CODATEN NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A - bula do profissional da saúde

1. indicações

Para tratamento a curto prazo (máximo de 2 semanas):

– Dor forte causada pela inflamação das doenças degenerativas articulares (p. ex.: gonartrose);

– Dor intensa e muito intensa após intervenções cirúrgicas;

– Dor tumoral, especialmente se os ossos forem afetados ou se houver edema inflamatório peritumoral.

2. resultados de eficácia

Em estudos clínicos, o diclofenaco também mostrou exercer um efeito analgésico acentuado na dor moderada e forte de origem não-reumática.

Para avaliar a eficácia clínica e a tolerabilidade de Codaten® no tratamento da dor da doença articular degenerativa, por exemplo, de gonartrose, um estudo duplo-cego, multicêntrico, randomizado, controle-ativo, grupo paralelo foi realizado em 238 pacientes com dor forte causada por gonartrose descompensada. O objetivo primário do estudo foi demonstrar a superioridade de Codaten® (um comprimido três vezes ao dia) em comparação ao diclofenaco isoladamente (50 mg três vezes ao dia) em relação ao tempo de início de eficácia, definido como uma redução da intensidade da dor de no mínimo 30% da dor máxima. Sob o tratamento com Codaten®, 24,8% dos pacientes tiveram o tratamento bem sucedido no dia 1, em comparação com 19,3% no grupo controle diclofenaco. Esta diferença estatisticamente significativa do tratamento aumentou até o dia 6 para 61,8% no grupo tratado com Codaten® em comparação com 51,6% no grupo tratado com diclofenaco.

A análise de eventos adversos no estudo resultou em um maior número de efeitos indesejáveis no grupo Codaten® comparado com o grupo diclofenaco (34% versus 19% dos pacientes) e uma maior taxa de terminação, devido aos efeitos indesejáveis (5,3% versus 0,9% dos pacientes). Os efeitos indesejáveis mais comuns foram principalmente gastrintestinais, seguidos por sintomas do sistema nervoso central, sintomas físicos gerais e sintomas musculares e articulares.

Referências Bibliográficas

1. Cataflam/Vol­taren Basic Prescribing Information. 25 Sep 08.

2. Combaren German Summary of Product Characteristics. 09 Jan 08.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação – diclofenaco sódico

Codaten® contém diclofenaco sódico, um composto não-esteroidal com pronunciadas propriedades antirreumáticas, anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. A inibição da biossíntese de prostaglandinas, que tem sido demonstrada em experimentos, é considerada fundamental para o seu mecanismo de ação. As prostaglandinas desempenham um papel importante no processo de inflamação, dor e febre.

O diclofenaco sódico in vitro não suprime a biossíntese do proteoglicano na cartilagem em concentrações equivalentes àquelas alcançadas em humanos.

- fosfato de codeína

A codeína inibe as fibras aferentes da dor em vários níveis do sistema nervoso central, inibindo a liberação dos neurotransmissores e ativando as vias inibidoras. Os efeitos são, em parte, devido aos metabólitos de morfina.

Os diferentes mecanismos de ação dos dois componentes desta associação determinaram um efeito analgésico aditivo, tornando Codaten® adequado especialmente ao tratamento de dores graves ou muito graves em doenças degenerativas articulares, após procedimentos cirúrgicos e em doenças malignas.

Farmacodinâmica

Codaten® é uma associação de liberação rápida de diclofenaco sódico, um analgésico e anti-inflamatório de ação periférica muito eficaz, com fosfato de codeína, um analgésico predominantemente de ação central.

Em doenças reumáticas, as propriedades anti-inflamatória e analgésica do diclofenaco provocam uma resposta clínica caracterizada pelo alívio acentuado dos sinais e sintomas como dor em repouso, dor em movimento, rigidez matinal e inchaço das articulações, assim como por uma melhoria na função.

Nas condições inflamatórias pós-traumáticas e pós-operatórias, o diclofenaco alivia rapidamente tanto a dor espontânea e dor em movimento e reduz o edema inflamatório e edema da ferida.

Em estudos clínicos, o diclofenaco também mostrou exercer um efeito analgésico acentuado na dor moderada e severa de origem não-reumática.

Para avaliar a eficácia clínica e a tolerabilidade de Codaten® no tratamento da dor da doença articular degenerativa, por exemplo, de gonartrose, um estudo duplo-cego, multicêntrico, randomizado, controle-ativo, grupo paralelo foi realizado em 238 pacientes com dor grave causada por gonartrose descompensada. O objetivo primário do estudo foi demonstrar a superioridade de Codaten® (um comprimido três vezes ao dia) em comparação ao diclofenaco isoladamente (50 mg três vezes ao dia) em relação ao tempo de início de eficácia, definido como uma redução da intensidade da dor de no mínimo 30% da dor máxima. Sob o tratamento com Codaten®, 24,8% dos pacientes tiveram o tratamento bem sucedido no dia 1, em comparação com 19,3% no grupo controle diclofenaco. Esta diferença estatisticamente significativa do tratamento aumentou até o dia 6 para 61,8% no grupo tratado com Codaten® em comparação com 51,6% no grupo tratado com diclofenaco.

A análise de eventos adversos no estudo resultou em um maior número de efeitos indesejáveis no grupo Codaten® comparado com o grupo diclofenaco (34% versus 19% dos pacientes) e uma maior taxa de abandono devido aos efeitos indesejáveis (5,3% versus 0,9% dos pacientes). Os efeitos indesejáveis mais comuns foram principalmente gastrintestinais, seguidos por sintomas do sistema nervoso central, sintomas físicos gerais e sintomas musculares e articulares.

Resultados de biodisponibilidade de 12 voluntários após administração oral de Codaten® 50mg/50mg comprimidos revestidos de diclofenaco e codeína

Especificado como média e variação.

Gráfico de curvas de concentração plasmática média de diclofenaco e codeína e tempo:

- diclofenaco sódico

Absorção

O diclofenaco sódico está em uma formulação de liberação imediata no Codaten®. Após administração oral, a concentração plasmática máxima é atingida, em média, dentro de 1 hora.

Como cerca de metade do diclofenaco é metabolizada durante sua primeira passagem pelo fígado (efeito de primeira passagem), a área sob a curva de concentração (AUC) após administração oral é cerca de metade daquela após uma dose parenteral equivalente.

Distribuição

O diclofenaco liga-se às proteínas séricas numa extensão de 99,7%, predominantemente à albumina (99,4%). O volume aparente de distribuição calculado é de 0,12 a 0,17 L/kg.

O diclofenaco penetra no líquido sinovial, no qual as concentrações máximas são medidas de 2 a 4 horas após serem atingidos os valores de pico plasmático. A meia-vida de eliminação aparente do fluido sinovial é de 3 – 6 horas. Duas horas após atingir os valores de pico plasmático, as concentrações da substância ativa já são mais altas no fluido sinovial do que no plasma, permanecendo altas por até 12 horas. O início da ação farmacológica do diclofenaco é de 20 minutos. O diclofenaco foi detectado em baixa concentração (100 ng/mL) no leite materno em uma lactante, contudo a quantidade excretada é insignificante e equivalente a uma dose de 0,03 mg/kg/dia de consumo para a criança. (ver “Gravidez e lactação”)

Biotransformação/me­tabolismo

A biotransformação do diclofenaco ocorre parcialmente por glicuronidação na molécula intacta, mas principalmente por hidroxilação e metoxilação simples e múltipla, resultando em vários metabólitos fenólicos (3'-hidróxi-,4'-hidróxi-,5-hidróxi-,4',5-diidróxi- e 3'-hidróxi-4'-metóxi-diclofenaco), a maioria dos quais são convertidos a conjugados glicurônicos. Dois desses metabólitos fenólicos são biologicamente ativos, mas em extensão muito menor que o diclofenaco.

Eliminação

O clearance sistêmico total do diclofenaco do plasma é de 263 ± 56 mL/min (valor médio ± SD).

A meia-vida terminal no plasma é de 1 a 2 horas. Quatro dos metabólitos, incluindo os dois ativos, também têm uma meia-vida plasmática curta de 1 a 3 horas. Um metabólito, 3'-hidróxi-4'-metóxi-diclofenaco, tem meia-vida plasmática muito mais longa. Entretanto, este metabólito é praticamente inativo.

Cerca de 60% da dose administrada é excretada na urina como conjugado glicurônico da molécula intacta e como metabólitos, e a maioria deles é também convertida em conjugados glicurônicos. Menos de 1% é excretado como substância inalterada. O restante da dose é eliminado como metabólitos, através da bile, nas fezes.

Linearidade/não linearidade

O diclofenaco exibe uma farmacocinética dose-proporcional entre a faixa de dose de 25 a 150 mg. Com o aumento na dose do diclofenaco, um aumento proporcional em Cmáx e AUC também é observado no intervalo de baixa dosagem de 12,5 a 50 mg.

O comportamento farmacocinético não se altera após administrações consecutivas. Não ocorre acúmulo desde que os intervalos de dosagem recomendados sejam observados.

- Fosfato de Codeína

Absorção

Após administração oral, a codeína é bem absorvida (42–72 %) pelo trato gastrintestinal e sua biodisponibilidade é cerca de 50–70%.

A concentração plasmática máxima de codeína foi observada cerca de 1 h após a dose. Estudos de interação medicamentosa indicam que não é possível interação entre diclofenaco e codeína.

Distribuição

A codeína é extensivamente distribuída pelo corpo com volume de distribuição aparente de cerca de 3,4 ± 0,8 L/kg. A ligação da codeína à proteínas é cerca de 7 a 25%. O fármaco se liga principalmente à albumina e alfa-globulina e a ligação é dependente da concentração.

A codeína e seu metabólito ativo, morfina, passam para o leite materno em quantidades muito pequenas. Contudo, se o paciente é um metabolizador ultrarrápido da CYP2D6, níveis mais elevados de morfina podem estar presentes no leite materno e podem resultar em sintomas de toxicidade opioide na criança, que pode ser fatal. Desta forma, Codaten® é contraindicado durante a lactação (vide “Contraindicações” e “Gravidez e lactação”). A média de glóbulos vermelhos (RBC) do coeficiente de partição (RBC/plasma) é de cerca de 1,25, que é concentração independente. A taxa de concentração da saliva para o plasma observada é de cerca de 5,5 em dose de 19,9 mg e 4,2 em dose de 25,8 mg. O início da ação farmacológica da codeína é de 30 minutos.

Biotransformação/ metabolismo

A codeína é primariamente metabolizada pelas enzimas UGT2B7, CYP2D6 e CYP3A4 em diversos metabólitos. O fármaco é metabolizado principalmente no fígado, onde sofre O-desmetilação para formar morfina (um metabólito de CYP2D6, cerca de 5 a 10% da dose administrada), N-desmetilação para formar norcodeína (um metabólito de CYP3A4, cerca de 10% da dose administrada), conjugação para formar codeína-6-glicuronídeo (um metabólito de UGT, cerca de 70 a 80% da dose administrada). A morfina é metabolizada por conjugação com ácido glicurônico a morfina-3-glicuronídeo (M3G) e morfina-6-glicuronídeo (M6G). A morfina-6-glicuronídeo é farmacologicamente ativa e exibe potência comparável à da morfina. No entanto, morfina-3-glicuronídeo apresenta baixa afinidade pelo receptor mu-opiáceo.

A codeína é extensivamente metabolizada no fígado com grandes diferenças interindividuais. Pacientes com falta de genes funcionais para CYP2D6 não metabolizam a codeína à morfina e podem apresentar um efeito analgésico menor. Pacientes com múltiplas cópias do gene para CYP2D6 metabolizam a codeína mais rapidamente (metabolismo ultrarrápido). A presença do fenótipo CYP2D6 varia por grupo étnico e a prevalência de metabolizadores ultrarrápidos é estimada em 0,5 a 1% em chineses, japoneses e hispânicos; 1 a 10% em caucasianos; 3% em afro-americanos e 16 a 28% em norte-africanos, etíopes e árabes.

Eliminação

Aproximadamente 90% da dose total é excretada através dos rins, da qual, cerca de 10% é excretada como fármaco inalterado. Aproximadamente 86% da dose administrada é excretada principalmente como norcodeína e morfina livre e conjugada na urina dentro de 24 horas. Dos 86% excretados após uma dose oral, 40 a 70% é codeína livre ou conjugada, 5 a 15% morfina livre ou conjugada, 10 a 20% norcodeína livre ou conjugada. O fármaco inalterado contabiliza cerca de 6 a 8% da dose excretada na urina dentro de 24 horas. Pequenas quantidades de codeína e seus metabólitos são excretadas através da bile. O tempo de meia-vida de eliminação da codeína, em adultos saudáveis, fica entre 3 e 5 horas; em adultos com insuficiência renal, entre 9 e 18 horas.

Linearidade/não linearidade

A codeína exibe farmacocinética dose-proporcional. Com o aumento na dose de fosfato de codeína, um aumento proporcional em Cmáx e AUC é observado na faixa de dose de 15 a 60 mg.

Após administrações repetidas de doses terapêuticas, a farmacocinética permanece inalterada e não há acúmulo significativo do fármaco.

Populações especiais

- Pacientes idosos (acima de 65 anos)

Nenhuma diferença relevante na farmacocinética do diclofenaco e da codeína, dependente da idade, foi relatada.

- Insuficiência renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Codaten® em pacientes com insuficiência renal. Considerando a farmacocinética dos componentes individuais e sua eliminação na urina, Codaten® deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal (ver “Contraindicações”). Codaten® é contraindicado em pacientes com falência renal.

- Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Codaten® em pacientes com insuficiência hepática. Considerando a farmacocinética dos componentes individuais, Codaten® deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Codaten® é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática (ver “Contraindicações”).

- diclofenaco

Não foram observadas diferenças idade-dependentes relevantes na absorção, no metabolismo ou na excreção.

Em pacientes com insuficiência renal, nenhum acúmulo do componente ativo não modificado pode ser inferido a partir da cinética de dose única quando aplicada a dosagem usual programada. Ao clearance de creatinina <10 mL/min, os níveis plasmáticos de estado de equilíbrio calculados dos metabólitos hidróxi são cerca de 4 vezes maior que em pacientes normais. Entretanto, os metabólitos são por fim excretados pela bile.

Nos pacientes com hepatite crônica ou cirrose não-descompensada, o metabolismo e a cinética do diclofenaco são os mesmos dos pacientes sem doença hepática.

- codeína

Farmacogenômica

A presença de metabolizadores ultrarrápidos da CYP2D6 varia entre os grupos étnicos e é estimado em 0,5–1% em chineses, japoneses e hispânicos. 1–10% em caucasianos, 3% em afro-americanos e 16–28% em norte-africanos, etíopes e árabes. Para o componente codeína em Codaten®, a existência de metabolizadores ultrarrápidos necessita ser

considerada, particularmente nos casos de pacientes com insuficiência renal, uma vez que eles podem ter uma concentração aumentada do metabólito ativo morfina-6-glicuronídeo.

Gravidez e Lactação

A codeína entra para a circulação fetal.

No leite materno, após a administração de doses elevadas de codeína, são alcançadas concentrações farmacológicas relevantes.

Estudos farmacocinéticos clínicos

Codaten® é um produto bem estabelecido

Dados de segurança pré-clínicos

- Toxicidade aguda

Os dados pré-clínicos de estudos de toxidade aguda de dose com diclofenaco não revelaram danos específicos para humanos nas doses terapêuticas recomendadas. Em experimentos de toxicidade oral aguda em ratos, a codeína revelou baixa toxicidade sistêmica. Clinicamente, em adultos, uma dose total de 0,5 a 1 g de codeína base é susceptível a causar sintomas tóxicos, e em crianças doses de 2 mg/kg de codeína base.

A DL50 oral aguda e estudos de potenciação com Codaten® em camundongos, ratos e macacos causaram úlceras perfuradas, aderências no abdômen e sangramento na mucosa gástrica.

- Toxicidade crônica

Os dados pré-clínicos de estudos de toxicidade de doses repetidas com diclofenaco não revelaram danos específicos para humanos nas doses terapêuticas recomendadas. A toxicidade crônica com diclofenaco foi observada em ratos, cães e macacos. Na faixa tóxica – a qual variou de acordo com as espécies com doses de 0,5 e 2,0 mg/kg – houve ulceração no trato gastrintestinal e sequelas associadas tais como peritonite, anemia e leucocitose.

Estudos de toxicidade subcrônica e crônica com Codaten® usando dosagens orais de 1,2 e 4 mg/kg em ratos não causaram morte ou sintomas evidentes, ou alterações químicas clínicas ou hematológicas. Dentro da administração oral de 6 mg ou 12 mg/kg de Codaten® em ratos, foram constatados sintomas clínicos e químico clínicos, alterações hematológicas e patológicas, os quais foram associados com a formação de úlceras pépticas; em casos específicos, foram fatais.

Adicionalmente, com a dosagem oral de 12 mg/kg de Codaten®, foi observado em alguns ratos machos uma leve proliferação da glândula mamária.

Em experiências com animais, foi observada uma acentuação do efeito de irritação gastrintestinal da combinação comparado com as substâncias individuais.

- Potencial mutagênico e tumorigênico

Os dados pré-clínicos dos estudos de genotoxicidade, mutagenicidade e carcinogenicidade com diclofenaco não revelaram danos específicos para humanos nas doses terapêuticas recomendadas. Diversos testes in vitro e in vivo não revelaram evidências de atividade mutagênica para a codeína. Em testes citogenéticos com culturas de células ovarianas de hamster chinês, o fosfato de codeína induziu aumentos dose-relacionados em permuta de cromátides irmãs, com e sem S9, porém, somente a níveis de concentração que causaram atraso do ciclo celular.

Estudos de longo prazo em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de que a codeína tem um potencial tumorigênico. Em camundongos, houve aumento dose-dependente de hiperplasia do epitélio folicular da tireoide.

- Toxicologia reprodutiva

Em estudos pré-clínicos padrões em animais, não houve evidência de que o diclofenaco tenha potencial teratogênico em camundongos, ratos ou coelhos.

O diclofenaco não tem influência na fertilidade de progenitores em ratos. Exceto por efeitos fetais mínimos em doses maternais tóxicas, o desenvolvimento pré-natal, perinatal e pós-natal da prole não foi afetado.

A administração de AINEs (incluindo diclofenaco) inibiu a ovulação em coelhos, a implantação e placentação em ratos e levou ao fechamento prematuro do canal arterial em ratas grávidas. Doses maternais tóxicas de diclofenaco foram associadas com distocia, gestação prolongada, diminuição da sobrevivência fetal e retardo do crescimento intrauterino em ratos. Os leves efeitos do diclofenaco sobre os parâmetros de reprodução e do parto, bem como a constrição do canal arterial no útero, são consequências farmacológicas desta classe de inibidores da síntese de prostaglandinas.

Não foi realizado nenhum estudo padrão em animais sobre a fertilidade masculina ou feminina com codeína. Após administração oral, a codeína não revelou qualquer potencial teratogênico em diversos modelos animais. A codeína não demonstrou efeitos embriotóxicos ou fetotóxicos com doses orais diárias de 20 mg/kg em hamsters e 150 mg/kg em camundongos. Em doses mais elevadas foi observada toxicidade no desenvolvimento (diminuição do peso corporal fetal). A administração de altas doses subcutâneas de codeína em hamsters grávidas foi associada a sinais de teratogenicidade. A toxicidade reprodutiva da associação não foi avaliada.

4. contraindicações

– Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas diclofenaco e/ou codeína, morfina, ou a qualquer um dos excipientes;

– Como qualquer outro medicamento anti-inflamatório não-esteroidal (AINEs), o diclofenaco é também contraindicado em pacientes cujo o uso de ácido acetilsalicílico ou outros AINEs pode precipitar asma, angioedema, urticária ou rinite aguda (isto é, reações de reação cruzada induzidas por AINE) (vide “Advertências e precauções” e “Reações adversas”); – Úlcera gástrica ou intestinal ativa, sangramento ou perfuração (vide “Advertências e precauções” e “Reações adversas”); – Falência hepática;

– Falência renal (TFG <15mL/min/1,73m2);

– Insuficiência cardíaca grave (vide “Advertências e precauções”);

– Falência respiratória;

– Ataques agudos de asma;

– Pneumonia;

– Coma;

– Gravidez e lactação (vide “Gravidez e lactação”);

– Pacientes conhecidos por serem metabolizadores ultrarrápidos da CYP2D6 (vide “Advertências e precauções”);

– Pacientes com íleo paralitico (ver “advertências e precauções”);

– Pacientes com aumento da pressão intracraniana.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com falência hepática e renal.

Este medicamento é contraindicado em crianças e adolescentes, uma vez que os dados disponíveis são insuficientes.

Este medicamento pertence à categoria de risco de gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. advertências e precauções

Efeitos gastrintestinais

Codaten® é contraindicado em úlcera gástrica ou intestinal ativa, sangramento ou perfuração e em pacientes com íleo paralitico. (ver “Contraindicações”).

Codaten® contém uma formulação de liberação rápida de diclofenaco como uma parte da terapia combinada. O aumento da intolerância gastrintestinal pode ser visto com esta forma de dosagem, especialmente em combinação com codeína, portanto o acompanhamento médico cuidadoso é necessário. A dosagem não deve ser prolongada além da duração máxima de 2 semanas.

Hemorragia gastrintestinal, ulceração ou perfuração, que podem ser fatais, têm sido relatadas com todos os AINEs, incluindo diclofenaco, e podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento, com ou sem sintomas de aviso ou história prévia de eventos gastrintestinais graves. Eles geralmente têm consequências mais graves nos idosos. Se a hemorragia gastrintestinal ou ulceração ocorrer em pacientes tratados com diclofenaco, o tratamento deve ser descontinuado.

Assim como todos os AINEs, incluindo o diclofenaco, supervisão médica cuidadosa é indispensável e deve ser dada atenção especial ao prescrever diclofenaco para pacientes com sintomas indicativos de doenças gastrintestinais (GI) ou com histórico sugestivo de ulceração gástrica ou intestinal, hemorragia ou perfuração (vide “Reações adversas”). O risco de hemorragia gastrintestinal é maior com doses crescentes de AINE e em pacientes com história de úlcera, especialmente se associada à hemorragia ou perfuração e nos idosos.

Para reduzir o risco de toxicidade gastrintestinal em pacientes com histórico de úlcera, especialmente se associado à hemorragia ou perfuração, e nos idosos, o tratamento deve ser iniciado e mantido com a menor dose efetiva.

A terapia combinada com agentes protetores (por exemplo, os inibidores da bomba de prótons ou misoprostol) deve ser considerada para estes pacientes, e também para pacientes que requerem o uso concomitante de baixas doses de ácido acetilsalicílico (AAS) ou outros medicamentos susceptíveis a aumentar o risco gastrintestinal.

Pacientes com histórico de toxicidade gastrintestinal, particularmente os idosos, devem relatar quaisquer sintomas abdominais anormais (especialmente hemorragia gastrintestinal). Recomenda-se atenção em pacientes recebendo medicação concomitante que possam aumentar o risco de ulceração ou hemorragia, tais como corticosteroides sistêmicos, anticoagulantes, agentes antiplaquetários ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina (vide “Interações medicamentosas”).

Supervisão médica cuidadosa e atenção também devem ser dadas a pacientes com colite ulcerativa ou doença de Crohn, pois seu estado pode ser exacerbado (vide “Reações adversas”).

Os AINEs, incluindo o diclofenaco, podem estar associados ao aumento do risco de vazamento da anastomose gastrintestinal. Recomenda-se acompanhamento médico cuidadoso e cautela ao usar Codaten® nessa condição.

Cuidados devem ser tomados no tratamento de pacientes após a colecistectomia. Como resultado da contração do esfíncter de Oddi, sintomas semelhantes aos de um infarto cardíaco ou aumento dos sintomas de uma pancreatite existente podem ocorrer.

Efeitos cardiovasculares

Codaten® é contraindicado em falência cardíaca grave (ver “Contraindicações”)

O tratamento com AINEs, incluindo o diclofenaco, particularmente em doses elevadas e de longa duração, podem ser associados com um pequeno aumento no risco de eventos trombóticos cardiovasculares graves (incluindo infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral).

O tratamento com Codaten® geralmente não é recomendado em pacientes com doença cardiovascular estabelecida (insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca isquêmica estabelecida, doença arterial periférica) ou hipertensão não controlada. Se necessário, pacientes com doença cardiovascular estabelecida, hipertensão não controlada ou fatores de risco significantes para doença cardiovascular (por exemplo, hipertensão, hiperlipidimia, diabetes mellitus e fumantes) devem ser tratados com Codaten® somente após cuidadosa avaliação.

Como o risco cardiovascular com diclofenaco pode aumentar com a dose e duração da exposição, a menor dose eficaz deve ser utilizada durante o período mais curto possível. Os pacientes devem ser instruídos a procurar um médico se os sintomas persistirem ou não melhorarem com a duração recomendada do tratamento.

Os pacientes devem permanecer alerta aos sinais e sintomas de eventos aterotrombóticos graves (por exemplo, dor no peito, falta de ar, fraqueza, fala emplastada), que podem ocorrer sem sinal prévio. Os pacientes devem ser instruídos a procurar imediatamente um médico em caso de tais eventos.

Efeitos hipotensivos

A codeína pode causar hipotensão grave em indivíduos cuja a capacidade de manter a pressão arterial já foi comprometida por um volume de sangue esgotado. Codeína pode produzir hipotensão ortostática e sincope em pacientes ambulatoriais. Codaten® deve ser administrado com cautela em pacientes em choque circulatório, uma vez que a vasodilatação produzida pela codeína pode reduzir ainda mais o débito cardíaco e a pressão arterial.

Hipotireoidismo

Como os outros opioides, Codaten® deve ser utilizado com cautela em pacientes com hipotireoidismo, devido ao potencial de depressão respiratória.

Efeitos hematológicos

Durante o tratamento prolongado com diclofenaco, assim como com outros AINEs, o acompanhamento do hemograma é recomendado.

Como outros AINEs, o diclofenaco pode temporariamente inibir a agregação plaquetária. Os pacientes com deficiência de hemostasia devem ser cuidadosamente monitorados.

O uso de Codaten® é recomendado somente para tratamento de curta duração (máximo 2 semanas).

Depressão respiratória

Codaten® é contraindicado em falência respiratória (ver “Contraindicação”)

Codeína produz depressão respiratória relacionada à dose. A depressão respiratória relacionada a opióides ocorre mais frequentemente em idosos ou pacientes debilitados e em aqueles que sofrem de condições como doença pulmonar obstrutiva crônica, cor pulmonale, apneia obstrutiva do sono, depressão respiratória pré existente, hipóxia, hipercapnia ou obstrução das vias áreas superiores, nas quais mesmo em doses terapêutica moderadas podem diminuir significativamente a ventilação pulmonar. Portanto, é recomendado precaução especial nesses pacientes.

Riscos decorrentes do uso concomitante de benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC

Como outros opióides, incluindo codeína, podem ocorrer sedação profunda, depressão respiratória, coma e morte do uso concomitante de Codaten® com benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC (por exemplo sedativos/hip­noticos não benzodiazepínicos, tranquilizantes, relaxantes muscular, anestésico em geral, antipsicotico, outros opioides, álcool) (ver “Superdose”). Devido esses riscos, guarde a prescrição nos pacientes em que as opções de tratamentos alternativos sejam inadequados.

Estudos observacionais demonstraram que o uso concomitante de analgésicos opióides e benzodiazepínicos aumenta o risco de mortalidade relacionada ao medicamento, comparado ao uso de analgésico opioide isoladamente. Devido a propriedade farmacológica similar, é razoável esperar um risco semelhante com o uso concomitante de outros medicamentos depressores do SNC com analgésicos opioides (ver “Interações medicamentosas”).

Se for tomada a decisão de prescrever um benzodiazepínico ou outro depressor do SNC concomitantemente com Codaten®, prescrever a menor dose efetiva e duração mínima de utilização concomitante. Acompanhe os pacientes de perto quanto a sinais e sintomas de depressão respiratória e sedação.

Ambos os pacientes e cuidadores devem ser aconselhados sobre os riscos de depressão respiratória e sedação quando Codaten® é utilizado com benzodiazepínicos ou outro depressor do SNC (incluindo álcool e drogas ilícitas). Pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas pesadas até os efeitos do uso concomitante de benzodiazepínico ou outro depressor do SNC for determinado. Pacientes devem ser alertados do risco de superdosagem e morte associado ao uso de outros depressores de SNC, incluindo álcool e drogas ilícitas. (ver “Interações medicamentosas” e “Superdose”)

Efeitos respiratórios (asma pré-existente)

Codaten® é contraindicado em pacientes em que, crises de asma, urticária ou rinite aguda são precipitados pelo ácido acetilsalicílico ou outro AINEs (ver “Contraindicações”).

Nos pacientes com asma, rinite alérgica sazonal, inchaço da mucosa nasal (pólipos nasais), doença pulmonar obstrutiva crônica ou infecções crônicas do trato respiratório (especialmente se associado a sintomas como rinite alérgica), reações com AINEs como exacerbações de asma (chamado intolerância a analgésicos/asma-analgésicos), edema de Quincke ou urticária são mais frequentes do que em outros pacientes. Portanto, são recomendados cuidados especiais em tais pacientes (prontidão para emergência). Isto se aplica também a pacientes que são alérgicos a outras substâncias, por exemplo, com reações na pele, prurido ou urticária.

Efeitos hepatobiliares

Supervisão médica cuidadosa é necessária quando se prescreve diclofenaco a pacientes com insuficiência da função hepática, pois seu estado pode ser agravado.

Assim como outros AINEs, incluindo diclofenaco, os valores de uma ou mais enzimas hepáticas podem aumentar. Durante o tratamento prolongado com diclofenaco, é indicado acompanhamento regular da função hepática como medida de precaução. Se os testes de função hepática anormal persistirem ou piorarem, se sinais ou sintomas clínicos compatíveis com doença hepática se desenvolverem, ou se outras manifestações ocorrerem (p. ex.: eosinofilia, rash), o diclofenaco deve ser interrompido. Hepatite pode ocorrer com o uso do diclofenaco sem sintomas prodrômicos.

Recomenda-se cuidado ao utilizar o diclofenaco em pacientes com porfiria hepática, uma vez que pode desencadear uma crise.

Reações cutâneas

Reações cutâneas graves, algumas fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em associação com o uso de AINEs, incluindo o diclofenaco (vide “Reações adversas”). Os pacientes parecem estar sob maior risco destas reações no início da terapia, pois o início da reação ocorre, na maioria dos casos, no primeiro mês de tratamento. O diclofenaco deve ser descontinuado ao primeiro sinal de rash cutâneo, lesões nas mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.

Assim como com outros AINEs, reações alérgicas, incluindo reações anafiláticas/a­nafilactoides, podem também ocorrer em casos raros com o diclofenaco, sem exposição prévia ao medicamento.

Efeitos renais

Codaten® é contraindicado em insuficiência renal (TFG <15mL/min/1,73m2) (ver “Contraindicações”).

Como a retenção de líquidos e edema foram relatados em associação com a terapia com AINEs, incluindo o diclofenaco, cuidado especial é necessário para os pacientes com função cardíaca ou renal comprometidas, histórico de hipertensão, idosos, pacientes recebendo tratamento concomitante com diuréticos ou medicamentos que possam impactar significativamente a função renal, assim como nos pacientes com depleção substancial do volume extracelular por qualquer causa, por exemplo, antes ou depois de cirurgia de grande porte (vide “Contraindicações”). A monitoração da função renal é recomendada como medida de precaução ao utilizar o diclofenaco em tais casos. A descontinuação do tratamento é normalmente seguida pela recuperação ao estado pré-tratamento.

Populações especiais

Codaten® deve ser administrado somente sob cuidadosa avaliação quanto à relação risco-benefício:

– em pacientes com dependência de opiáceos;

– em casos de inconsciência;

– com uso concomitante de inibidores da monoamino oxidase (inibidores da MAO).

– em pacientes epiléticos, devido ao potencial de reduzir o limiar de convulsão;

– em pacientes com hipertrofia prostática, devido ao aumento do risco da retenção urinária.

- Pacientes idosos (65 anos ou mais)

Recomenda-se atenção em idosos por razões médicas básicas especialmente em pacientes idosos frágeis ou com um baixo peso corpóreo. Codeína pode causar confusão e sedação excessiva em idosos.

- Metabolismo da CYP2D6

O uso de Codaten® é contraindicado em pacientes conhecidos como metabolizadores ultrarrápidos da CYP2D6 (ver “Contraindicações”). A prevalência de metabolizadores ultrarrápidos varia consideravelmente de acordo com o grupo étnico (vide “Características farmacológicas”).

A codeína é metabolizada pela enzima do fígado CYP2D6 em morfina, seu metabólito ativo. Em pacientes que são metabolizadores rápidos ou ultrarrápidos, há um risco aumentado de desenvolver reações adversas de toxicidade a opioide, mesmo nas doses prescritas recomendadas. Estes pacientes convertem a codeína em morfina rapidamente, resultando em níveis séricos de morfina maior do que o esperado.Esses indivíduos podem apresentar sintomas de overdose, como confusão, sonolência ou respiração superficial. Em casos graves podem incluir sintomas de depressão circulatória e respiratória que podem colocar em risco a vida e muito raramente ser fatal.

Portanto, no início do tratamento, a reação individual do paciente à medicação deve ser monitorada, para reconhecer rapidamente qualquer superdose (vide “Superdose”). Este é particularmente o caso em pacientes idosos, em pacientes com função renal reduzida e aqueles com desordens respiratória (risco de edema pulmonar).

Interação com outros AINEs

O uso concomitante de diclofenaco com outros AINEs sistêmicos, incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 deve ser evitado devido aos efeitos adversos (vide “Interações medicamentosas”).

Droga de abuso e dependência

Assim como todos os medicamentos com codeína, com o uso prolongado de Codaten® existe o risco de dependência. Existe também tolerância cruzada a outros opioides.

Havendo dependência de opiáceo anterior (mesmo nos pacientes em remissão), deve-se contar com recaídas rápidas. Para dependentes de heroína, a codeína é considerada como substância substituta. Dependentes de álcool e sedativos também tendem ao abuso e dependência da codeína.

ATENÇÃO: PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA FÍSICA OU PSÍQUICA.

Mascarando sinais de infecções

Assim como outros AINEs, o diclofenaco pode mascarar os sinais e sintomas de infecção devido às suas propriedades farmacodinâmicas.

Dirigir veículos e/ou operar máquinas

Codaten® pode ocasionalmente causar efeitos nervosos centrais, tais como cansaço, sonolência, tontura e, raramente, também distúrbios visuais. Portanto, em casos individuais, a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas pode ser afetada. Isso é válido para um maior grau em combinação com álcool.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez e Lactação

- Mulheres em idade fértil

Não há dados que sugiram quaisquer recomendações para mulheres em idade fértil.

- Gravidez

Codaten® é contraindicado durante a gravidez (vide “Contraindicações”).

A codeína é contraindicada durante a gravidez, uma vez que aumenta significativamente a taxa de malformações, se utilizada no primeiro trimestre da gravidez (deformidades do aparelho respiratório, ligeiro aumento na fissura de lábio e palato). No terceiro trimestre, a terapia com codeína pode levar a sintomas de abstinência no recém-nascido (se a terapia é interrompida antes do nascimento, também no feto).

A codeína também é contraindicada antes do parto ou em caso de risco de parto prematuro, uma vez que atravessa a barreira placentária e pode levar à depressão respiratória no recém-nascido (recém-nascidos são particularmente sensíveis aos opioides).

Não há dados suficientes sobre o uso do diclofenaco em mulheres grávidas. Alguns estudos epidemiológicos sugerem um risco aumentado de aborto espontâneo após o uso de um inibidor de síntese de prostaglandina (como os AINEs) no início da gravidez, no entanto, os dados gerais são inconclusivos. O diclofenaco não deve ser utilizado durante os primeiros dois trimestres de gravidez, a menos que o benefício esperado para a mãe ultrapasse os riscos para o feto. Risco de insuficiência renal fetal com oligodrâmnios subsequentes foram observados quando AINEs (incluindo diclofenaco) foram usados a partir da vigésima semana de gravidez.

Assim como com outros AINEs, o uso do diclofenaco durante o terceiro trimestre da gravidez é contraindicado devido à possibilidade de inércia uterina, e/ou fechamento prematuro do canal arterial (vide “Contraindicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

Este medicamento pertence à categoria de risco de gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

- Lactação

Uma vez que Codaten® contém codeína, não deve ser utilizado durante a lactação (vide “Contraindicações”).

Em doses terapêuticas usuais, a codeína e seu metabólito ativo podem estar presentes no leite materno em níveis muito baixos e é considerado improvável a ocorrência de reações adversas à criança. Entretanto, se a paciente é uma metabolizadora ultrarrápida da CYP2D6, níveis maiores do metabólito ativo morfina, podem estar presentes no leite materno e podem resultar em sintomas de toxicidade opioide na criança, que podem ser fatal.

- Fertilidade

Como com outros AINEs, o uso do diclofenaco sódico pode comprometer a fertilidade feminina e não é recomendado em mulheres que pretendam engravidar. Em mulheres que têm dificuldade em engravidar ou que estão sob investigação de infertilidade, a retirada de diclofenaco deve ser considerada.

6. interações medicamentosas

As seguintes interações incluem as observadas com Codaten® e/ou outras formas farmacêuticas de diclofenaco.

diclofenaco

- Inibidores do CYP2C9: recomenda-se cautela na coprescrição de diclofenaco com inibidores potentes do CYP2C9 (tais como voriconazol), uma vez que pode resultar em aumento significativo do pico de concentração plasmática e exposição ao diclofenaco;

- Lítio : o uso concomitante de diclofenaco pode aumentar a concentração plasmática de lítio. É recomendado monitorar o nível sérico de lítio;

- Digoxina: o uso concomitante de diclofenaco pode aumentar a concentração plasmática de digoxina. É recomendado monitorar o nível sérico de digoxina;

- Diuréticos e agentes anti-hipertensivos: assim como outros AINEs, o uso concomitante de diclofenaco com diuréticos ou agentes anti-hipertensivos (p. ex.: betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina – ECA) podem causar uma diminuição do efeito anti-hipertensivo. Portanto, a combinação deve ser administrada com atenção e os pacientes, especialmente os idosos, devem ter a pressão sanguínea monitorada periodicamente. Os pacientes devem ser hidratados adequadamente e deve-se considerar monitorar a função renal após o início da terapia concomitante e periodicamente, principalmente para diuréticos e inibidores da ECA, devido ao risco aumentado de nefrotoxicidade (vide “Advertências e precauções”);

- Ciclosporina e tacrolimo: o diclofenaco, assim como outros AINEs, pode aumentar a nefrotoxicidade da ciclosporina e de tacrolimo devido ao seu efeito sobre as prostaglandinas renais. Portanto, deve ser administrado em doses menores do que aquelas usadas em pacientes que não recebem ciclosporina ou tacrolimo;

- Medicamentos conhecidos por causar hipercalemia: Tratamento concomitante com diuréticos poupadores de potássio, ciclosporina, tacrolimo ou trimetoprima podem estar associados com o aumento dos níveis séricos de potássio, o qual deve ser monitorado frequentemente (vide “Advertências e precauções”);

- Antibacterianos quinolônicos: têm sido relatados casos isolados de convulsões que possivelmente são decorrentes do uso concomitante de quinolonas e anti-inflamatórios não-esteroidais.

- Outros AINEs e corticosteroides: a administração concomitante de diclofenaco com outros anti-inflamatórios não-esteroides ou com corticosteroides pode aumentar a frequência de efeitos colaterais no trato gastrintestinal (vide “Advertências e precauções”);

- Anticoagulantes e agentes antiplaquetários: recomenda-se atenção uma vez que a administração concomitante pode aumentar o risco de hemorragia (vide “Advertências e precauções”). Embora as pesquisas clínicas não apresentem indícios que diclofenaco influencie o efeito de anticoagulantes, existem relatos de aumento do risco de hemorragias com o uso concomitante de diclofenaco e anticoagulantes. Portanto, recomenda-se a monitoração cuidadosa destes pacientes;

- Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS): a administração concomitante de anti-inflamatórios não-esteroidais, incluindo diclofenaco, com ISRS pode aumentar o risco de hemorragia gastrintestinal (vide “Advertências e precauções”);

- Antidiabéticos: estudos clínicos mostraram que o diclofenaco pode ser administrado juntamente com agentes antidiabéticos orais sem influenciar seu efeito clínico. Entretanto, foram relatados casos isolados de efeitos hipoglicêmicos e hiperglicêmicos necessitando alterações na dosagem dos agentes antidiabéticos durante o tratamento com diclofenaco. Portanto, recomenda-se um controle da glicemia como medida preventiva na terapia concomitante.Houve também relatos

isolados de acidose metabólica quando diclofenaco foi coadministrado com metformina, especialmente em pacientes com insuficiência renal pré existente.

- Fenitoína: quando se utiliza fenitoína concomitantemente com o diclofenaco, recomenda-se o acompanhamento das concentrações plasmáticas de fenitoína, devido ao aumento esperado da exposição à fenitoína;

- Metotrexato: deve-se ter cautela quando for administrada medicação anti-inflamatória não-esteroide, incluindo diclofenaco em menos de 24 horas antes ou após o tratamento com metotrexato, uma vez que a concentração sérica desse fármaco pode se elevar, aumentando assim a sua toxicidade.

- Indutores da CYP2C9: é recomendado cautela quando precrito diclofenaco com indutores da CYP2C9 (como rifampicina), o que pode resultar em uma diminuição significativa da concentração plasmática e da exposição ao diclofenaco.

codeína

- Depressores do SNC: o uso concomitante de codeína e outros fármacos depressores centrais pode levar a uma potencialização dos efeitos sedativos e depressores respiratórios. A codeína reduz juntamente com o álcool a capacidade psicomotora mais intensamente do que os componentes isolados;

- Analgésicos agonistas/anta­gonistas opioides mistos : é possível que ocorra diminuição da eficácia de Codaten® no uso concomitante com agonistas/anta­gonistas opioides parciais, como por exemplo, buprenorfina ou pentazocina;

- Antidepressivos (inibidores da monoamino oxidase): a administração concomitante com inibidores da MAO, como por exemplo, tranilcipromina, pode levar ao aumento dos efeitos do sistema nervoso central e outros efeitos indesejáveis de uma forma imprevisível. Codaten® deve, portanto, ser utilizado duas semanas após o final de qualquer terapia com inibidores da MAO.

Com antidepressivos tricíclicos (imipramina e amitriptilina) e opipramol, a depressão respiratória causada pela codeína pode ser aumentada.

- Enzimas metabólicas: pacientes utilizando inibidores das enzimas CYP2D6 e CYP3A4 podem apresentar uma resposta reduzidaà codeína. Fármacos que são inibidores fortes da O-desmetilação da codeína (CYP2D6), como quinidina e paroxetina, ou inibidores moderados da CYP2D6, como duloxetina e terbinafina, podem diminuir a concentração plasmática dos metabólitos da codeína, morfina e morfina-6-glicuronídeo (vide “Farmacocinética”).

Indutores enzimáticos, como fenobarbital e rifampicina podem induzir as enzimas metabólicas e, assim, reduzir os níveis plasmáticos de codeína. O uso concomitante de medicamentos que induzam preferencialmente a N-desmetilação da codeína (CYP3A4) pode aumentar a concentração plasmática do metabólito inativo norcodeína;

- Cimetidina: A cimetidina e outros medicamentos que influenciam o metabolismo hepático podem aumentar os efeitos de Codaten®. No tratamento com morfina, observou-se inibição da repartição e subsequente aumento da concentração plasmática de morfina. Tal interação não pode ser excluída com codeína;

- Interações com exames laboratoriais: A codeína pode causar elevação na amilase e lipase plasmática devido ao potencial em produzir espasmos do esfíncter de Oddi. A determinação dos níveis dessas enzimas pode não ser confiável por algum tempo após a administração de um agonista opioide.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Este medicamento deve ser conservado à temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Codaten® é um comprimido envernizado, rosa, circular, biconvexo com bordas chanfradas. Gravação de um lado “CG” e do outro lado “P/C” com sulco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. posologia e modo de usar

Método de administração

Os comprimidos devem ser administrados inteiros, com líquido, de preferência antes das refeições e não devem ser divididos ou mastigados.

A administração do medicamento após as refeições pode levar a uma absorção retardada das substâncias ativas na corrente sanguínea.

Posologia

A dose de Codaten® depende da gravidade da doença. As doses individuais devem ser tomadas com pelo menos 6 horas de intervalo.

Codaten® destina-se ao tratamento de curto prazo (máximo de 2 semanas). O médico prescritor irá decidir sobre a duração do tratamento.

Como recomendação geral, a dose deve ser ajustada individualmente. As reações adversas podem ser minimizadas utilizando a menor dose efetiva na menor duração necessária para controlar os sintomas (vide “Advertências e precauções”). Os pacientes devem ser instruídos a procurarem um médico se o alívio efetivo da dor não for atingido depois de três dias de tratamento.

População geral

- Adultos

A dose recomendada é de 1 a 3 comprimidos revestidos por dia (correspondendo a dose diária de 50 a 150 mg de diclofenaco sódico e fosfato de codeína, respectivamente).

A dose máxima diária é 3 comprimidos revestidos de Codaten®, correspondendo a 150 mg de diclofenaco e fosfato de codeína.

Populações especiais

- Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

Codaten® é contraindicado para crianças e adolescentes (vide “Contraindicações”).

- Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

Nenhum ajuste da dose inicial geralmente é necessário para pacientes idosos. Entretanto, é indicado cautela em fundamentos médicos básicos, especialmente em pacientes idosos frágeis ou que estão com baixo peso corporal. (vide “Advertências e precauções”).

- Doença cardiovascular estabelecida ou fatores de risco cardiovasculares significativos

O tratamento com Codaten® geralmente não é recomendado a pacientes com doença cardiovascular estabelecida ou hipertensão não controlada. Se necessário, os pacientes com doença cardiovascular estabelecida, hipertensão não controlada ou fatores de risco para doenças cardiovasculares, devem ser tratados com Codaten® somente após cuidadosa avaliação (vide “Advertências e precauções”).

- Insuficiência renal

Codaten® é contraindicado em pacientes com falência renal (TFG <15mL/min/1,73m2) (vide “Contraindicações”). Nenhum estudo específico foi realizado em pacientes com insuficiência renal, portanto, nenhuma recomendação específica no ajuste da dose pode ser feita. Recomenda-se cautela quando Codaten® é administrado a pacientes com insuficiência renal (vide “Advertências e precauções”).

- Insuficiência hepática

Codaten® é contraindicado em pacientes com falência hepática (vide “Contraindicações”).

Nenhum estudo específico foi realizado em pacientes com insuficiência hepática, portanto, nenhuma recomendação específica no ajuste da dose pode ser feita. Recomenda-se cautela quando Codaten® é administrado a pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (vide “Advertências e precauções”).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

As reações adversas a partir de estudos clínicos e/ou relatos espontâneos ou relatos da literatura estão listadas de acordo com o sistema de classe de órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de órgão, as reações adversas estão listadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a < 1/10); incomum (> 1/1.000 a < 1/100); rara (> 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).

Os seguintes efeitos indesejáveis incluem aqueles relatados com diclofenaco e/ou codeína:

* A frequência reflete dados de tratamento a longo prazo com diclofenaco em dose alta (150 mg/dia)

As seguintes reações adversas foram derivadas da experiência pós comercialização com Codaten® por relatos de casos espontâneos e casos de literatura. Uma vez que essas reações são voluntariamente relatadas a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar de forma confiável sua frequência, portanto, é caracterizada de forma desconhecida. As reações adversas são listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos no MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Distúrbios do sistema nervoso:

_________Agitação, nervosismo, alucinações, estado confusional, hipotermia.

Distúrbios cardíacos:

_________Taqu­icardia, síncope. _____________­________________________­________

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

_________Hipe­ridrose. _____________­________________________­_________________

Distúrbio musculoesquelética e tecido conjuntivo:

_________Astenia. _____________­________________________­_____________________

Distúrbio renal e urinário:

_________Retenção urinária. _____________­________________________­___________

Distúrbios geral e condição do local de administração: Mal estar, inchaço.

Reações adversas relatadas anteriormente com outros medicamentos contendo codeína podem ocorrer com Codaten®, embora não tenham sido relatadas.

A lista abaixo mostra reações adversas não listadas para Cobaten® (tabela 1 e 2), que foram relatadas com outros produtos contendo codeína.

Distúrbios do sistema nervoso: euforia, disforia, aumento da pressão intracranial.

Distúrbios oculares: miose

Distúrbios cardíacos: hipotensão ortostática, bradicardia

Distúrbios hepatobiliares: cólica biliar

Distúrbios musculoesquelético e tecido conjuntivo: rigidez muscular

Distúrbios urinários e renais: secreção inapropriada do hormônio antidiurético, espasmo uretral.

Distúrbios da mama e sistema reprodutor: diminuição da libido

Eventos aterotrombóticos

Dados de metánalise e farmacoepidemi­ológicos apontam para um pequeno aumento no risco de eventos aterotrombóticos (por exemplo, infarto do miocárdio) associado ao uso do diclofenaco, particularmente em dose alta (150 mg por dia) e tratamento a longo prazo (vide “Advertências e precauções”).

Efeitos visuais

Distúrbios visuais, tais como deficiência visual, visão turva ou diplopia parecem ser efeito de classe AINEs e são geralmente reversíveis com a descontinuação. Um provável mecanismo dos distúrbios visuais é a inibição da síntese de prostaglandinas e outros compostos relacionados que alteram a regulação do fluxo sanguíneo da retina resultando em potenciais alterações na visão. Se tais sintomas ocorrer durante o tratamento com diclofenaco, um exame oftalmológico pode ser considerado para excluir outras causas.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.