DAIVOBET LEO PHARMA LTDA - bula do profissional da saúde

1. indicações

Daivobet® gel é indicado para o tratamento tópico da psoríase do couro cabeludo e para o tratamento tópico da psoríase vulgar leve a moderada no

corpo.

2. resultados de eficácia

aEstatisticamente significativamente menos eficaz e que Daivobet® gel (P<0,001)

A eficácia de Daivobet® gel uma vez ao dia no corpo (exceto couro cabeludo) foi investigada em um estudo randomizado, duplo-cego, de 8 semanas, com 296 pacientes com psoríase vulgar de intensidade leve a moderada, de acordo com a AGI. Os comparadores utilizados foram dipropionato de betametasona no veículo gel, calcipotriol no veículo gel e, o veículo gel isoladamente, todos utilizados uma vez ao dia. O critério de resposta primária foi o controle da doença, de acordo com a AGI, na semana 4 e na semana 8. O controle da doença foi definido como ‘ausência de doença’ ou ‘doença mínima’ para os pacientes inicialmente com doença moderada ou ‘ausência de doença’ para os pacientes inicialmente com doença leve. O critério de resposta secundária foi a porcentagem de alteração no Índice da Área e Gravidade da Psoríase (PASI) na semana 4 ou na semana 8 em relação ao inicial.

aEstatisticamente significativamente menos eficaz e que Daivobet® gel (P<0,05)

aEstatisticamente significativamente menos eficaz e que Daivobet® gel (P<0,05)

Outro estudo randomizado, cego para o investigador, que incluiu 312 pacientes com psoríase no couro cabeludo de intensidade pelo menos moderada de acordo com a AGI, investigou a utilização de Daivobet® gel uma vez ao dia comparado com calcipotriol solução capilar duas vezes ao dia por até 8 semanas. Os resultados do critério de resposta primária (ausência de doença ou doença muito leve de acordo com a AGI na semana 8) mostraram que Daivobet® gel foi estatisticamente e significativamente mais eficaz do que calcipotriol solução capilar.3

aEstatisticamente significativamente menos eficaz e que Daivobet® gel (P<0,001)

Um estudo de longo prazo, duplo- cego, com 873 pacientes com psoríase no couro cabeludo, de intensidade pelo menos moderada (de acordo com a AGI), investigou o uso de Daivobet® gel comparado com calcipotriol no veículo do gel. Ambos os tratamentos foram aplicados uma vez ao dia, de forma intermitente, conforme a necessidade, por até 52 semanas. Eventos adversos, possivelmente relacionados com o uso prolongado de corticosteroides no couro cabeludo, foram identificados por um painel independente e cego de dermatologistas. Não foram encontradas diferenças nas porcentagens de pacientes que tiveram eventos adversos entre os grupos de tratamento (2,6% no grupo do grupo do Daivobet® gel e 3,0% no grupo do calcipotriol; P=0,73). Não foram relatados casos de atrofia da cutânea.4

1. Clinical Study Report MBL 0405 INT, maio de 2006. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared to bethamethasone dipropionate in the gel vehicle, calcipotriol in the gel vehicle and the gel vehicle alone in scalp psoriasis.

2. Clinical Study Report MBL 0406 INT, maio de 2006. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared to betamethasone dipropionate in the gel vehicle and calcipotriol in the gel vehicle in scalp psoriasis.

3. Clinical Study Report MBL 0503 INT, janeiro de 2007. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared to Daivonex/Dovonex scalp solution in patients with scalp psoriasis.

4. Luger TA, Cambazard F, Larsen FG et al. A study of the safety and efficacy of calcipotriol and betamethasone dipropionate scalp formulation in the long-term management of scalp psoriasis. Dermatology 2008;217:321–328.

3. características farmacológicas

Mecanismo de ação

O calcipotriol é um análogo da vitamina D. Dados in vitro sugerem que o calcipotriol induz a diferenciação e suprime a proliferação dos queratinócitos. Este efeito é considerado a base do seu efeito sobre a psoríase.

Tal como os outros corticosteroides tópicos, o dipropionato de betametasona tem propriedades anti-inflamatórias, antipruriginosas, vasoconstritoras e imunossupressoras sem, no entanto, curar a patologia subjacente. Através da oclusão o efeito pode ser acentuado devido à penetração aumentada do estrato córneo, o que também aumenta a incidência de eventos adversos. O mecanismo da atividade anti-inflamatória dos esteroides tópicos não está esclarecido.

Propriedades Farmacodinâmicas

A resposta suprarrenal ao ACTH foi determinada medindo-se os níveis de cortisol em pacientes com psoríase extensa no couro cabeludo e corpo, usando uma combinação de Daivobet® gel e Daivobet® pomada, na quantidade de até 106 g por semana. Foi observada uma diminuição nos limites da resposta do cortisol 30 minutos após o ACTH, em 5 de 32 pacientes (15,6%) após 4 semanas de tratamento e em 2 de 11 pacientes (18,2%) que continuaram o tratamento até 8 semanas. Em todos os casos os níveis de cortisol estavam normais 60 minutos após a resposta ao ACTH. Não foi observada evidência de alterações no metabolismo do cálcio nestes pacientes. Portanto, com relação à supressão do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), este estudo mostra alguma evidência de que doses muito altas de Daivobet® gel e pomada podem ter um efeito fraco no eixo HPA.

Com base nos estudos clínicos, a maioria dos pacientes apresenta resultados evidentes depois de duas semanas, mesmo que a psoríase ainda esteja presente.

Propriedades Farmacocinéticas

A exposição sistêmica ao calcipotriol e ao dipropionato de betametasona do Daivobet® gel aplicado topicamente é comparável à do Daivobet® pomada em ratos e porquinhos-da-índia. Estudos clínicos com pomada radiomarcada indicam que a absorção sistêmica do calcipotriol e da betametasona a partir de Daivobet® pomada é inferior a 1% da dose (2,5 g) quando aplicada na pele normal (625 cm2) por 12 horas. A aplicação em placas de psoríase com curativos oclusivos pode aumentar a absorção de corticosteroides tópicos. A absorção pela pele ferida é de aproximadamen­te 24%.

Após absorção sistêmica, tanto o calcipotriol como o dipropionato de betametasona são rápida e extensivamente metabolizados. A ligação às proteínas plasmáticas é de 64%. A meia-vida de eliminação plasmática após aplicação intravenosa é de 5 a 6 horas. Devido à formação de um depósito na pele, a eliminação após aplicação tópica é da ordem de dias. A betametasona é metabolizada especialmente no fígado, mas também nos rins a ésteres glicuronida e sulfato. A principal via de excreção do calcipotriol é através das fezes (ratos e mini-porcos) e do dipropionato de betametasona é através da urina (ratos e camundongos). Em ratos, estudos de distribuição tecidual com calcipotriol e dipropionato de betametasona radiomarcados, mostraram que respectivamente, rins e fígados apresentaram os níveis mais altos de radioatividade.

O calcipotriol e o dipropionato de betametasona ficaram abaixo do limite inferior de quantificação em todas as amostras sanguíneas de 34 pacientes tratados por 4 ou 8 semanas com Daivobet® gel e Daivobet® pomada para psoríase extensa no corpo e couro cabeludo. Um metabólito de calcipotriol e um de dipropionato de betametasona foram quantificáveis em alguns pacientes.

Dados de Segurança Pré-clínica

Estudos com corticosteroides em animais mostraram toxicidade na reprodução (fenda do palato, malformações do esqueleto). Em estudos de toxicidade na reprodução, com a administração oral de corticosteroides a ratos, foi detectada gestação prolongada e trabalho de parto difícil e prolongado. Além disso, foram observadas: redução na sobrevivência da prole, redução no peso corporal e no ganho de peso corporal. Não houve prejuízo da fertilidade. A relevância para seres humanos é desconhecida.

Um estudo de carcinogenicidade dérmica com calcipotriol em camundongos não revelou risco especial para humanos.

Estudos de fotocarcinoge­nicidade em camundongos sugerem que o calcipotriol pode potencializar o efeito da radiação UV de induzir tumores cutâneos.

Não foram realizados estudos de fotocarcinoge­nicidade com o dipropionato de betametasona.

4. contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes do produto.

Daivobet® gel é contraindicado em pacientes com psoríase eritrodérmica, exfoliativa ou pustulosa.

Devido ao calcipotriol, Daivobet® gel é contraindicado em pacientes com distúrbios do metabolismo do cálcio.

Devido à presença do corticosteroide, Daivobet® gel é contraindicado nas seguintes condições: lesões cutâneas de origem viral (como herpes ou varicela), infecções cutâneas fúngicas ou bacterianas, infecções parasitárias, manifestações cutâneas relacionadas à tuberculose, dermatite perioral, pele atrófica, estrias atróficas, fragilidade das veias da pele, ictiose, acne vulgar, acne rosácea, rosácea, úlceras e feridas.

5. advertências e precauções

Efeitos no Sistema endócrino

As reações adversas relacionadas com o tratamento corticosteroide sistêmico, tais como supressão adrenocortical ou impacto no controle metabólico do diabetes mellitus, também podem ocorrer durante o tratamento tópico devido à absorção sistêmica. Deve-se evitar a aplicação com bandagens oclusivas e/ou em áreas extensas de pele danificada, membranas, mucosas e dobras da pele, uma vez que isto aumenta a absorção sistêmica de corticosteroides (ver item 9. Reações Adversas).

Em um estudo em pacientes com psoríase extensa no couro cabeludo e no corpo, usando uma combinação de altas doses de Daivobet® gel (aplicação no couro cabeludo) e altas doses de Daivobet® pomada (aplicação corporal), 5 de 32 pacientes apresentaram uma diminuição nos limites da resposta do cortisol ao hormônio adrenocortico­trópico (ACTH) após 4 semanas de tratamento (ver item 3. Características Farmacológicas -Propriedades Farmacodinâmicas).

Efeitos no Metabolismo do cálcio

Devido ao calcipotriol, pode ocorrer hipercalcemia se a dose máxima diária (15 g) for excedida. Contudo, o cálcio sérico se normaliza rapidamente com a interrupção do tratamento. O risco de hipercalcemia é mínimo quando as recomendações quanto à utilização do calcipotriol são seguidas. (ver item 8. Posologia e Modo de Usar).

Local da aplicação

Daivobet® gel contém um esteroide potente e, portanto, deve-se evitar o tratamento concomitante com outros esteroides na mesma área do corpo.

A pele do rosto e dos genitais é muito sensível aos corticosteroides. Daivobet® gel não deve ser utilizado nestas áreas. O paciente deve ser instruído sobre o correto uso do produto de forma a evitar a aplicação ou transferência acidental para o rosto, boca e olhos. Deve-se lavar as mãos após cada aplicação para evitar a transferência acidental para estas áreas.

Infecções concomitantes da pele

Se as lesões forem secundariamente infectadas, devem ser tratadas com tratamento antibiótico. Contudo, se a infecção piorar, o tratamento com corticosteroides deve ser interrompido.

Descontinuação do tratamento

Quando a psoríase é tratada com corticosteroides tópicos, pode existir o risco de psoríase pustulosa generalizada ou de efeito rebote quando o tratamento é interrompido. Assim, o paciente deve continuar sob supervisão médica no período pós-tratamento.

Tratamento de longo prazo

No tratamento de longo prazo com corticosteroides, existe um risco aumentado de reações adversas locais e sistêmicas. O tratamento deve ser interrompido em caso de reações adversas relacionadas com o uso prolongado de corticosteroides (ver item 9. Reações Adversas).

Usos não avaliados

Não há experiência com o uso de Daivobet® gel na psoríase gutata.

Tratamento concomitante e exposição ao UV

Daivobet® pomada para lesões psoriásicas corporais foi utilizado concomitantemente ao Daivobet® gel para lesões psoriásicas do couro cabeludo, mas a experiência de uso concomitante de Daivobet® gel com outros produtos antipsoriásicos aplicados no mesmo local de tratamento, administrados por via sistêmica ou com fototerapia é limitada.

Durante o tratamento com Daivobet® gel os médicos devem recomendar aos pacientes que limitem ou evitem exposição excessiva à luz natural ou artificial. O calcipotriol tópico somente deve ser utilizado com radiação UV se o médico e o paciente considerarem que os benefícios potenciais superam os possíveis riscos (ver item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-clínica).

Gravidez

Categoria de risco C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não existem dados adequados sobre a utilização de Daivobet® gel em mulheres grávidas. Estudos realizados em animais com glicocorticoides demonstraram toxicidade reprodutiva (ver item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-clínica), mas uma série de estudos epidemiológicos não revelaram anomalias congênitas entre os nascidos de mulheres tratadas com corticosteroides durante a gravidez. O risco potencial para seres humanos é desconhecido. Assim, durante a gravidez, Daivobet® gel somente deve ser usado quando os benefícios potenciais superam os possíveis riscos.

Lactação

A betametasona é excretada no leite materno, mas o risco de uma reação adversa na criança parece improvável com o uso de doses terapêuticas. Não existem dados sobre a excreção do calcipotriol no leite materno.

Devem ser tomadas precauções quando se prescrever Daivobet® gel a mulheres que estão amamentando.

Quando Daivobet® gel for indicado para aplicação no corpo, a paciente deve ser instruída a não utilizar o produto nas mamas quando estiver amamentando.

Fertilidade

Estudos em ratos com doses orais de calcipotriol ou dipropionato de betametasona não demonstraram prejuízo na fertilidade de homens ou mulheres.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Daivobet® gel não tem influência na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Populações especiais

A segurança e eficácia de Daivobet® gel em pacientes com insuficiência renal ou doenças hepáticas graves não foram avaliadas.

A experiência clínica não identificou diferenças nas respostas em pacientes idosos (65 anos ou mais de idade). Entretanto, maior sensibilidade em alguns pacientes idosos não pode ser descartada.

A segurança e eficácia de Daivobet® gel em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Até o momento não há informações de que Daivobet® gel possa causar doping.

6. interações medicamentosas

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa, assim, Daivobet® gel não dever ser misturado com outros medicamentos. Não são conhecidas interações deste medicamento com exames laboratoriais e não laboratoriais, nem com alimentos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não refrigerar. O frasco deve ser mantido dentro da embalagem para proteger o produto da luz.

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 3 meses.

Daivobet® gel é um gel quase límpido, incolor a ligeiramente esbranquiçado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Daivobet® gel deve ser aplicado na área afetada uma vez ao dia. O período recomendado de tratamento é de 4 semanas para o tratamento do couro cabeludo e de 8 semanas para o tratamento em outras áreas do corpo.

Após este período, se for necessário continuar ou reiniciar o tratamento, deve-se fazê-lo após avaliação médica e sob supervisão médica regular.

Ao usar produtos que contenham calcipotriol, a dose máxima diária não deve exceder 15 g e a área tratada não deve exceder 30% da superfície corporal (ver item 5. Advertências e Precauções).

Uso no couro cabeludo

Todas as áreas afetadas do couro cabeludo podem ser tratadas com Daivobet® gel. Geralmente uma quantidade entre 1 e 4 g por dia é suficiente para o tratamento do couro cabeludo (4 g é equivalente a uma colher de chá).

Modo de usar

O frasco deve ser agitado antes do uso e o gel deve ser aplicado na área afetada. Daivobet® gel não deve ser aplicado diretamente no rosto ou nos olhos. As mãos devem ser lavadas após o uso do produto (a menos que Daivobet® seja utilizado para tratar as mãos) para evitar que o medicamento se espalhe acidentalmente para outras partes do corpo. Para alcançar melhor resultado, não se recomenda tomar banho ou lavar o cabelo (no caso de uso no couro cabeludo) imediatamente após a aplicação, deixando o produto permanecer na pele durante a noite ou durante o dia.

9. reações adversas

A estimativa de frequência de reações adversas é baseada em uma análise agrupada de dados obtidos de estudos clínicos, incluindo estudos de segurança pós-comercialização e relatos espontâneos.

A reação adversa mais frequentemente reportada durante o tratamento é o prurido.

As reações adversas mencionadas a seguir estão listadas no MedDRA SOC e estão dispostas individualmente, em ordem decrescente de frequência.

Em cada grupo de frequência, as reações estão listadas em ordem decrescente de gravidade.

Muito comum (>1/10), comum (>1/100 a <1/10), incomum (>1/1.000 a <1/100), rara (>1/10.000 a <1/1.000) e muito rara (<1/10.000).

*Infecções de pele foram reportadas, incluindo infecções bacterianas, fúngicas e virais.

Vários tipos de rash foram reportados, incluindo rash eritematoso e pustular.

Sensação de queimadura no local da aplicação está inclusa em dor no local da aplicação.

As seguintes reações adversas são consideradas relacionadas à classe farmacológica do calcipotriol ou da betametasona, respectivamente:

Calcipotriol

As reações adversas relatadas incluem reação no local da aplicação, prurido, irritação da pele, sensação de queimadura e picada, pele seca, eritema, rash , dermatite, eczema, agravamento da psoríase, reações de fotossensibilidade e reações de hipersensibilidade, incluindo casos muito raros de angioedema e edema facial. Efeitos sistêmicos após a utilização tópica podem aparecer, embora muito raramente, causando hipercalcemia ou hipercalciúria (ver item 5. Advertências e Precauções).

Betametasona (sob a forma de dipropionato)

Podem ocorrer reações locais após o uso tópico especialmente durante uso prolongado, incluindo atrofia da pele, telangiectasia, estrias, foliculite, hipertricose, dermatite perioral, dermatite perioral, dermatite alérgica de contato, despigmentação e mília colóide. No tratamento da psoríase com costicosteroides tópicos, pode haver o risco de psoríase pustulosa generalizada.

Reações sistêmicas devido ao uso tópico de corticosteroides são raras em adultos, porém podem ser graves. Podem ocorrer, especialmente após tratamento prolongado, supressão da glândula suprarrenal, catarata, infecções, impacto no controle metabólico do diabetes mellitus e aumento da pressão intraocular. Reações sistêmicas ocorrem com mais frequência quando o produto é aplicado com oclusão (plástico, dobras da pele), quando aplicado em grandes áreas ou durante o uso prolongado (ver item 5. Advertências e Precauções).

Daivobet® gel contém butil-hidroxitolueno (E321), que pode causar reações de irritação local (como dermatite de contato) ou irritação dos olhos e mucosas.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

1. indicações

Daivobet® pomada é indicado para o tratamento tópico da psoríase vulgar.

2. resultados de eficácia

Um estudo internacional, multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado com ativo e veículo, de 4 braços, de grupos paralelos, comparou a eficácia clínica de Daivobet® pomada com cada um dos ativos isolados no veículo pomada e com o veículo pomada isolado, todos usados uma vez ao dia, por 4 semanas.

Um total de 1605 pacientes adultos, com psoríase vulgar de gravidade ao menos leve e afetando pelo menos 10% dos braços e/ou 10% do tronco e/ou 10% das pernas, foram incluídos no estudo. Dos 1603 pacientes randomizados, 490 foram designados para Daivobet® pomada, 476 para betametasona pomada, 480 para calcipotriol pomada e 157 para veículo pomada. Os critérios primários de resposta foram porcentagem de pacientes com “doença controlada”, definida como “ausência de doença” ou “doença muito leve” de acordo com a Avaliação Global do Investigador (AGI) no final do tratamento e variação percentual do PASI da visita basal até o final do tratamento. As avaliações da AGI e PASI foram feitas na visita basal e após 1, 2 e 4 semanas.

No final do tratamento havia 276 pacientes (56,3%) com a doença controlada no grupo Daivobet® pomada, 176 (37,0%) no grupo betametasona pomada, 107 (22,3%) no grupo calcipotriol pomada, e 16 (10,2%) no grupo veículo pomada. Daivobet® pomada foi estatística e significativamente mais eficaz do que betametasona pomada (OR 2,57; CI 95% 1,93 a 3,43; P <0,001), calcipotriol pomada (OR 5,98; CI 95% 4,38 a 8,17; P <0,001) e veículo pomada (OR 17,10; CI 95% 9,47 a 30,89; P <0,001).

A variação percentual média do PASI da visita basal até o final do tratamento foi de –71,3% no grupo Daivobet® pomada, –57,2% no grupo betametasona pomada, –46,1% no grupo calcipotriol pomada e –22,7% no grupo veículo pomada. Daivobet® pomada foi significativamente mais eficaz do que betametasona pomada (diferença média de –14,2%, CI 95% –17,6 a –10,8; P <0,001), calcipotriol pomada (diferença média –25,3%, CI 95% –28,7 a –21,9; P <0,001) e veículo pomada (diferença média de –48,3%, CI 95% –53,2 a –43,4; P <0,001). No geral, Daivobet® pomada foi significativamente mais eficaz na psoríase vulgar do que as substâncias ativas isoladas e do que o veículo pomada.1

Dados de longo prazo de Daivobet® pomada foram obtidos a partir de um estudo de segurança, com objetivo secundário de investigar a eficácia, por até 52 semanas de tratamento. Este estudo investigou o tratamento com Daivobet® pomada, utilizado de forma intermitente. A porcentagem média de avaliações satisfatórias (de acordo com a Avaliação Global do Investigador sobre a Gravidade da Doença) durante o estudo foi maior no grupo que utilizou Daivobet® pomada por até 52 semanas do que a alcançada com os outros dois regimes (84% no grupo do Daivobet®, 75% no grupo do Daivobet® usado por 4 semanas alternado com calcipotriol pomada por 4 semanas e 70% no grupo do Daivobet® pomada usado inicialmente por 4 semanas e alterado para calcipotriol pomada até o final do estudo). A diferença entre as respostas dos pacientes que utilizaram Daivobet® pomada por até 52 semanas e aqueles que usaram Daivobet® pomada nas primeiras 4 semanas e então trocaram para calcipotriol pomada por até 48 semanas foi estatisticamente significativa (P=0,025). Uma porcentagem maior de pacientes alcançou avaliações 100% satisfatórias (isto é, em todas as visitas do estudo) com o uso de Daivobet® pomada do que nos outros dois regimes de tratamento (36% no grupo Daivobet®, 28% no grupo do Daivobet® calcipotriol (tratamento alternado) e 24% no grupo Daivobet® inicial alterado para calcipotriol). Todos os pacientes entraram neste estudo de longo prazo em um estado desfavorável da doença. Em 4 semanas, quando todos os pacientes receberam o tratamento com Daivobet® pomada a eficácia foi similar em todos os três grupos, porém, após os ciclos seguintes de tratamentos (após 8 semanas), houve um benefício sugerido da eficácia com o

uso somente de Daivobet® pomada, sem alterar o tratamento para calcipotriol pomada.2

1. Kaufmann R et all: A new calcipotriol/be­tamethasone dipropionate formulation (Daivobet® is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris. Dermatology 2002; 205(4): 389–393.

2. K. Kragballe et all: Efficacy Results of a 52-Week, Randomised, Double-Blind, Safety Study of a Calcipotriol/ Betamethasone Dipropionate Two-Compound Product (Daivobet®) in the Treatment of Psoriasis Vulgaris. Dermatology 2006; 213:319–326.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação

O calcipotriol é um análogo da vitamina D. Dados in vitro sugerem que o calcipotriol induz a diferenciação e suprime a proliferação dos queratinócitos. Este efeito é considerado a base do seu efeito sobre a psoríase.

Tal como os outros corticosteroides tópicos, o dipropionato de betametasona tem propriedades anti-inflamatórias, antipruriginosas, vasoconstritoras e imunossupressoras sem, no entanto, curar a patologia subjacente. Através da oclusão o efeito pode ser acentuado devido à penetração aumentada do extrato córneo, o que também aumenta a incidência de eventos adversos. O mecanismo da atividade anti-inflamatória dos esteroides tópicos não está esclarecido.

Com base nos estudos clínicos, a maioria dos pacientes apresenta resultados evidentes depois de duas semanas, mesmo que a psoríase ainda esteja presente neste momento.

Propriedades farmacodinâmicas

A resposta suprarrenal ao ACTH foi determinada medindo-se os níveis de cortisol em pacientes com psoríase extensa no couro cabeludo e corpo, usando uma combinação de Daivobet® gel e Daivobet® pomada, na quantidade de até 106 g por semana. Foi observada uma diminuição nos limites da resposta do cortisol 30 minutos após o ACTH, em 5 de 32 pacientes (15,6%) após 4 semanas de tratamento e em 2 de 11 pacientes (18,2%) que continuaram o tratamento até 8 semanas. Em todos os casos os níveis de cortisol estavam normais 60 minutos após a resposta ao ACTH. Não foi observada evidência de alterações no metabolismo do cálcio nestes pacientes. Portanto, com relação à supressão do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), este estudo mostra alguma evidência de que doses muito altas de Daivobet® gel e pomada podem ter um efeito fraco no eixo HPA.

Propriedades Farmacocinéticas

Estudos clínicos com pomada radiomarcada indicam que a absorção sistêmica do calcipotriol e da betametasona a partir de Daivobet® pomada é inferior a 1% da dose (2,5 g) quando aplicada na pele normal (625 cm2) por 12 horas. A aplicação em placas de psoríase com curativos oclusivos pode aumentar a absorção de corticosteroides tópicos. A absorção pela pele ferida é de aproximadamen­te 24%.

Após absorção sistêmica, tanto o calcipotriol como o dipropionato de betametasona, são rápida e extensivamente metabolizados. A ligação às proteínas plasmáticas é de 64%. A meia-vida de eliminação plasmática após aplicação intravenosa é de 5 a 6 horas. Devido à formação de um depósito na pele, a eliminação após aplicação tópica é da ordem de dias. A betametasona é metabolizada especialmente no fígado, mas também nos rins a ésteres glicuronida e sulfato. A principal via de excreção do calcipotriol é através das fezes (ratos e mini-porcos) e do dipropionato de betametasona é através da urina (ratos e camundongos). Em ratos, estudos de distribuição tecidual com calcipotriol e dipropionato de betametasona radiomarcados, mostraram que respectivamente, rins e fígados apresentaram os níveis mais altos de radioatividade.

O calcipotriol e o dipropionato de betametasona ficaram abaixo do limite inferior de quantificação em todas as amostras sanguíneas de 34 pacientes tratados por 4 ou 8 semanas com Daivobet® gel e Daivobet® pomada para psoríase extensa no corpo e couro cabeludo. Um metabólito de calcipotriol e um de dipropionato de betametasona foram quantificáveis em alguns pacientes.

Dados de Segurança Pré-clínica

Estudos com corticosteroides em animais mostraram toxicidade na reprodução (fenda do palato, malformações do esqueleto). Em estudos de toxicidade na reprodução, com a administração oral de corticosteroides a ratos, foi detectada gestação prolongada e trabalho de parto difícil e prolongado. Além disso, foram observadas; redução na sobrevivência da prole, redução no peso corporal e no ganho de peso corporal. Não houve prejuízo da fertilidade. A relevância para seres humanos é desconhecida.

Um estudo de carcinogenicidade dérmica com calcipotriol em camundongos não revelou risco especial para humanos.

Estudos de fotocarcinoge­nicidade em camundongos sugerem que o calcipotriol pode potencializar o efeito da radiação UV de induzir tumores cutâneos.

Não foram realizados estudos de fotocarcinoge­nicidade com o dipropionato de betametasona.

4. contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes do produto.

Daivobet® pomada é contraindicado em pacientes com psoríase eritrodérmica, exfoliativa ou pustulosa.

Devido ao calcipotriol, Daivobet® pomada é contraindicado em pacientes com distúrbios do metabolismo do cálcio.

Devido à presença do corticosteroide, Daivobet® pomada é contraindicado nas seguintes condições: lesões cutâneas de origem viral (como herpes ou varicela), infecções cutâneas fúngicas ou bacterianas, infecções parasitárias, manifestações cutâneas relacionadas à tuberculose, dermatite perioral, pele atrófica, estrias atróficas, fragilidade das veias da pele, ictiose, acne vulgar, acne rosácea, rosácea, úlceras e feridas.

5. advertências e precauções

Efeitos no Sistema endócrino

As reações adversas relacionadas com o tratamento corticosteroide sistêmico, tais como supressão adrenocortical ou impacto no controle metabólico do diabetes mellitus, também podem ocorrer durante o tratamento tópico devido à absorção sistêmica. Deve-se evitar a aplicação com bandagens oclusivas e/ou em áreas extensas de pele danificada, membranas, mucosas e dobras da pele, uma vez que isto aumenta a absorção sistêmica de corticosteroides (ver item 9. Reações Adversas).

Em um estudo em pacientes com psoríase extensa no couro cabeludo e no corpo, usando uma combinação de altas doses de Daivobet® gel (aplicação no couro cabeludo) e altas doses de Daivobet® pomada (aplicação corporal), 5 de 32 pacientes apresentaram uma diminuição nos limites da resposta do cortisol ao hormônio adrenocortico­trópico (ACTH) após 4 semanas de tratamento (ver item 3. Características Farmacológicas -Propriedades Farmacodinâmicas).

Efeitos no metabolismo do cálcio

Devido ao calcipotriol pode ocorrer hipercalcemia se a dose máxima diária (15 g) for excedida. Contudo, o cálcio sérico se normaliza rapidamente com a interrupção do tratamento. O risco de hipercalcemia é mínimo quando as recomendações quanto à utilização do calcipotriol são seguidas (ver item 8. Posologia e Modo de Usar).

Local da aplicação

Daivobet® pomada contém um esteroide potente e, portanto, deve-se evitar o tratamento concomitante com outros esteroides na mesma área do corpo.

A pele do rosto e dos genitais é muito sensível aos corticosteroides. Daivobet® pomada não deve ser utilizado nestas áreas. O paciente deve ser instruído sobre o correto uso do produto de forma a evitar a aplicação ou transferência acidental para o rosto, boca e olhos. Deve-se lavar as mãos após cada aplicação para evitar a transferência acidental para estas áreas.

Infecções concomitantes da pele

Se as lesões forem secundariamente infectadas, devem ser tratadas com tratamento antibiótico. Contudo, se a infecção piorar, o tratamento com corticosteroides deve ser interrompido.

Descontinuação do tratamento

Quando a psoríase é tratada com corticosteroides tópicos pode existir o risco de psoríase pustulosa generalizada ou de efeito rebote quando o tratamento é interrompido. Assim, o paciente deve continuar sob supervisão médica no período pós-tratamento.

Tratamento de longo prazo

No tratamento de longo prazo com corticosteroides existe um risco aumentado de reações adversas locais e sistêmicas. O tratamento deve ser interrompido em caso de reações adversas relacionadas com o uso prolongado de corticosteroides (ver item 9. Reações Adversas).

Usos não avaliados

Não há experiência com o uso de Daivobet® pomada na psoríase gutata.

Tratamento concomitante e exposição ao UV

Daivobet® pomada para lesões psoriásicas corporais foi utilizado concomitantemente ao Daivobet® gel para lesões psoriásicas do couro cabeludo, mas a experiência de uso concomitante de Daivobet® com outros produtos antipsoriásicos aplicados no mesmo local de tratamento, administrados por via sistêmica ou com fototerapia é limitada.

Durante o tratamento com Daivobet® pomada os médicos devem recomendar aos pacientes que limitem ou evitem exposição excessiva à luz natural ou artificial. O calcipotriol tópico somente deve ser usado com radiação UV se o médico e o paciente considerarem que os benefícios potenciais superam os possíveis riscos (ver item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-clínica).

Gravidez

Categoria de risco C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não existem dados adequados sobre a utilização de Daivobet® pomada em mulheres grávidas. Estudos realizados em animais com glicocorticoides demonstraram toxicidade reprodutiva (ver item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-clínica), mas uma série de estudos epidemiológicos não revelaram anomalias congênitas entre os nascidos de mulheres tratadas com corticosteroides durante a gravidez. O risco potencial para seres humanos é desconhecido. Assim, durante a gravidez, Daivobet® pomada somente deve ser usado quando os benefícios potenciais superam os possíveis riscos.

Lactação

A betametasona é excretada no leite materno, mas o risco de uma reação adversa na criança parece ser improvável com o uso de doses terapêuticas. Não existem dados sobre a excreção do calcipotriol no leite materno.

Devem ser tomadas precauções quando se prescrever Daivobet® pomada a mulheres que estão amamentando. A paciente deve ser instruída a não usar Daivobet® pomada nas mamas quando estiver amamentando.

Fertilidade

Estudos em ratos com doses orais de calcipotriol ou dipropionato de betametasona não demonstraram prejuízo na fertilidade de homens ou mulheres.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Daivobet® pomada não tem influência na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Populações especiais

A segurança e eficácia de Daivobet® pomada em pacientes com insuficiência renal ou doenças hepáticas graves não foram avaliadas.

A experiência clínica não identificou diferenças nas respostas em pacientes idosos (65 anos ou mais de idade). Entretanto, maior sensibilidade em alguns pacientes idosos não pode ser descartada.

Em um estudo aberto não controlado, 33 adolescentes com psoríase, entre 12 e 17 anos de idade, foram tratados com Daivobet® pomada durante 4 semanas; com a quantidade máxima de 56 g de produto por semana. Não foram observados novos eventos adversos; e restrições sobre os efeitos sistêmicos do corticosteroide não foram identificadas. Entretanto, a proporção do estudo não permite conclusões precisas sobre o perfil de segurança de uso de Daivobet® pomada em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.

Até o momento não há informações de que Daivobet® pomada possa causar doping.

6. interações medicamentosas

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa, assim, Daivobet® pomada não dever ser misturado com outros medicamentos. Não são conhecidas interações deste medicamento com exames laboratoriais e não laboratoriais, nem com alimentos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 12 meses.

Daivobet® pomada apresenta coloração quase branca a amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Daivobet® pomada deve ser aplicado na área afetada uma vez ao dia. O período recomendado de tratamento é de 4 semanas. Para alcançar melhor resultado não se recomenda tomar banho imediatamente após a aplicação.

Após este período, se for necessário continuar ou reiniciar o tratamento, deve-se fazê-lo após avaliação médica e sob supervisão médica regular.

Ao usar produtos que contenham calcipotriol, a dose máxima diária não deve exceder 15 g e a área tratada não deve exceder 30% da superfície corporal (ver item 5. Advertências e Precauções).

Modo de usar

Daivobet® pomada deve ser aplicado na área afetada. Daivobet® pomada não deve ser aplicado diretamente no rosto ou nos olhos. As mãos devem ser lavadas após o uso do produto (a menos que Daivobet® pomada seja utilizado para tratar as mãos) para evitar que o medicamento se espalhe acidentalmente para outras partes do corpo. Para alcançar melhor resultado não se recomenda tomar banho imediatamente após a aplicação.

9. reações adversas

A estimativa de frequência de reações adversas é baseada em uma análise agrupada de dados obtidos de estudos clínicos, incluindo estudos de segurança pós-comercialização e relatos espontâneos.

As reações adversas mais frequentemente reportadas durante o tratamento são reações cutâneas, como prurido e exfoliação da pele. Psoríase pustulosa e hipercalcemia foram reportadas.

As reações adversas mencionadas a seguir estão listadas no MedDRA SOC e estão dispostas individualmente, em ordem decrescente de frequência. Em cada grupo de frequência, as reações estão listadas em ordem decrescente de gravidade.

Muito comum (>1/10), comum (>1/100 a <1/10), incomum (>1/1.000 a <1/100), rara (>1/10.000 a <1/1.000), muito rara (<1/10.000).

As reações adversas relatadas incluem reação no local da aplicação, prurido, irritação da pele, sensação de queimadura e picada, pele seca, eritema, rash , dermatite, eczema, agravamento da psoríase, reações de fotossensibilidade e reações de hipersensibilidade, incluindo casos muito raros de angioedema e edema facial. Efeitos sistêmicos após a utilização tópica podem aparecer, embora muito raramente, causando hipercalcemia ou hipercalciúria (ver item 5. Advertências e Precauções).

Betametasona (sob a forma de dipropionato)

Podem ocorrer reações locais após o uso tópico especialmente durante uso prolongado, incluindo atrofia da pele, telangiectasia, estrias, foliculite, hipertricose, dermatite perioral, dermatite perioral, dermatite alérgica de contato, despigmentação e mília colóide. No tratamento da psoríase pode haver o risco de psoríase pustulosa generalizada.

Reações sistêmicas devido ao uso tópico de corticosteroides são raras em adultos, porém podem ser graves. Podem ocorrer, especialmente após tratamento prolongado, supressão da glândula suprarrenal, catarata, infecções, impacto no controle metabólico do diabetes mellitus e aumento da pressão intraocular. Reações sistêmicas ocorrem com mais frequência quando o produto é aplicado com oclusão (plástico, dobras da pele), quando aplicado em grandes áreas ou durante o uso prolongado (ver item 5. Advertências e Precauções).

Um estudo de segurança com 634 pacientes com psoríase, investigou o uso de Daivobet® pomada uma vez ao dia, em cursos repetidos, usado somente quando necessário, sozinho ou alternado com calcipotriol pomada, por até 52 semanas, comparado com o uso de Daivobet® pomada por 4 semanas seguido pelo uso de calcipotriol pomada sozinho por 48 semanas. Reações adversas ao medicamento foram relatadas por 21,7% dos pacientes no grupo do Daivobet® pomada, por 29,6% no grupo do Daivobet® pomada alternado com calcipotriol pomada e por 37,9% no grupo do calcipotriol pomada. As reações adversas ao medicamento que foram relatadas por mais de 2% dos pacientes no grupo do Daivobet® pomada foram prurido (5,8%) e psoríase (5,3%). Eventos adversos de interesse, possivelmente relacionados ao uso de corticoide no longo prazo (como atrofia da pele, foliculite, despigmentação, furúnculo e púrpura) foram relatados por 4,8% dos pacientes no grupo do Daivobet® pomada, por 2,8% no grupo do Daivobet® pomada alternado com calcipotriol pomada e por 2,9% no grupo do calcipotriol pomada.

Daivobet® pomada contém traços de butil-hidroxitolueno (E321), que pode causar reações de irritação local (como dermatite de contato) ou irritação dos olhos e das mucosas.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.