toxicidade de Grau 01 e retomar 100% da dose original. Para pacientes que estão desenvolvendo a segunda ocorrência de toxicidade de Grau 2 ou a primeira ocorrência de toxicidade de Grau 3, em qualquer período durante o ciclo de tratamento, postergar o tratamento até apresentar toxicidade de Grau 0–1, depois retomar o tratamento com docetaxel tri-hidratado na dose de 55 mg/m2.

Para qualquer ocorrência subsequente de toxicidade ou qualquer toxicidade de Grau 4, descontinuar a dose de docetaxel tri-hidratado.

Para as alterações na dose de docetaxel tri-hidratado devido à insuficiência hepática, vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Para pacientes que receberam inicialmente docetaxel tri-hidratado 75 mg/m2 em combinação com cisplatina, e cujo nadir de contagem plaquetária durante o período anterior ao tratamento foi < 25.000 células/mm3 ou em pacientes que apresentaram neutropenia febril, ou em pacientes com toxicidades não hematológicas sérias, a dose de docetaxel trihidratado em ciclos subsequentes deve ser reduzida para 65 mg/m2. Para os ajustes de dose da cisplatina, seguir as instruções da bula recomendada pelo fabricante do produto.

Os pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila, devem receber antieméticos e hidratação apropriada de acordo com as normas institucionais atuais. O G-CSF deve ser administrado para aliviar o risco complicações relacionadas à neutropenia.

Apesar da utilização do G-CSF, se ocorrer um episódio de neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica, a dose de docetaxel tri-hidratado deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m2. Caso ocorram episódios subsequentes de neutropenia complicada, a dose de docetaxel tri-hidratado deve ser reduzida de 60 para 45 mg/m2. No caso de trombocitopenia Grau 4, a dose de docetaxel tri-hidratado deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m2. Os pacientes não devem ser tratados novamente com ciclos subsequentes de docetaxel tri-hidratado até que os neutrófilos se restabeleçam para um nível > 1.500 células/mm3 e as plaquetas se restabeleçam para um nível > 100.000 células/mm3. Interromper o tratamento se estas toxicidades persistirem (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Modificações na dose recomendada para as toxicidades em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (5-FU):

Para ajustes na dose de cisplatina e fluoruracila, verificar na bula dos respectivos produtos.

Pacientes com insuficiência hepática : com base nos dados farmacocinéticos obtidos com a administração de 100 mg/m2 de docetaxel tri-hidratado em monoterapia, a dose recomendada para pacientes que apresentam simultaneamente aumento de transaminases (TGP e/ou TGO) > 1,5 vezes o limite superior da normalidade e de fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior da normalidade é de 75 mg/m2. Em pacientes com nível plasmático de bilirrubina maior do que o limite superior da normalidade e/ou níveis de TGP e TGO > 3,5 vezes o limite superior da normalidade, associado a níveis de fosfatase alcalina > 6 vezes o limite superior da normalidade, não se deve realizar ajuste posológico e docetaxel tri-hidratado não deve ser utilizado, a menos que estritamente indicado. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com docetaxel tri-hidratado em terapia combinada.

Crianças : a eficácia e segurança da administração de docetaxel tri-hidratado em crianças ainda não foram estabelecidas.

Idosos: com base na análise farmacocinética desta população, não há necessidade de instruções especiais na administração de docetaxel tri-hidratado em idosos. Para a redução na dose de capecitabina quando associada com docetaxel, ver as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina.

9. reações adversas

As reações adversas consideradas possíveis ou provavelmente relacionadas à administração de docetaxel foram observadas em pacientes tratados em monoterapia ou em associação, com parâmetros da função hepática normais no estado basal.

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas a seguir:

Reação muito comum (> 10%), comum (> 1% e < 10%), incomum (> 0,1% e < 1%), rara (> 0,01% e <0,1%), muito rara (< 0,01%).

Supressão da medula óssea e outras reações adversas hematológicas ao docetaxel incluem:

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trastuzumabe; neutropenia febril (11,8%), episódios infecciosos (20%) e anemia (< 11g/dL): 90,4% foram relatadas em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m2;

Muito comuns: reações de hipersensibilidade (25,9%), ocorrendo geralmente dentro de poucos minutos após o início da infusão de docetaxel tri-hidratado, usualmente são de intensidade leve a moderada. Os sintomas frequentemente relatados com o uso de docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m2 foram rubor, rash com ou sem prurido, aperto no peito, dor lombar, dispneia e febre medicamentosa ou calafrio; Comuns: reações de hipersensibilidade severas (5,3%) que desapareceram após descontinuação da infusão e emprego de terapia apropriada.

Em alguns casos vários fatores como infecções simultâneas, uso concomitante de medicamentos e doenças preexistentes pode ter contribuído para o desenvolvimento destas reações.

Reações adversas relacionadas à retenção hídrica foram obtidas de 92 pacientes tratados com 100 mg/m2de docetaxel em monoterapia, que também receberam 3 dias de administração de pré-medicação, por meio de análise retrospectiva.

Foram relatados eventos como edema periférico e com menor frequência derrame pleural, derrame pericárdico, ascite e aumento de peso. O edema periférico geralmente inicia-se nas extremidades inferiores e pode generalizar-se com aumento de peso igual ou superior a 3 kg. A retenção hídrica é cumulativa em incidência e severidade (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Em pacientes tratados com 100 mg/m2 de docetaxel tri-hidratado em monoterapia, a dose cumulativa mediana para interrupção do tratamento foi superior a 1.000 mg/m2 e o tempo mediano para a reversibilidade da retenção hídrica foi de 16,4 semanas (intervalo de 0 a 42 semanas). Em pacientes tratados com pré-medicação, o início da retenção moderada e severa é retardado (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m2), quando comparados aos pacientes sem prémedicação (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m2); contudo, relatou-se retenção hídrica em alguns pacientes durante os primeiros ciclos do tratamento. A retenção hídrica não tem sido acompanhada por episódios agudos de oligúria ou hipotensão.

As seguintes reações gastrintestinais foram relatadas em pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m2.

Quando estes sintomas ocorrerem, a dose deve ser ajustada. Em caso de persistência dos sintomas, o tratamento deve ser interrompido (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Pacientes que apresentaram neurotoxicidade nos estudos clínicos e para os quais a informação de acompanhamento sobre a resolução completa do evento está disponível, apresentaram reversão espontânea dos sintomas com uma média de 81 dias do início (variação: 0 a 741 dias).

Os eventos cardiovasculares em pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado 100 mg/m2 em monoterapia consistiram em:

No braço com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, 64% receberam anteriormente uma antraciclina como terapia adjuvante, comparada com 55% no braço com docetaxel em monoterapia.

Comuns: em pacientes tratados com 100 mg/m2 de docetaxel tri-hidratado em monoterapia, foram observados aumentos dos níveis plasmáticos das transaminases (TGP/TGO), bilirrubina e fosfatase alcalina, superiores a 2,5 vezes o limite superior da normalidade, em menos de 5% dos pacientes.

Em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado 100 mg/m2 em monoterapia, foram relatadas as seguintes reações:

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De uma forma geral, os padrões de eventos adversos observados nos pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em terapia combinada com doxorrubicina, são similares àqueles observados em pacientes tratados com docetaxel trihidratado em monoterapia.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado, no tratamento adjuvante do câncer de mama operável linfonodo positivo e linfonodo negativo de alto risco – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes recebendo docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAX 316).

Os dados a seguir referem-se a eventos adversos emergentes relacionados ao tratamento (TEAEs) observados durante o período de tratamento em 744 pacientes com câncer de mama linfonodo positivo, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m2 , a cada 3 semanas, em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAX 316). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4):

Foram observadas as seguintes reações adversas nos pacientes do grupo TAC durante o período do estudo:

Não houve óbito devido à sepse durante o período do estudo.

Além dos eventos gastrintestinais mencionados acima, 7 pacientes apresentaram perfuração intestinal ampla/enterite/co­lite. Dois desses pacientes requereram descontinuação do tratamento; não houve óbitos devido a esses eventos durante o período do estudo.

Foram relatadas as seguintes reações cardiovasculares emergentes devido ao tratamento durante o período de estudo:

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O risco de insuficiência cardíaca congestiva foi mais alto no grupo TAC no primeiro ano de uso do medicamento.

Após 10 anos de acompanhamento do estudo TAX 316, LMA ocorreu em 3 dos 744 (0,4%) pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado, doxorrubicina e ciclofosfamida e em 1 dos 736 (0,1%) pacientes que receberam fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida. Um paciente do grupo TAC faleceu devido a LMA durante o período de acompanhamento (mediana de acompanhamento de 8 anos). Ocorreu Síndrome Mielodisplástica em 2 dos 744 (0,3%) pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado, doxorubicina e ciclofosfamida e em um dos 736 (0,1%) pacientes que receberam fluoruracila, doxorubicina e ciclofosfamida.

No estudo TAX 316, os eventos adversos mais comuns que iniciaram durante o período de tratamento e persistiram até o período de acompanhamento do grupo TAC, estão descritos a seguir (mediana de acompanhamento de 8 anos). A maioria dos eventos adversos persistentes foram resolvidos durante o período de acompanhamento. O texto a seguir apresenta a frequência das reações persistentes dos pacientes (n = 744) que receberam docetaxel tri-hidratado (75 mg/m2) em combinação com doxorrubicina (50 mg/m2) e ciclofosfamida (500 mg/m2) (TAX 316).

O texto a seguir apresenta eventos adversos emergentes relacionados ao tratamento (TEAEs) observados durante o período de tratamento em 532 pacientes com câncer de mama linfonodo negativo que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m2, a cada 3 semanas, em associação com doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (GEICAM 9805). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4):

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constipação G3/4 (0,8%), anorexia G3/4 (0,6%), dor abdominal G3/4 (0,2%), arritmia G3/4 (0,2%), hipotensão (0,8%), mialgia G3/4 (0,6%), conjuntivite G3/4 (0,2%).

Os dados a seguir demonstram que a incidência de neutropenia Grau 4, neutropenia febril e infecção neutropênica foi diminuída em pacientes que receberam profilaxia primária com G-CSF após obrigatoriedade desse tratamento no braço TAC.

Com profilaxia primária com G-CSF: n = 421, n (%):

Sem profilaxia primária com G-CSF: n = 111, n (%):

Dos 532 pacientes tratados com TAC, 28,2% apresentaram eventos adversos severos e relacionados ao tratamento. Reduções de dose devido à toxicidade hematológica ocorreram em 1,5% dos ciclos. 4,7% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos; febre na ausência de infecção e neutropenia sendo as razões mais comuns para descontinuação. Não houve óbito no período de 30 dias após o último tratamento do estudo.

Nenhum óbito foi considerado como relacionado a docetaxel tri-hidratado.

Não houve óbitos devido à sepse.

Não foram relatados casos de colite/enteri­te/perfuração ampla do intestino. Outros eventos gastrintestinais estão relatados acima.

Três pacientes (0,6%) desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o período de acompanhamento. No final do período de acompanhamento (tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses). Nenhum paciente apresentou insuficiência cardíaca congestiva no grupo TAC e um paciente faleceu por causa da cardiomiopatia.

Durante o período de acompanhamento (tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses), leucemia aguda ocorreu em 1 de 532 (0,2%) pacientes no braço TAC. Não houve casos relatados de pacientes no braço FAC.

Nenhum paciente foi diagnosticado com síndrome mielodisplástica em nenhum dos braços de tratamento.

No estudo GEICAM 9805, os eventos adversos mais comuns, que iniciaram durante o período de tratamento e persistiram no período de acompanhamento do grupo TAC, foram descritos a seguir (mediana de tempo de acompanhamento 10 anos e 5 meses). A maioria dos eventos adversos persistentes foram resolvidos durante o período de acompanhamento. O texto a seguir apresenta a frequência das reações persistentes dos pacientes (n = 532) que receberam docetaxel tri-hidratado (75 mg/m2) em combinação com doxorrubicina (50 mg/m2) e ciclofosfamida (500 mg/m2) (GEICAM 9805).

Obs: Nenhum paciente apresentou edema periférico durante o período de acompanhamento: 0 pacientes (0,0 %). *Relacionada ao fármaco do estudo iniciou ou piorou durante o período de acompanhamento em 42 pacientes (7,9%).

Para a terapia com associação de docetaxel tri-hidratado e capecitabina, os efeitos indesejáveis mais frequentes relacionados ao tratamento (> 5%) relatados no estudo de Fase III em pacientes com câncer de mama com falha ao tratamento com antraciclina, estão apresentados a seguir:

Resumo de eventos adversos ao menos remotamente relatados em > 5% de pacientes tratados, em associação com docetaxel tri-hidratado e capecitabina em estudo com 251 pacientes. Tais eventos estão classificados em qualquer grau de evento e eventos de Grau % (G3/4):

Os dados a seguir mostram os eventos adversos (todos os graus), que foram relatados em > 10% de pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe para câncer de mama metastático, em estudo com 92 pacientes:

Esses números incluem pacientes com termos preferidos neutropenia febril, sepse neutropênica ou neutropenia que foram associados com febre (e uso de antibiótico).

Houve incidência aumentada de eventos adversos graves (EAGs) (40% versus 31%) e eventos adversos (EAs) de Grau 4 (34% versus 23%) no braço associado, comparado à monoterapia com docetaxel tri-hidratado.

Foi relatada insuficiência cardíaca sintomática em 2,2% das pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, comparado a 0% das pacientes tratadas somente com docetaxel tri-hidratado. No braço com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, 64% receberam anteriormente uma antraciclina como terapia adjuvante, comparada com 55% no braço com docetaxel isolado.

Foi relatada neutropenia Grau 3/4 em 32% das pacientes tratadas com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2 e que receberam ou AC-TH ou TCH – Eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento do estudo, ocorrendo em qualquer período durante o estudo: segurança populacional (incidência > 5% para os EAs não cardíacos; incidência > 1% para os EAs cardíacos).

Pacientes que receberam AC-TH:

rash /descamação (25,9%), fogachos/rubor (21,5%), lacrimejamento (21,3%), fosfatase alcalinab (19,3%), anorexia (19,2%), dispepsia/azia (19,0%), dor de cabeça (16,4%), dispneia (15,5%), aumento de peso (14,9%), infecção sem neutropenia (12,6%), dor abdominal ou cólica (12,4%), insônia (11,1%), neutropenia febril (10,9%, G3/4: 10,9%), febre (sem neutropenia) (10,9%);

G3/4: 9,2%), dord (8,1%), conjuntivite (8,1%), vertigem/tonteira (7,3%), creatininab(6,7%), reação mão-pé (6,7%, G3/4: 1,4%), epistaxe (6,7%), perda de peso (6,6%), pele seca (6,5%), tosse (6,2%), rinited (6,0%), tremor/calafrio (5,9%), infecção com contagem absoluta de neutrófilos desconhecida (5,5%, G3/4: 5,5%), neuropatia motora (5,3%), bilirrubinab (5,1%), reação no local da injeção (4,7%), boca seca (4,0%), função cardíaca ventricular esquerda (3,5%), palpitações (3,4%), taquicardia sinusal (1,8%);

Pacientes que receberam TCH:

rash/descamação (22,8%), fogachos/rubor (18,2%), lacrimejamento (10,3%), fosfatase alcalinab (20,4%), anorexia (21,0%), dispepsia/azia (20,0%), dor de cabeça (15,2%), dispneia (14,9%), aumento de peso (14,6%), dor abdominal ou cólica (13,4%), reação alérgica/hiper­sensibilidade (13,2%);

AC-TH = doxorrubicina e ciclofosfamida, seguida de docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe. TCH = docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe e carboplatina. b

Independente de causalidade.

c

Eventos adversos (EAs) retenção hídrica são definidos como somente edema ou somente aumento de peso ou somente edema pulmonar ou aumento de peso e edema ou edema e edema pulmonar ou edema + aumento de peso + edema pulmonar.

Retenção de líquido corresponde a inchaço no termo NCI-CTC.

d

Termo COSTART.

Os 3 anos de incidência cumulativa de todos os eventos cardíacos sintomáticos foram 2,36% e 1,16% nos braços ACTH e TCH, respectivamente (versus 0,52% no braço controle AC-T). Os 3 anos de incidência cumulativa de eventos ICC (insuficiência cardíaca congestiva) (Grau 3 ou 4) foram 1,9% e 0,4% nos braços AC-TH e TCH, respectivamente (versus 0,3% no braço controle AC-T).

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado em câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC) -Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas recebendo docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina (Cis).

Os eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento estão mostrados abaixo:

No texto a seguir, estão incluídos os dados de segurança para um total de 807 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células, não-ressecável, estágio IIIB ou IV e sem história de quimioterapia prévia, que foram tratados no braço com associação de docetaxel tri-hidratado do estudo controlado de 3 braços, randomizado e aberto. Estas reações são descritas utilizando os Critérios de Toxicidade Comum (NCI) e são considerados possivelmente ou provavelmente relacionados ao estudo de tratamento, exceto para as toxicidades hematológicas ou como notado de outra maneira.

a

Substitui o termo NCI “alergia”.

b

Termo COSTART e sistema de graduação.

c

Incidências são apresentadas independente de relação.

d

Ciclos onde pacientes receberam G-CSF foram considerados não avaliáveis para neutropenia, a menos que neutropenia fosse equivalente a Grau 4.

Terapia associada com docetaxel tri-hidratado em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento, em pacientes com câncer de próstata que receberam docetaxel tri-hidratado em associação com prednisona ou prednisolona (TAX 327) Os seguintes dados estão baseados na experiência de 332 pacientes, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m2, a cada 3 semanas, em associação com prednisona ou prednisolona 5 mg oral, duas vezes ao dia (TAX 327). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4):

Os seguintes dados estão baseados na experiência de 550 pacientes, que foram tratados com docetaxel 75 mg/m2 a cada 3 semanas em combinação com prednisona ou prednisolona e sob cuidados básicos (STAMPEDE – MRC PR08). Tais eventos adversos são, independentemente do relacionamento causal, de Grau 3 ou mais:

A análise foi feita pelo tratamento efetivo iniciado (independentemente do braço de estudo designado). a

Apenas Grau 3 ou maior foi relatado, e foram reportados os eventos adversos em todo o estudo, incluindo o período de acompanhamento.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado no adenocarcinoma gástrico – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento, em pacientes com adenocarcinoma gástrico recebendo docetaxel trihidratado em combinação com cisplatina e fluoruracila (TAX 325).

Os dados a seguir estão baseados na experiência de 221 pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado e nenhuma história de quimioterapia prévia para a doença avançada, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m2 em associação com cisplatina e fluoruracila (TAX 325). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4):

Comuns: febre na ausência de infecção (G3/4: 1,8%), trombocitopenia (G3/4: 7,7%), reações alérgicas (9,0%, G3/4: 1,8%), neurossensorial (G3/4: 7,7%), neuromotor (relacionado ao movimento) (6,3%, G3/4: 1,8%), tontura (8,1%, G3/4: 2,7%), alopecia (5,0%), rash /coceira (8,1%), alterações nas unhas (8,1%), descamação cutânea (1,8%), esofagite/dis­fagia/odinofa­gia (9,0%), dor abdominal / cãimbras (7,7%, G3/4: 1,4%), disritmias cardíacas (1,8%), lacrimejamento (8,1%), audição alterada (4,1%);

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado para câncer de cabeça e pescoço (SCCHN) – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento, em pacientes com SCCHN recebendo docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TAX 323).

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São apresentados a seguir, os dados de segurança obtidos em 174 pacientes com carcinoma de células escamosas inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN), que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m2 em associação com cisplatina e fluoruracila.

esofagite/dis­fagia/odinofa­gia (G3/4: 0,6%), sangramento gastrintestinal (G3/4: 0,6%), disritmia cardíaca (0,6%, G3/4: 0,6%), alteração venosa (G3/4: 0,6%), mialgia (G3/4: 0,6%), dor do câncer (G3/4: 0,6%).

a

Neutropenia febril: febre Grau > 2 concomitante com neutropenia Grau 4, requerendo antibióticos IV e/ou hospitalização.

São apresentados a seguir, os dados de segurança obtidos em 251 pacientes com tumor maligno de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m2 em associação com cisplatina e fluoruracila.

(27,5%), infecção (13,1%), febre na ausência de infecção (26,3%), neutropenia febrila (12,1%), retenção hídrica (13,1%), retenção hídrica (somente edema) (12,0%), letargia (58,6%), alteração neurossensorial (11,6%), alopecia (67,7%), rash/coceira (12,7%), náusea (75,7%, G3/4: 13,9%), estomatite (64,5%, G3/4: 20,7%), diarreia (42,2%), vômito (56,2%), anorexia (37,8%, G3/4: 12,0%), constipação (13,9%),

esofagite/dis­fagia/odinofa­gia (21,9%, G3/4: 12,0%), alteração do paladar e do olfato (19,5%), audição alterada (11,2%), perda de peso (11,2%);

gastrintestinal (2,0%), disritmia cardíaca (3,2%), mialgia (5,2%), dor do câncer (3,2%, G3/4: 1,2%), lacrimejamento (1,6%), audição alterada (G3/4: 1,2%);

Os TEAEs clinicamente importantes foram determinados baseados na frequência, severidade e impacto clínico do evento adverso.

Neutropenia febril: febre Grau > 2 concomitante com neutropenia Grau 4, requerendo antibióticos IV e/ou hospitalização.

Foram relatados raros casos de choque anafilático. Estes casos, muito raramente, resultaram em um desfecho fatal em pacientes que receberam pré-medicação.

Reações de hipersensibilidade com desfecho potencialmente fatal (frequência desconhecida) foram reportadas com docetaxel em pacientes que previamente apresentaram reações de hipersensibilidade ao paclitaxel.

Casos de lúpus eritematoso cutâneo, erupções bolhosas como eritema multiforme, reações adversas cutâneas severas como a síndrome de Stevens-Johnson , necrólise epidérmica tóxica e pustulose exantemática generalizada aguda tem sido relatadas com docetaxel. Alterações parecidas com esclerodermia, usualmente precedidas por linfedema periférico, têm sido relatados com docetaxel tri-hidratado. Em alguns casos, vários fatores como infecções simultâneas, uso concomitante de medicamentos e doenças preexistentes podem ter contribuído para o desenvolvimento destas reações. Foram reportados casos de alopecia permanente (frequência desconhecida).

Desidratação e edema pulmonar têm sido raramente relatados.

Enterocolite (frequência desconhecida), incluindo colite, colite isquêmica e enterocolite neutropênica, foram reportadas com desfecho potencialmente fatal (frequência desconhecida).

Foram relatados raros casos de desidratação resultante de eventos gastrintestinais, incluindo enterocolite e perfuração gastrintestinal.

Casos raros de obstrução intestinal e do íleo foram reportados.

Observou-se raramente casos de convulsão ou perda transitória da consciência com a administração de docetaxel. Algumas vezes estas reações aparecem durante a infusão do medicamento.

Foram relatados raros episódios de tromboembolismo venoso e infarto do miocárdio.

Arritmia ventricular, incluindo taquicardia ventricular (frequência desconhecida) algumas vezes fatal, foi reportada em pacientes tratados com docetaxel em combinação com tratamentos incluindo doxorrubicina, fluoruracila e/ou ciclofosfamida.

Foram relatados casos muito raros de hepatite, algumas vezes fatal, principalmente em pacientes com distúrbios hepáticos preexistentes.

Foram relatados raros casos de ototoxicidade, distúrbios auditivos e/ou perda na audição, incluindo casos associados com outras drogas ototóxicas.

Foram relatados raros casos de lacrimejamento, com ou sem conjuntivite, e muito raramente casos de obstrução do ducto lacrimal resultando no lacrimejamento excessivo, principalmente em pacientes recebendo terapia combinada com outros agentes antitumorais.

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Foram relatados raros casos de distúrbios visuais transitórios (flashes, feixes de luz e escotomas), ocorrendo tipicamente durante a infusão do medicamento e em associação com reações de hipersensibilidade. Estes raros casos foram reversíveis com a interrupção da infusão.

Casos de Edema Macular Cistoide (EMC) têm sido reportados em pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos.

Casos de síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial/pne­umonite, doença intersticial pulmonar, fibrose pulmonar, insuficiência respiratória e fenômenos de reaparecimento dos efeitos da radiação foram relatados raramente, podendo ser fatais. Foram relatados raros casos de pneumonite actínica em pacientes recebendo radioterapia concomitante.

Reação recorrente no local de injeção (recorrência da reação cutânea em um local de extravasamento anterior após administração de docetaxel em um local diferente) foi observada no local de extravasamento prévio (frequência desconhecida).

Foi relatada coagulação intravascular disseminada (CID), geralmente em associação com sepse ou insuficiência de múltiplos órgãos.

Segundas malignidades primárias (frequência desconhecida), incluindo linfoma não-Hodgkin e câncer renal, foram relatadas em associação com docetaxel quando administrado em combinação com outros tratamentos anticâncer, conhecidos por estarem associados a segundas malignidades primárias. Leucemia mielóide aguda e síndrome mielodisplásica foram relatadas (frequência incomum) em estudos clínicos principais em câncer de mama com o regime de TAC.

Foram relatadas insuficiência renal e falência renal. A maioria desses casos foi associada com drogas nefrotóxicas concomitantes.

Casos de desequilíbrio eletrolítico foram reportados. Casos de hiponatremia foram reportados, em sua maioria associados com desidratação, vômitos e pneumonia. Hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia foram observados, usualmente em associação com distúrbios gastrintestinais, em particular diarreia. Síndrome de lise tumoral, às vezes fatal, foi relatada.

Casos de miosite foram reportados com o uso de docetaxel.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Poucos casos de superdose com docetaxel tri-hidratado foram relatados. Em caso de superdose, o paciente deve ser mantido em unidade especializada com monitorização cuidadosa das funções vitais. Não existe antídoto que possa ser utilizado em caso de superdose com docetaxel tri-hidratado. As complicações primárias antecipadas da superdose consistem de supressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite. Os pacientes devem receber

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tratamento com G-CSF o mais precocemente possível após o diagnóstico de superdose. Se necessário, devem ser empregadas outras medidas sintomáticas apropriadas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

M.S.: 1.0043.1257

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi – CRF-SP n.°: 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

USO RESTRITO A HOSPITAIS.

Av. Vereador José Diniz, 3.465

São Paulo – SP

CNPJ: 61.190.096/0001–92

Indústria Brasileira

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 22/01/2021.

20 mg/1,0 mL ou 80 mg/4,0 mL CONCENTRADO PARA INFUSÃO

NÃO utilize a formulação contendo dois frascos-ampolas (concentrado para infusão e diluente) com a formulação contendo apenas um frasco-ampola (concentrado para infusão).

É IMPORTANTE QUE SE LEIA ATENTAMENTE ESTA INSTRUÇÃO NA SUA TOTALIDADE ANTES DO PREPARO DA SOLUÇÃO PARA INFUSÃO DE DOCETAXEL TRI-HIDRATADO

1. FÓRMULA

O docetaxel tri-hidratado concentrado para infusão é um líquido límpido, de coloração amarela pálida a amarela amarronzada, contendo 20 mg/mL de docetaxel em polissorbato 80, álcool etílico e ácido cítrico.

2. APRESENTAÇÕES

O docetaxel tri-hidratado é apresentado em frascos-ampolas.

Cada embalagem contém 1 frasco-ampola de docetaxel tri-hidratado 20 mg/1,0 mL ou docetaxel tri-hidratado 80 mg/4,0 mL solução concentrada para infusão.

O docetaxel tri-hidratado deve ser conservado em temperatura ambiente inferior a 25°C, protegido da luz. Nestas condições, o prazo de validade é de 24 meses.

2.1. Frasco-ampola de 20 mg/1,0 mL

de alumínio e tampa verde.

80, álcool etílico e ácido cítrico.

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2.2. Frasco-ampola de 80 mg/4,0 mL:

de alumínio e tampa laranja.

80, álcool etílico e ácido cítrico.

3. RECOMENDAÇÕES PARA O MANUSEIO SEGURO

O docetaxel tri-hidratado é um agente antineoplásico, e assim como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de docetaxel tri-hidratado. É recomendado o uso de luvas.

Caso a solução de docetaxel tri-hidratado concentrado ou solução para infusão entre em contato com a pele, lave a região imediata e completamente com água e sabão. Caso a solução de docetaxel tri-hidratado concentrado ou solução para infusão entre em contato com membranas mucosas, lave-as imediata e completamente com água.

4. PREPARO DA SOLUÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA

4.1. Preparo da solução para infusão _____________­________________________

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4.1.4. Uma vez adicionada, conforme recomendações à bolsa de infusão, a solução para infusão de docetaxel trihidratado, se armazenada abaixo de 25°C, é estável por 6 horas. A solução deve ser utilizada dentro de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão intravenosa).

A estabilidade física e química da solução para infusão em uso, preparada conforme recomendado, foi demonstrada em bolsas que não contêm PVC por até 48 horas quando armazenada entre 2° e 8°C.

4.1.5. A solução para infusão de docetaxel é supersaturada, portanto, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.

5. INUTILIZAÇÃO DE MATERIAIS

Todos os materiais utilizados na diluição e administração de docetaxel tri-hidratado devem ser descartados seguindo procedimento padrão.

6. resultados de eficácia

Martin M, et al. N Engl J Med. 2005 Jun;352(­22):2302–13.

Estudo randomizado, aberto, multicêntrico suporta o uso de docetaxel tri-hidratado para o tratamento adjuvante nas pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo. 1.491 pacientes foram randomizadas para receber tanto docetaxel tri-hidratado 75 mg/m2, administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (braço TAC) ou doxorrubicina 50 mg/m2 seguida de fluoruracila 500 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (braço FAC). Foi demonstrada sobrevida livre de doença significativamente mais longa para o braço TAC comparado com o braço FAC. A sobrevida global também foi significativamente maior no braço TAC com as pacientes tratadas com TAC que apresentaram redução de 30% no risco de morte comparado ao FAC [hazard ratio = 0,70; IC 95% (0,53–0,91), p = 0,008].

Estudo randomizado, aberto, multicêntrico (GEICAM 9805) suporta o uso de docetaxel tri-hidratado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável linfonodo negativo com um ou mais fatores de alto risco (tamanho do tumor > 2 cm, idade < 35 anos, status negativo do receptor de hormônio, tumor Grau 2 ou 3). 1.060 pacientes foram randomizadas para receber ou docetaxel tri-hidratado 75 mg/m2, administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (539 pacientes no braço TAC), ou doxorrubicina 50 mg/m2, seguida de fluoruracila 500 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (521 pacientes no braço FAC). Foi demonstrada sobrevida livre de doença significativamente mais longa para o braço TAC comparado ao braço FAC. Sobrevida global mediana também foi mais longa no braço TAC com pacientes tratadas com TAC apresentando redução de 24% no risco de morte em comparação ao FAC, porém sem significância estatística, até o momento do acompanhamento de follow-up do estudo (hazard ratio = 0,76, IC 95% (0,46–1,26), p = 0,29).

A eficácia e segurança de docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe foram avaliadas no tratamento adjuvante para pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2 (com linfonodo positivo e linfonodo negativo de alto risco). Um total de 3.222 mulheres foram randomizadas no estudo e 3.174 foram tratadas com AC-T, AC-TH ou TCH. Sobrevida Livre de Doença (DFS) foi o endpoint primário e a Sobrevida Global (OS) foi o endpoint secundário. O docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe administrados simultaneamente como parte dos regimes de tratamento adjuvante baseado em antraciclina (AC-TH) ou sem antraciclina (TCH) prolongou significativamente e estatisticamente ambos DFS e OS, comparado com o braço controle (AC-T). A redução relativa no risco de morte foi 42% (p = 0,0024) e 34% (p = 0,0182) para os braços AC-TH e TCH, respectivamente, comparados com o braço AC-T.

Estudo Fase III randomizado, envolvendo 429 pacientes com câncer de mama metastático não tratados previamente, foi realizado com doxorrubicina (50 mg/m2) em associação com docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT)

versus doxorrubicina (60 mg/m2) em associação com ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). O tempo para progressão foi significativamente mais prolongado no grupo do docetaxel comparado ao grupo controle, p = 0,0138. A taxa de resposta global foi significativamente maior no grupo do docetaxel (59,3%) comparado ao grupo controle (46,5%), p = 0,009.

Dois estudos comparativos, Fase III randomizados, envolvendo 326 pacientes com câncer de mama metastático que falharam aos agentes alquilantes ou 392 que falharam às antraciclinas. Em pacientes que falharam a agentes alquilantes, docetaxel foi comparado à doxorrubicina (75 mg/m2 a cada 3 semanas). O tempo de sobrevida global foi: docetaxel 15 meses versus 14 meses, p = 0,38. A taxa de resposta foi: docetaxel 52% versus 37%, p = 0,01. O tempo de resposta foi: docetaxel 12 semanas versus 23 semanas, p = 0,007. Em pacientes que falharam à antraciclina, docetaxel foi comparado a associação de mitomicina C e vinblastina (12 mg/m2, a cada 6 semanas e 6 mg/ m2, a cada 3 semanas): O tempo de sobrevida global foi: docetaxel 11 meses versus 9 meses, p = 0,01. A taxa de resposta foi: docetaxel 33% versus 12%, p = 0,0001.

Um estudo de Fase III aberto, multicêntrico, randomizado foi conduzido para comparar docetaxel tri-hidratado e paclitaxel no tratamento do câncer de mama avançado nas pacientes cuja terapia prévia deveria ter incluído uma antraciclina. Um total de 449 pacientes foram randomizadas para receberem ou docetaxel tri-hidratado 100 mg/m2 ou paclitaxel 175 mg/m2.

* Endpoint estudo primário.

Estudo clínico Fase III controlado, randomizado, multicêntrico suportam o uso de docetaxel tri-hidratado em associação com capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático, após falha de quimioterapia citotóxica, incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel tri-hidratado e capecitabina. Foram randomizados 256 pacientes para o

tratamento com docetaxel tri-hidratado em monoterapia. A sobrevida foi superior no grupo da associação docetaxel tri-hidratado + capecitabina (p=0,0126). Sobrevida mediana foi de 442 dias (docetaxel tri-hidratado + capecitabina) comparada à 352 dias (docetaxel tri-hidratado em monoterapia). A taxa de resposta objetiva global em toda população randomizada (avaliação do investigador) foi de 41,6% (docetaxel tri-hidratado + capecitabina) comparado à 29,7% (docetaxel tri-hidratado em monoterapia); p=0,0058. Tempo para progressão da doença ou morte foi superior na associação docetaxel tri-hidratado + capecitabina (p<0,0001). O tempo mediano para progressão foi 186 dias (docetaxel tri-hidratado + capecitabina) comparado a 128 dias (docetaxel tri-hidratado em monoterapia).

Foi estudada a associação de docetaxel tri-hidratado com trastuzumabe para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática. 186 pacientes receberam docetaxel tri-hidratado com ou sem trastuzumabe; 60% das pacientes

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receberam anteriormente quimioterapia adjuvante baseada em antraciclina. Os resultados de eficácia estão resumidos na seguinte tabela:

1.Posição de análise completa (intenção de tratamento).

2.Sobrevida mediana estimada.

Estudo Fase III comparando docetaxel adicionado a melhor tratamento de suporte (BSC) versus melhor tratamento de suporte à pacientes com doença localmente avançada (estágio IIIB) e metastática (IV). A sobrevida global foi significativamente mais prolongada em pacientes no grupo do docetaxel (p=0,026) comparada aos pacientes do grupo que recebeu apenas BSC. A taxa de sobrevida de 1 ano foi de 25% para docetaxel comparado a 16% para BSC. A taxa de resposta global nos pacientes avaliáveis foi de 19,6% com uma duração mediana de resposta de 37,1 semanas.

Estudo Fase III, 1.218 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células no estágio IIIB não ressecado ou IV e sem quimioterapia prévia foram randomizados para receber tanto docetaxel tri-hidratado 75 mg/m2 por infusão de 1 hora, seguido imediatamente por cisplatina (Cis) 75 mg/m2 por 30–60 minutos, a cada 3 semanas, quanto docetaxel tri-hidratado 75 mg/m2 por infusão de 1 hora, seguido imediatamente por carboplatina (Cb) (ASC 6 mg/mL.min) por 30–60 minutos, a cada 3 semanas ou vinorelbina (V) 25 mg/m2 administrado por 6–10 minutos nos dias 1, 8, 15, 22 seguido por Cis 100 mg/m2 administrado no dia 1 dos ciclos repetidos a cada 4 semanas. A sobrevida mediana no grupo docetaxel tri-hidratado + Cis foi de 11,3 meses comparado com 10,1 meses no grupo V + Cis, a taxa de sobrevida em 2 anos foi 21% e 14% respectivamente. Hazard ratio foi 1,183 a favor de docetaxel tri-hidratado + Cis (IC 95% = 1,008 – 1,388). A taxa de resposta global foi mais elevada no grupo docetaxel tri-hidratado + Cis comparada ao grupo vinorelbina + cisplatina (31,6% vs. 24,5%). A duração mediana de resposta foi comparável entre os 2 grupos (32 semanas vs. 34 semanas), assim como o tempo para progressão mediano (22,0 semanas vs. 23,0 semanas).

Em estudo multicêntrico Fase III, 373 pacientes foram randomizados em três grupos de tratamento: A) docetaxel 100 mg/m2 (D/100) (n=125) por infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas ou, B) docetaxel 75 mg/m2 (D/75) (n=125) por infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas ou, C) de acordo com escolha do médico, tanto vinorelbina [30 mg/m2 (n=89) por infusão IV nos dias 1, 8 e 15 repetidos a 3 semanas], quanto ifosfamida [2 g/m2 (n=34) nos dias 1, 2 e 3 repetidos a cada 3 semanas]. A taxa de sobrevida em 1 ano é maior em cada grupo do docetaxel (32%) comparado a 10% no grupo controle de vinorelbina (V) ou isofosfamida (I). Entre os pacientes que foram acompanhados por no mínimo 1 ano antes de quimioterapia subsequente, a sobrevida em 1 ano foi significativamente diferente a favor do grupo do docetaxel (16% com vida) comparado ao grupo V ou I (5% com vida) (p =0,023). Taxa de resposta para o grupo D/100 foi significativa e estatisticamente maior que o grupo controle V/I na análise dos pacientes avaliáveis (11,9% versus 1,0%; p=0,001). No grupo D/75, a taxa de resposta foi também significativa e estatisticamente maior que o grupo controle V/I (7,5% versus 1,0%; p=0,036).

Shepherd F, et al. J Clin Oncol. 2000 May;18(10):2095–103.

Em um segundo estudo multicêntrico Fase III, 204 pacientes foram randomizados dentro de dois grupos de tratamento: – Docetaxel 100 (n=49) ou 75 (n=55) mg/m2 de infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas, comparado a melhor tratamento de suporte (BSC) (n=100). A sobrevida mediana foi de 7,2 meses para os pacientes tratados nos grupos com docetaxel, comparado a 4,6 meses para os pacientes que receberam tratamento de suporte (p=0,14). No entanto, nos pacientes tratados com docetaxel a 75 mg/m2, a sobrevida global foi significativamente mais prolongada (p=0,016) em favor do grupo do docetaxel, comparado ao grupo BSC, com sobrevida mediana de 9 meses versus 4,6 meses, respectivamente. A sobrevida em 1 ano foi também significativamente mais prolongada (p=0,016) com docetaxel (40%) comparada ao grupo BSC (16%). A taxa de resposta global foi 7,6% nos pacientes avaliáveis, e a mediana da duração de resposta foi de 26,1 semanas.

Câncer de ovário

Aapro MS, et al. Ann Oncol. 1994; 5(5):508 (abstract) / Francis P, et al. J Clin Oncol. 1994 Nov;12(1­1):2301–8 / Piccart MJ, et al. Clin Cancer Res. 1995 May; 87(9):676–81 / Kavanagh JJ, et al. Clin Cancer Res. 1996 May;2(5):837–42.

A segurança e eficácia de docetaxel foram avaliadas em quatro estudos Fase II em mulheres com câncer de ovário avançado refratário à platina. No total, 340 pacientes foram incluídas, todas tendo sido tratadas previamente com cisplatina ou carboplatina e portadoras de doença recorrente ou progressiva. As taxas de resposta global entre os quatro estudos clínicos individuais variaram de 26 a 40%. Quando os dados de resposta dos quatro estudos foram compilados, houve 14 respostas completas e 79 respostas parciais entre os 315 pacientes avaliáveis, resultando em taxa de resposta global de 30% (IC 95%: 19–36%) A duração mediana da resposta e a sobrevida mediana nos quatro estudos individuais variou de 4,5 a 6,7 meses e de 8,0 a 10,4 meses, respectivamente.

Câncer de próstata

Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004 Oct;351(15):15­02–12.

a) Câncer de próstata metastático resistente à castração

Estudo Fase III (TAX327) multicêntrico randomizado de docetaxel tri-hidratado em associação com prednisona ou prednisolona em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. Um total de 1.006 pacientes com KPS>60 foram randomizados nos seguintes grupos de tratamento: A) docetaxel tri-hidratado 75 mg/m2 a cada 3 semanas por 10 ciclos ou B) docetaxel tri-hidratado 30 mg/m2adminis­trado semanalmente nas 5 primeiras semanas em um ciclo de 6 semanas por 5 ciclos ou C) Mitoxantrona 12 mg/m2 a cada 3 semanas por 10 ciclos. Pacientes que receberam docetaxel a cada três semanas demonstraram significativo prolongamento da sobrevida global, comparada àqueles tratados com mitoxantrona. O aumento na sobrevida observado no grupo semanal de docetaxel não foi estatisticamente significativo, comparado ao grupo controle mitoxantrona. Endpoints de eficácia para o grupo do docetaxel tri-hidratado comparados ao grupo controle estão resumidos na tabela abaixo:

b) Câncer de próstata localmente avançado e de alto risco ou câncer de próstata metastático hormônio sensível

Estudo Fase II-III (STAMPEDE – MRC PR08) multicêntrico randomizado de docetaxel tri-hidratado sob cuidados básicos em pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-sensível ou localmente avançado (alto risco). Um total de 2962 pacientes masculinos foram distribuídos em 4 grupos de tratamento, incluindo os seguintes grupos de tratamento de interesse: cuidados básicos + docetaxel 75 mg/m2, administrado a cada 3 semanas por 6 ciclos, e cuidados básicos isolados.

O regime de docetaxel foi administrado em combinação com prednisona ou prednisolona 10 mg por dia continuamente. No geral, 61% dos pacientes que receberam docetaxel em combinação com cuidados básicos ou cuidados básicos isolados, apresentavam câncer de próstata metastático.

A sobrevida global mediana foi clinicamente e significativamente mais longa no grupo de tratamento de docetaxel do que no grupo cuidados básicos isolados, com uma média de sobrevida global de 10 meses a mais com a adição de docetaxel aos cuidados básicos (HR 0,78, p = 0,006). Em pacientes com câncer de próstata metastático, a média de sobrevida global foi significativamente maior no grupo de tratamento com docetaxel do que no grupo sob cuidados básicos, com uma média de sobrevida global 15 meses maior com a adição de docetaxel aos cuidados básicos (HR 0,76, p = 0,005). Endpoints de eficácia para o braço docetaxel tri-hidratado versus o braço controle estão resumidos a seguir:

a.Teste de classificação log-rank

b.Sobrevida livre de falhas: tempo da randomização da primeira evidência até pelo menos uma das seguintes: falha bioquímica; progressão local, em gânglios linfáticos ou em metástases à distância; ou morte por câncer de próstata, onde a falha bioquímica foi definida como um aumento do PSA de 50 % acima do nadir dentro de 24 semanas e acima de 4 ng/mL e confirmado por reteste ou tratamento.

A segurança e eficácia de docetaxel, administrada no início da terapia de privação androgênica (ADT) em pacientes com câncer de próstata sensível a hormônios metastáticos foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado de Fase III (CHAARTED – E3805). Um total de 790 homens foram alocados para os 2 grupos de tratamento: ADT + docetaxel 75 mg/m2 administrado no início da ADT, administrado a cada 3 semanas durante 6 ciclos; e ADT isolada.

A mediana da sobrevida global foi significativamente maior no grupo de tratamento com docetaxel do que no grupo de ADT isolada, com uma média de sobrevida global de 13,6 meses a mais com a adição do docetaxel à ADT (taxa de risco 0,61, p< 0,001). Os endpoints de eficácia para o braço docetaxel versus o braço controle, estão resumidos na tabela a seguir:

a. Tempo para as variáveis do evento: teste de log-rank estratificado.

Variáveis da taxa de resposta: Teste exato de Fischer.

b. A doença de grande volume foi definida como a presença de metástases viscerais, ou > a 4 lesões ósseas e no

mínimo uma lesão, além dos corpos vertebrais ou pelve em oposição à doença de baixo volume.

c. O tempo para o câncer de próstata resistente à castração = tempo até a progressão clínica ou sorológica com um nível de testosterona inferior a 50 ng/dL (ou documentação de origem da castração médica ou castração cirúrgica). A progressão sorológica foi definida como um aumento no nível de PSA de mais de 50 % acima do nadir alcançado após o início da ADT, com dois aumentos com pelo menos 2 semanas de intervalo.

d. Progressão clínica = aumento dos sintomas das metástases ósseas; progressão de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão 1.0; ou deterioração clínica devido ao câncer de acordo com a opinião do investigador.

Não foram observadas diferenças estatísticas entre os grupos de tratamento para Qualidade Global de Vida no estudo TAX 327 (câncer de próstata metastático resistente à castração).

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Adenocarcinoma gástrico

Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006 Nov;24(3­1):4991–7.

Estudo randomizado, aberto, multicêntrico foi conduzido para avaliação de segurança e de eficácia de docetaxel trihidratado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença avançada. Um total de 445 pacientes com KPS>70 foram tratados com docetaxel tri-hidratado (T) (75 mg/m2no dia 1) em combinação com cisplatina © (75 mg/m2no dia 1) e fluoruracila (F) (750 mg/m2 por dia por 5 dias) ou cisplatina (100 mg/m2 no dia 1) e fluoruracila (1.000 mg/m2 por dia por 5 dias). A sobrevida global foi significativamente mais longa (p=0,0201) a favor do braço TCF, com risco de redução de mortalidade de 22,7% (sobrevida global mediana de 9,2 meses no braço TCF versus 8,6 meses no braço CF). As taxas de resposta global (resposta completa + resposta parcial) foram 36,7% no braço tratado com TCF e 25,4% no braço tratado com CF, com diferença estatisticamente significante (p=0,0106).

A segurança e eficácia de docetaxel tri-hidratado no tratamento de indução de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (SCCHN) foram avaliadas no estudo Fase III, randomizado, aberto e multicêntrico (TAX 323). Neste estudo, 358 pacientes com SCCHN inoperável localmente avançado e com estado de desempenho WHO 0 ou 1, foram randomizados para um dos dois braços de tratamento. Os pacientes no braço docetaxel trihidratado receberam docetaxel tri-hidratado (T) 75 mg/m2seguido de cisplatina (P) 75 mg/m2 no dia 1, seguido de fluoruracila (F) 750 mg/m2 por dia em infusão contínua nos dias 1–5. Os pacientes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m2 no dia 1, seguido por fluoruracila (F) 1.000 mg/m2 em infusão contínua nos dias 1–5. O endpoint primário neste estudo, a sobrevida livre de progressão (PFS) foi significativamente maior no braço TPF comparado com o braço PF, p=0,0042 (PFS mediano: 11,4 vs. 8,3 meses, respectivamente) com tempo de acompanhamento mediano global de 33,7 meses. A sobrevida mediana global foi também, significativamente maior a favor do braço TPF comparado ao braço PF (OS mediana: 18,6 vs. 14,5 meses, respectivamente) com redução no risco de mortalidade de 28%, p=0,0128.

A segurança e eficácia de docetaxel tri-hidratado no tratamento de indução de pacientes com SCCHN localmente avançado (não ressecável, cura cirúrgica baixa ou preservação do órgão) foram avaliadas em estudo Fase III, randomizado, multicêntrico e aberto (TAX 324). Neste estudo, 501 pacientes, com SCCHN localmente avançado e um estado de desempenho WHO de 0 ou 1, foram randomizados para 1 dos 2 braços. Os pacientes do braço docetaxel tri-hidratado receberam docetaxel tri-hidratado (T) 75 mg/m2 por infusão IV no dia 1, seguido de cisplatina (P) 100 mg/m2 administrada por infusão IV de 30 minutos a três horas, seguido por infusão contínua IV de fluoruracila (F) 1.000 mg/m2/dia do dia 1 ao dia 4. Os pacientes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m2por infusão IV de 30 minutos a 3 horas no dia 1, seguido por infusão contínua IV de fluoruracila (F) 1.000 mg/m2/dia do dia 1 ao dia 5. O endpoint de eficácia primário neste estudo, sobrevida global (OS), foi significativamente mais longo (teste long-rank , p=0,0058) com o regime contendo docetaxel tri-hidratado comparado ao PF (mediana OS: 70,6 versus 30,1 meses respectivamente), com redução do risco de 30% na mortalidade comparada ao PF [hazard ratio (HR) = 0,70, IC 95% = 0,54 – 0,90]. O endpoint secundário, PFS, demonstrou redução do risco de 29% de progressão ou morte e melhora de 22 meses no PFS mediano (35,5 meses para TPF e 13,1 para PF). Isto também foi estatisticamente significante com um HR de 0,71; IC 95% = 0,56 – 0,90; teste de logrank , p=0,004.

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