CORAMENT LABORATÓRIOS FERRING LTDA - bula do profissional da saúde

budesonida

Corament®MMX® comprimidos revestidos de liberação modificada de 9 mg disponível em embalagens contendo 3 blisteres com 10 unidades cada.

Corament®MMX® comprimidos revestidos de liberação modificada de 9 mg:

Cada comprimido revestido de liberação modificada contém: budesonida...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­... 9 mg

Excipientes: celulose microcristalina, hiprolose, lactose monoidratada, ácido esteárico, lecitina de soja, estearato de magnésio, dióxido de silício, copolímero de ácido metacrílico, metacrilato de metila (1:2), talco, dióxido de titânio e citrato de trietila.

Corament®MMX® está destinado à indução da remissão em pacientes com retocolite ulcerativa ativa leve a moderada 1.

1 CID X: K.51 – Colite ulcerativa

2. resultados de eficácia

Dois estudos randomizados1,2, controlados, fase III, foram realizados em pacientes adultos com colite ulcerativa leve a moderada. Uma rigorosa definição de remissão foi aplicada em ambos os estudos, ou seja, a pontuação UCDAI <1, com pontuação 0 de sangramento fetal e frequência de evacuações, mucosa normal (sem inabilidade) e redução de >1 da pontuação no escore de endoscopia.

Através dos dois estudos, 1022 pacientes com colite ulcerativa leve a moderada foram randomizados, dos quais 255 pacientes foram tratados durante 8 semanas com um comprimido de Corament®MMX® 9 mg por dia. Ambos os estudos demonstraram uma remissão estatisticamente significante (p= 0,0143 e p= 0,0047) no escore UCDAI versus o placebo. A resolução dos sintomas estatisticamente significativa também foi demonstrada em relação ao placebo em ambos os estudos. Adicionalmente, os níveis de resposta foram numericamente superiores aos produtos com ativo comparadores, Entocort® e Asacol®.

Houve predomínio de pacientes com pancolite e colite extensa nestes estudos, o que implica que os comprimidos de Corament®MMX® são efetivos no tratamento de colite ulcerativa, independentemente da localização anatômica da doença.

Efeito de Corament®MMX® 9mg comprimidos no endpoint primário:

1ESTUDO CB-01–02/01. Efficacy and safety of new oral budesonide-mmx® (CB-01–02/01) 6 mg and 9 mg extended release tablet formulations in patients with mild or moderate, active ulcerative colitis. a multicenter, randomized, double-blind, double dummy, comparative study versus placebo, with an additional reference arm evaluating Asacol® 2400 mg.

2ESTUDO CB- 01–02/02. Efficacy and safety of oral budesonide-mmx® (CB-01–02/02) 6 mg and 9 mg extended release tablets in patients with mild or Moderate active ulcerative colitis. A multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, comparative study versus placebo with an additional reference arm evaluating Entocort®EC.

Um estudo pré-clínico de transposição de toxicologia e toxicocinética, comparando Corament®MMX® comprimidos com uma formulação de liberação prolongada de budesonida (Entocort® EC 3mg cápsulas, AstraZeneca) em macacos cinomolgos confirmou que Corament®MMX® comprimidos resulta em um pico de exposição atrasada e uma exposição total reduzida, comparada a outra formulação de budesonida, mantendo ao mesmo tempo, perfis toxicológicos sobreponíveis.

Dados pré-clínicos demonstraram que a budesonida apresenta efeitos similares, ou menos severos, em relação aos outros glicocorticoides, tais como aumento de peso, atrofia nas glândulas adrenais e timo, efeitos na quantidade de leucócitos. Assim como outros glicocorticoides, e dependendo da dose, duração da exposição e as doenças relacionadas, estes efeitos relacionados aos esteroides podem também ser relevantes no homem.

A budesonida não demontrou efeitos mutagênicos em estudos in vitro e in vivo. Um pequeno aumento no número de focos de basófilos hepáticos foi observado em estudos em ratos com budesonida, e em estudos de carcinogenicidade foi observado um aumento da incidência de neoplasmas hepatocelulares, astrocitomas (em ratos machos) e tumores mamários (ratas fêmeas). Estes tumores ocorrem, provavelmente, devido à ação específica do receptor esteroide, aumento de carga e efeitos anabólicos no fígado, efeitos que também são conhecidos de estudos em ratos com outros glicocorticos­teroides e, portanto, representam um efeito da classe farmacológica nesta espécie.

3. características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Glicocorticoides de ação local (A07 EA06)

O exato mecanismo de ação da budesonida no tratamento de colite ulcerativa ainda não é totalmente compreendido. De forma geral, a budesonida inibe muitos processos inflamatórios incluindo a produção de citocinas, ativação celular inflamatória e expressão de moléculas de adesão em células endoteliais e epiteliais. Em doses clinicamente equivalentes à de prednisolona, a budesonida traz uma supressão do eixo HPA significativamente menor e possui um impacto menor nos marcadores inflamatórios.

Dados de farmacologia e estudos farmacocinéticos indicam que o modo de ação dos comprimidos de Corament®MMX® é baseado em uma ação local no intestino.

A tecnologia de liberação modificada MMX é caracterizada por uma estrutura multi-matriz coberta por um revestimento gastro-resistente que se dissolve em fluidos intestinais com pH maior que 7.

Quando a forma farmacêutica é administrada, a camada gastro-protetora protege a forma farmacêutica durante o trânsito entre o estomago e o duodeno, até a parte inferior do intestino. Quando a camada protetora é perdida, o fluido intestinal entra em contato com os polímeros da matriz hidrofílica, que começa a absorver até que uma matriz de gel viscosa seja formada. O solvente que penetra na matriz de gel dissolve o ingrediente ativo das matrizes lipofílicas. A budesonida é então liberada no trato intestinal em uma taxa controlada através do cólon.

A budesonida é um glicocorticoide utilizado com sucesso no tratamento da doença inflamatória intestinal. Possui uma atividade anti-inflamatória tópica maior que muitos outros glicocorticoides, mas não reduz os níveis de cortisol na mesma extensão que a metilprednisolona, prednisolona e hidrocortisona. A afinidade da budesonida pelo receptor glicocorticoide é aproximadamente 200 vezes maior do que a hidrocortisona, e aproximadamente 15 vezes maior que a prednisolona.

Absorção oral:

Após a administração oral do composto micronizado simples, a absorção parece estar completa. Uma grande proporção do fármaco não formulado é absorvida a partir do íleo e cólon ascendente.

A disponibilidade sistêmica de budesonida, após uma administração única de Corament®MMX® comprimidos em voluntários saudáveis foi comparada com a de Entocort e o resultado foi semelhante, cerca de 10%, devido ao metabolismo de primeira passagem no fígado. As concentrações plasmáticas máximas da budesonida são de aproximadamente 1,3–1,8 ng/mL em 13 a 14 horas após a administração. A administração concomitante de comprimidos de Corament®MMX® com alimentos não teve efeito clinicamente relevante na absorção. Foi demonstrado que não existe um potencial para a acumulação de fármaco em dosagens repetidas.

Distribuição:

A budesonida possui um alto volume de distribuição (cerca de 3L/kg). A ligação às proteínas plasmáticas corresponde em média de 85 a 90%.

Biotransformação:

A budesonida sofre biotransformação extensa no fígado em metabólitos com baixa atividade glicocorticoide. A atividade glicocorticoide dos principais metabólitos, 6p-hidróxi-budesonida e 16a-hidróxi-prednisolona, é menor do que 1% da atividade de budesonida. O metabolismo de budesonida é primariamente mediado pela CYP3A, uma subfamília do citocromo P450.

Eliminação:

A eliminação de budesonida é limitada pela absorção. A busdesonida possui um alto clearance sistêmico (aproximadamente 1,2L/min).

4. contraindicações

Corament®MMX® está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à budesonida ou a qualquer componente de sua formulação.

Corament®MMX® é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

Este medicamento está classificado na categoria C conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas”: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

5. advertências e precauções

Corament®MMX® deve ser utilizado com cautela em pacientes com infecções, hipertensão, diabetes mellitus, osteoporose, úlcera péptica, glaucoma ou catarata, ou com histórico familiar de diabetes, glaucoma ou qualquer outra condição em que o uso de glicocorticoides pode causar efeitos indesejáveis.

O tratamento com Corament®MMX® comprimidos resulta em níveis mais baixos de esteroides do que as terapias orais convencionais com glicocorticoides. A transferência de terapia com outro esteroide pode resultar em sintomas relacionados com a mudança nos níveis sistêmicos de esteroides.

A substituição de glicocorticoides sistêmicos com formulações de baixa biodisponibilidade como Corament®MMX® comprimidos, pode mascarar alergias, como rinites e eczema, que foram previamente controladas pelo fármaco sistêmico. Outros sintomas associados com a privação de esteroide, tais como a hipertensão intercraniana, podem se desenvolver. Portanto, o monitoramento da função adrenocortical pode ser considerado nestes pacientes, e sua dose de esteroide sistêmico deve ser reduzida com cuidado.

A supressão da resposta inflamatória e do sistema imunológico aumenta a susceptibilidade a infecções e aumenta a severidade das mesmas. A apresentação clínica pode ser atípica, e infecções graves como sepse e tuberculose podem estar mascaradas, e podem atingir estágios avançados antes de serem reconhecidas.

Catapora e sarampo podem apresentar uma evolução mais grave em pacientes que utilizam glicocorticoides orais. Cuidados especiais dever ser tomados para evitar a exposição em pacientes que ainda não tiveram estas doenças. Caso pacientes sejam infectados, ou exista suspeita de contaminação, deve ser considerada a redução ou descontinuação do tratamento com glicocorticoide e imediatamente consultar o médico. A imunização passiva com imunoglobulina varicela zoster (VZIG) é necessária por expor pacientes não imunes que estão recebendo corticosteroides sistêmicos, ou que tenham utilizado estes medicamentos nos três meses anteriores, e pode ser feita dentro de 10 dias após a exposição à catapora. Se o diagnóstico de catapora for confirmado, a doença requer cuidados de um especialista e tratamento urgente. Pacientes com imunidade comprometida que entraram em contato com sarampo devem, sempre que possível, receber imunoglobulina normal o mais rápido possível após a exposição. Os glicocorticoides podem causar supressão do eixo HPA e reduzem a resposta de estresse. Quando pacientes estão sendo submetidos a cirurgias ou outros estresses, um tratamento suplementar com glicocorticoides sistêmicos é recomendado.

A redução da função hepática pode afetar a eliminação de glicocorticoides. A farmacocinética após a ingestão oral de budesonida foi afetada pela função hepática comprometida como evidenciados pela disponibilidade sistêmica em pacientes com cirrose hepática moderadamente severa.

O risco de efeitos adversos sistêmicos é aumentado em pacientes com insuficiência hepática séria (cirrose).

Quando o tratamento for descontinuado, seria útil reduzir gradativamente a dose. Alguns pacientes podem se sentir mal de maneira não específica durante a fase de retirada do tratamento, sentindo por exemplo, dores musculares e nas articulações. Um efeito de insuficiência de glicocorticoides deve ser suspeitado se, em casos raros, sintomas como cansaço, dor de cabeça, náuseas e vômitos podem ocorrer. Nestes casos, a administração de glicocorticoides sistêmicos pode ser necessária.

Baseado no que já foi descrito em outros produtos contendo budesonida, uma súbita cessação do tratamento não é recomendada. Um método possível de redução gradual seria administrar um comprimido por dia durante uma semana e posteriormente descontinuar o tratamento.

Um cuidado especial é requerido quando o uso de corticosteroides é considerado em pacientes com histórico de desordens afetivas severas ou de parentes de primeiro grau. Estas incluem depressão ou doença maníaco-depressiva e história prévia de psicose a esteroide.

Efeitos sistêmicos de esteroides podem ocorrer, particularmente quando prescritos em doses altas e por períodos prolongados. Estes efeitos podem incluir síndrome de Cushing, supressão adrenal, retardo de crescimento, diminuição da densidade mineral óssea, cataratas, glaucoma e muito raramente, uma ampla gama de efeitos psiquiátricos/ comportamentais.

Corament®MMX® comprimidos contém lactose monoidratada e não deve ser administrado em pacientes com problemas hereditárias raros como intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou mal absorção de glicose-galactose.

Estudos in vivo tem mostrado que a absorção de cetoconazol (um inibidor conhecido da atividade CYP3A no fígado e na mucosa intestinal), causou um aumento de várias vezes da exposição sistêmica à budesonida oral. Se o tratamento com cetoconazol em conjunto com a budesonida é indicado, a descontinuação do tratamento com budesonida deve ser considerada, caso os efeitos colaterais típicos dos glicocorticoides sistêmicos ocorram.

Após a ingestão significante de suco de grapefruit (que inibe a atividade CYP3A na mucosa intestinal), a exposição sistêmica de budesonida oral aumentou em aproximadamente 2 vezes. Assim como acontece em outros fármacos primariamente matabolizados pela CYP3A, a ingestão regular de grapefruit ou seu suco simultaneamente com a administração de budesonida deve ser evitada (outros sucos, como o de laranja ou maçã não inibem a atividade CYP3A).

Como os cortiscoteroides são conhecidos por terem efeitos imunológicos de co-administração de Corament®MMX® comprimidos é susceptível a redução da resposta imune para vacinas.

Os dados sobre o uso de budesonida inalada em um grande número de grávidas expostas não indicam quaisquer efeitos adversos. Apesar da ausência de dados de resultados durante a gravidez após administração oral de budesonida, a biodisponibilidade sistêmica após a administração oral é baixa. Em experimentos animais, em grandes exposições, cortiscoteroides provaram ser prejudiciais. Corament®MMX® só deve ser utilizado durante a gravidez, se estriamente necessário.

A budesonida é excretada em pequenas quantidades no leite materno. Devido ao clearance rápido da budesonida, em termos teóricos, a exposição para lactentes esperada é baixa. Entretanto, não existem dados disponíveis. A decisão deve ser tomada sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/ab­stinência da terapia com budesonida, levando em consideração o benefício da amamentação para criança e o benefício terapêutico para mulher.

Não existem dados disponíveis sobre o efeito de Corament®MMX® na fertilidade em humanos. Não foram observados efeitos na fertilidade em ratos após tratamento com budesonida.

Em estudos realizados em ratas e coelhas grávidas, a budesonida, assim como outros glicocorticos­teroides, demonstrou causar morte fetal e outras anormalidades no desenvolvimento fetal (tamanhos menores de ninhadas, retardo no crescimento fetal intrauterino e anormalidades esqueléticas). Alguns glicocorticoides foram relatados em produzir fenda palatina em animais. Não foi estabelecida a relevância destes achados em humanos.

Este medicamento está classificado na categoria C conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas”: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Não foram realizados estudos sobre o efeito de Corament®MMX® na capacidade dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, durante estas atividades, deve ser levado em consideração que podem ocorrer ocasionalmente tonturas e cansaço.

A segurança e eficácia de Corament®MMX® comprimidos em crianças de 0 a 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis no momento, portanto o uso em crianças não é recomendado até que mais dados estiverem disponíveis.

Para o uso em idosos, não é recomendado nenhum ajuste especial de dosagem. Entretanto, a experiência do uso de Corament®MMX® em idosos é limitada.

Este medicamento contém LACTOSE

6. interações medicamentosas

Não foram realizados estudos de interações medicamentosas.

A budesonida possui uma menor biodisponibilidade sistêmica comparada aos outros glicocorticoides, portanto, as interações medicamentosas podem ser reduzidas em relação a muitos glicocorticoides. Pacientes com um risco aumentado de interações medicamentosas incluem idosos e àqueles com insuficiência renal ou função renal.

A budesonida é metabolizada via citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Inibidores desta enzima, por exemplo, cetoconazol, itraconazol e suco de grapefruit aumentam a exposição sistêmica ao fármaco. A administração de budesonida concomitantemente com cetoconazol resulta em um aumento de 8 vezes da área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de budesonida, comparado com a budesonida isoladamente. A inibição pela budesonodia no metabolismo de outros fármacos via CYP3A4 é improvável, pois a budesonida possui uma baixa afinidade pela enzima.

As interações com corticoides que podem apresentar um risco significativo em pacientes selecionados são aquelas com glicosídeos cardíacos (aumento do efeito devido a redução de níveis de potássio) e com diuréticos (aumento da eliminação de potássio).

Níveis elevados de plasma e efeitos de corticoides acentuados têm sido reportados em mulheres que também utilizam estrógenos ou anticonceptivos orais. Entretanto, uma dose baixa de contraceptivos orais mais que dobrou a concentração plasmática de prednisolona oral, entretanto, não causou um efeito significante na concentração plasmática de budesonida. Contraceptivos contendo etinilestradiol não mostraram afetar a farmacocinética da budesonida.

Embora não estudada, a administração concomitante de colestiramina ou antiácidos pode reduzir a absorção de budesonida, de forma semelhante aos outros fármacos. Portanto, essas preparações não devem ser administradas simultaneamente, mas com pelo menos 2 horas de intervalo.

Em doses recomendadas, o omeprazol não teve nenhum efeito na farmacocinética da budesonida oral, enquanto que a cimetidina teve um leve efeito, insignificante clinicamente.

A exposição sistêmica de budesonida oral, seguida de uma ingestão significante de suco de grapefruit, uma fruta muito popular nos Estados Unidos, e que inibe a atividade de CYP3A predominante na mucosa intestinal, aumentou em aproximadamente duas vezes. Assim como outros medicamentos que são primariamente metabolizados através de CYP3A, a ingestão regular de grapefruit ou suco de grapefuit simultaneamente com a administração de budesonida deve ser evitada (outros sucos como o de laranja e maçã não inibem a atividade de CYP3A).

Não há informações que Corament®MMX® altera os resultados dos exames de laboratório.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Corament®MMX® deve ser mantido à temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C). Nestas condições permanece viável para uso por 2 anos a partir da sua data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Corament®MMX® comprimido 9 mg possui coloração branco a quase branco (off-white), redondos, biconvexos, com aproximadamente 9,5mm de diâmetro, aproximadamente 47 mm de espessura. Em um lado está gravado “MX9”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

CORAMENT®MMX® COMPRIMIDO NÃO DEVE SER MASTIGADO

O comprimido deve ser administrado de manhã, com ou sem alimentos, com um copo de água e não deve ser partido, amassado ou mastigado, pois a película de revestimento destina-se à garantia de uma liberação prolongada.

9mg pela manhã (1 comprimido), por até 8 semanas.

Quando o tratamento é descontinuado, pode ser conveniente a redução gradativa da dose. (ver detalhes em 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

A incidência de eventos adversos de Corament®MMX® comprimidos, em uma dose recomendada de 9 mg/dia, foi comparada com o placebo em estudos fase II e III.

A maioria dos eventos adversos relatados foi de intensidade leve a moderadas e de natureza não grave.

As reações adversas relatadas durante os estudos clínicos foram:

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): náusea, dores na porção superior do abdome, dor de cabeça, insônia, alterações de humor, redução do cortisol sanguíneo, infecção viral do trato respiratório superior por Influenza.

Reação incomum (> 1/10000 e < 1/100): Distensão abdominal, dor abdominal, diarreia, dispepsia, sonolência, acne, ineficácia do fármaco, dores nas extremidades, síndrome cushingoide, anemia.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): prurido, fadiga, edema periférico.

Ocasionalmente, efeitos adversos de glicocorticoides sistêmicos podem ocorrer. Estes efeitos adversos dependem da dosagem, duração do tratamento, tratamento prévio ou concomitante com outros glicocorticos­teroides e sensibilidade individual.

Os efeitos adversos da classe dos esteroides incluem:

Doenças na pele ou tecido subcutâneo: exantema alérgico, estrias vermelhas, petéquias, equimoses, acne, demora na cicatrização de feridas, dermatite de contato.

Distúrbios no tecido musculoesquelético, conectivo e nos ossos: necrose asséptica dos ossos (fêmur e cabeça do úmero).

Doenças oculares: glaucoma, catarata.

Distúrbios psiquiátricos: depressão, irritabilidade, euforia.

Distúrbios gastrointestinais: queixas no estômago, úlceras duodenais, pancreatrites.

Distúrbios nutricionais e metabólicos: Síndrome de Cushing, face em lua cheia, obesidade troncular, redução da tolerância à glicose, diabetes mellitus, retenção de sódio com formação de edema, aumento da excreção de potássio, inatividade e ou/atrofia do córtex adrenal, retardo de crescimento em crianças, distúrbios de secreção de hormônios sexuais (ex: amenorreia, hirsutismo, impotência sexual).

Distúrbios vasculares: hipertensão, aumento do risco de trombose, vasculite (síndrome de abstinência após terapia de longo prazo).

Doenças do sistema imunológico: interferência na resposta imune (por exemplo, aumento do risco de infecções).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Devido à baixa disponibilidade sistêmica de Corament®MMX® comprimidos, não é esperado que uma superdosagem aguda, mesmo doses muito elevadas, leve a uma crise aguda. Não há um antídoto específico para superdose e o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.2876.0023

Farm. Resp.: Silvia Takahashi Viana

CRF/SP 38.932

Fabricado por : Cosmo S.p.A.

Lainate, Itália

Importado, comercializado e registrado por: Laboratórios Ferring Ltda.

Praça São Marcos, 624

05455–050 – São Paulo – SP

CNPJ: 74.232.034/0001–48

SAC: 0800 772 4656

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