DACARB EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A. - bula do profissional da saúde

3. características farmacológicas

Embora o mecanismo de ação exato da dacarbazina seja desconhecido, existem três hipóteses prováveis:

1 – Inibição da síntese de DNA pela ação como um análogo de purina;

2 – Ação como um agente alquilante;

3 – Interação com grupos SH.

Após administração intravenosa de dacarbazina, o volume de distribuição excede o conteúdo total de água corpórea, o que sugere a localização em alguns tecidos corpóreos, provavelmente o fígado. A curva de desaparecimento no plasma é bifásica, com uma meia vida inicial de 19 (dezenove) minutos e uma meia-vida terminal de 5 (cinco) horas. Em um paciente com disfunções hepática e renal, as meias-vidas foram aumentadas para 55 (cinquenta e cinco) minutos e 7,2 horas, respectivamente.

A excreção cumulativa média de dacarbazina inalterada na urina é 40% da dose injetada em 6 (seis) horas. A dacarbazina está mais sujeita à secreção tubular renal do que à filtração glomerular. Em concentrações terapêuticas, a dacarbazina não se liga apreciavelmente às proteínas plasmáticas. No homem, a dacarbazina é amplamente degradada. Além da dacarbazina inalterada, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) é o maior metabólito da dacarbazina excretado na urina.

4. contraindicações

O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida à dacarbazina e/ou aos demais componentes da formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. advertências e precauções

A depressão hematopoiética é a toxicidade mais comum com dacarbazina e envolve primariamente os leucócitos e plaquetas, embora anemia possa ocorrer algumas vezes. Leucopenia e trombocitopenia podem ser suficientemente graves, para causar a morte. Uma depressão da medula óssea requer cuidadosa monitorização das contagens de leucócitos, eritrócitos e plaquetas.

A toxicidade hematopoiética pode justificar uma suspensão temporária, ou interrupção da terapia com Dacarb® (dacarbazina). Toxicidade hepática acompanhada por trombose da veia hepática e necrose hepatocelular, resultando em morte foi relatada. A incidência de tais reações foi baixa, aproximadamente 0,01% dos pacientes tratados. Esta toxicidade foi observada principalmente quando a dacarbazina foi administrada concomitantemente com outras medicações antineoplásicas; entretanto, foi também relatada em alguns pacientes tratados somente com dacarbazina. Pode ocorrer anafilaxia após administração de Dacarb® (dacarbazina).

Hospitalização não é sempre necessária; porém, exames laboratoriais adequados devem estar disponíveis. O extravasamento subcutâneo da medicação durante a administração I.V. pode resultar em dano ao tecido e dor de forte intensidade. Dor local, sensação de ardência e irritação no local de injeção podem ser aliviados por aplicação local de compressa quente.

A carcinogenicidade da dacarbazina foi estudada em ratos e camundongos. Lesões endocárdicas proliferativas, incluindo fibrocarcinomas e sarcomas, foram induzidas pela dacarbazina em ratos. Em camundongos, a administração de dacarbazina resultou na ocorrência de angiosarcomas do baço.

É recomendado que Dacarb® (dacarbazina) seja administrado sob supervisão de um médico qualificado com experiência, no uso de agentes quimioterápicos. No tratamento de cada paciente, o médico deve estudar cuidadosamente a possibilidade de atingir o benefício terapêutico contra o risco de toxicidade.

A dacarbazina demonstrou ser teratogênica em ratos quando administrada, em doses 20 (vinte) vezes a dose diária humana no 12° dia de gestação. A dacarbazina quando administrada em doses 10 (dez) vezes superiores a humana em ratos machos (2 (duas) vezes por semana por 9 (nove) semanas) não afetou a libido; contudo, as fêmeas acasaladas tiveram maior incidência de reabsorção que os controles. Em coelhos, doses diárias de dacarbazina 7 (sete) vezes a dose diária humana administrada nos 6° – 15° dias de gestação resultaram em anormalidade no esqueleto do feto. Não existiram estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A dacarbazina somente deve ser usada durante a gravidez se o benefício justificar o risco potencial para o feto. Não se sabe se este fármaco é excretado no leite humano. Devido a vários medicamentos serem excretados no leite humano e ao potencial para tumorigenicidade demonstrada pela dacarbazina em estudos em animais, deve ser tomada uma decisão entre continuar a amamentação, ou descontinuação do fármaco, levando-se em conta a importância da medicação para a mãe.

Categoria de risco D : O fármaco demonstrou evidências positivas de risco fetal humano; no entanto, os benefícios potenciais para a mulher podem, eventualmente, justificar o risco, como por exemplo, em casos de doenças graves, ou que ameaçam a vida, e para as quais não existam outros fármacos mais seguros.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sob a capacidade de dirigir ou operar máquinas

A dacarbazina pode influenciar a habilidade de dirigir ou operar máquinas devido a seus efeitos sobre o sistema nervoso central e por seu potencial de causar náuseas e vômitos.

6. interações medicamentosas

Existem relatos de que a dacarbazina, bem como outros antineoplásicos, podem afetar o comportamento de vários fármacos, incluindo: digoxina, anticoagulantes orais, fenitoína, suxametônio, diminuição de resposta a vacinas. A dacarbazina reduz os efeitos da levodopa. Por meio de efeito sinérgico, a dacarbazina aumenta o risco de depressão da medula óssea, quando administrada concomitantemente com paclitaxel, teniposídeo, topotecana e vinorelbina. Recomenda-se cautela quando dacarbazina for administrada com algum desses medicamentos. A dacarbazina é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1), o que deve ser levado em consideração se outros fármacos metabolizados por essas enzimas hepáticas forem co-administrados. Também deve ser evitado o consumo de erva de São João durante o tratamento com dacarbazina (pode causar fotossensibili­dade).

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2°C a 8°C). A solução deve ser protegida da luz.

O prazo de validade do medicamento é de 24 (vinte e quatro) meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição com água para injeção, o produto se mantém estável durante 8 (oito) horas se armazenado em temperatura ambiente (15°C – 30°C) e durante 36 (trinta e seis) horas se armazenado sob refrigeração (2°C – 8°C). A solução deve ser protegida da luz.

Após reconstituído, o produto poderá ser diluído em soro fisiológico 0,9% ou soro glicosado 5%. Após diluição com soro fisiológico 0,9% ou soro glicosado 5%, o produto se mantém estável por 8 (oito) horas se armazenado em temperatura ambiente (15°C – 30°C) e durante 24 (vinte e quatro) horas se armazenado sob refrigeração (2°C – 8°C). A solução deve ser protegida da luz.

Este produto apresenta-se sob a forma de pó liofilizado branco a levemente amarelado, isento de partículas estranhas. Após reconstituição, apresenta-se sob a forma de solução límpida, incolor a levemente amarelada, isenta de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

O frasco-ampola de 200 mg deve ser reconstituído com 19,7 ml de água para injeção USP (volume final de 20 mL). A solução resultante apresenta pH de 3 a 4 e contém dacarbazina na concentração de 10 mg/mL. A dose calculada da solução é retirada com uma seringa e administrada somente por via intravenosa. A solução reconstituída pode ser diluída posteriormente, com 200 a 500 mL de soro glicosado a 5% ou soro fisiológico 0,9% e administrada como uma infusão IV, durante um período de 30 (trinta) a 60 (sessenta) minutos. Infusões rápidas podem causar irritação venosa. A concentração da solução de dacarbazina infundida não pode ser maior do que 10 mg/mL.

Procedimento para o manuseio adequado e utilização de fármacos antineoplásicos devem ser considerados. A solução de dacarbazina é quimicamente incompatível com heparina, hidrocortisona e L-cisteína.

A dacarbazina não deve ser administrada por via oral, subcutânea, ou intramuscular, pois pode causar lesões e dor intensa nos locais de aplicação.

A reconstituição e o manuseio da dacarbazina devem ser feitos por pessoal especializado na manipulação de fármacos antineoplásicos, que deverão usar vestimenta apropriada, como aventais, gorros, máscaras e luvas descartáveis. Deverá ser designada uma área para reconstituição (preferivelmente sob um sistema de fluxo laminar vertical) e a superfície de trabalho deverá ser protegida com papel absorvente descartável. Todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza deverão ser classificados de alto risco, devendo ser colocados em sacolas fechadas e incinerados. Funcionárias grávidas deverão ser excluídas da manipulação com este fármaco. Se houver contato do produto com a pele, lavar imediatamente com água e sabão. Se houver contato com membranas mucosas, lavar a região com água.

A dosagem recomendada é de 2 a 4,5 mg/kg/dia IV por 10 dias. O tratamento pode ser repetido em intervalos de 4 (quatro) semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é de 250 mg/m2 dia IV por 5 (cinco) dias. O tratamento pode ser repetido a cada 3 (três) semanas.

A dosagem recomendada de dacarbazina no tratamento da Doença de Hodgkin é 150 mg/m2 por 5 (cinco) dias, em combinação com outros fármacos eficazes. O tratamento pode ser repetido a cada 4 (quatro) semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é de 375 mg/m2, em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1 e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada 4 (quatro) semanas, contando a partir do dia 1 de tratamento.

Em pacientes com insuficiência renal ou hepática leves, não é necessário ajuste de dose. Em pacientes com insuficiência renal e hepática combinadas, a eliminação da dacarbazina é prolongada; no entanto, não há reduções de doses validadas.

Dacarb® (dacarbazina) pode ser usada por pessoas acima de 65 (sessenta e cinco) anos de idade desde que sejam observadas as precauções comuns ao produto.

A dosagem recomendada de dacarbazina no tratamento da Doença de Hodgkin na população pediátrica é de 375 mg/m2, em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1 e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada 4 (quatro) semanas, contando a partir do dia 1 de tratamento.

9. reações adversas

As reações tóxicas mais frequentemente observadas são sintomas de anorexia, náusea e vômito. Mais de 90% dos pacientes são afetados com as doses iniciais. Os vômitos persistem por 1 (um) – 12 (doze) horas e são atenuados com fenobarbital e/ou proclorperazina. Raramente, em casos de náusea, ou vômito, houve necessidade de descontinuação da terapia. É muito rara a ocorrência de casos de diarreia. Propõe-se a restrição ao paciente da ingestão de alimentos por 4 (quatro) – 6 (seis) horas, antes do tratamento. A rápida tolerância a esses sintomas sugere que um mecanismo do SNC possa estar envolvido, e geralmente estes sintomas diminuem após o primeiro, ou segundo dia. Alguns pacientes experimentam sintomas semelhantes à gripe, com febre a 39°C, mialgias e mal-estar. Estes sintomas geralmente ocorrem após administração de uma dose única elevada; podem persistir por vários dias e podem acontecer com tratamentos sucessivos. Alopécia, rubor facial e parestesia facial foram observados. Foram relatados poucos casos de anormalidades nos testes de função renal (achado anormal de exame químico do sangue, não especificado), ou hepática em seres humanos, após a administração de Dacarb® (dacarbazina). Raramente, podem ocorrer reações de fotossensibilidade. Entretanto, estas anormalidades foram constatadas mais frequentemente nos estudos em animais. Eritemas e exantema urticariforme foram observados com menor frequência, após administração de Dacarb® (dacarbazina).

Os efeitos adversos da dacarbazina são apresentados em ordem de gravidade decrescente na tabela abaixo:

Muito comuns

> 1/10 (> 10%)

Anorexia

Náuseas e vômitos

Comuns (frequentes)

> 1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%)

Anemia, leucopenia, trombocitopenia

Incomuns (infrequentes)

> 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%)

Sintomas semelhantes a gripe (Febre com calafrios; Mialgia)

Alopecia

Hiperpigmentação

Fotossensibilidade

Raras

> 1/10.000 e < 1.000 (> 0,01% e < 0,1%)

Irritação no local da aplicação

Eritema, exantema, urticária

Reações anafiláticas

Insuficiência renal

Elevação das enzimas hepáticas

Necrose hepática devido à doença venooclusiva do fígado

Diarreia

Rubor facial

Pancitopenia (Hipoplasia medular)

Agranulocitose

Cefaleia

Diminuição da acuidade visual

Letargia

Convulsões

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

A superdose de dacarbazina caracteriza-se por sintomas semelhantes aos eventos adversos causados por este medicamento, porém de intensidade mais grave: reações alérgicas, depressão da medula óssea, náuseas e vômitos, diarreia, anorexia, alopecia, rubor facial, parestesias cutâneas. O tratamento da superdose deve ser feito com terapia de suporte e monitorização da contagem das células sanguíneas. O tempo para ocorrência das contagens mais baixas de leucócitos e plaquetas é de 4 (quatro) semanas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

M.S.: 1.0043.0636

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi – CRF-SP 41.116

Fabricado e Registrado por:

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565 Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001–92

Indústria Brasileira

USO RESTRITO A HOSPITAIS.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 28/03/2022.

PAPEL

RECICLAVEL

A superdose de dacarbazina caracteriza-se por sintomas semelhantes aos eventos adversos causados por este medicamento, porém de intensidade mais grave: reações alérgicas, depressão da medula óssea, náuseas e vômitos, diarreia, anorexia, alopecia, rubor facial, parestesias cutâneas. O tratamento da superdose deve ser feito com terapia de suporte e monitorização da contagem das células sanguíneas. O tempo para ocorrência das contagens mais baixas de leucócitos e plaquetas é de 4 (quatro) semanas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

M.S.: 1.0043.0636

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi – CRF-SP 41.116

Fabricado e Registrado por:

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565 Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001–92

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USO RESTRITO A HOSPITAIS.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 28/03/2022.

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