CLORIDRATO DE TIZANIDINA UNICHEM FARMACÊUTICA DO BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

Medicamento genérico Lei n ° 9.787, de 1999

APRESENTAÇÃO

Comprimido de 2 mg: embalagem com 30 comprimidos simples.

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 2 mg contém:

cloridrato de tizanidina...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......... 2,28 mg*

excipientes q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­... 1 comprimido *Equivalente a 2 mg de tizanidina.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, dióxido de silicio, ácido esteárico.

O cloridrato de tizanidina está indicado no tratamento de:

Associado a distúrbios estáticos e funcionais da coluna (síndromes cervical e lombar); Após cirurgia, como por exemplo, de hérnia de disco intervertebral ou de osteoartrite do quadril.

Esclerose múltipla, mielopatia crônica, doenças degenerativas da medula espinhal, acidentes cerebrovasculares e paralisia cerebral.

2. resultados de eficácia

O cloridrato de tizanidina é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a espasticidade crônica de origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e o clônus e melhora a força muscular voluntária.

1. Weil C (1995) The indications of tizanidine (Sirdalud). Feb 1995.

3. características farmacológicas

Grupo farmacoterapêu­tico: relaxantes musculares, outros agentes de ação central. Código ATC: M03BX02.

A tizanidina é um relaxante muscular esquelético que atua de forma central. O seu principal local de ação é a medula espinhal, onde evidências sugerem que, pela estimulação de receptores alfa2 pré-sinápticos, ocorre inibição da liberação de aminoácidos excitatórios que estimulam os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). A transmissão do sinal polissináptico aos interneurônios espinhais, os quais são responsáveis pelo tônus muscular excessivo, é então inibida e o tônus muscular é reduzido. Adicionalmente às propriedades miorrelaxantes, a tizanidina também exerce um efeito analgésico central moderado.

A tizanidina é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a espasticidade crônica de origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e o clônus, e melhora a força muscular voluntária.

A atividade antispástica (medida pelo Ashworth score e teste pendular) e efeitos adversos (frequência cardíaca e pressão sanguínea) estão relacionados às concentrações plasmáticas de tizanidina.

A tizanidina é absorvida de forma rápida e quase completa, atingindo picos de concentração plasmática aproximadamente uma hora após a administração da dose. A biodisponibi­lidade absoluta média da formulação em comprimidos é de cerca de 34% (coeficiente de variação CV 38%) por causa do extenso metabolismo de primeira passagem. A concentração plasmática máxima média alcançada (Cmáx) da tizanidina é de 12,3 ng/mL (CV10%) e 15,6 ng/mL (CV 13%) após administração única e administração de doses repetidas de 4 mg, respectivamente.

A ingestão concomitante de alimentos não apresenta influência significativa no perfil farmacocinético da tizanidina (administrado em 4 mg). Apesar da alimentação aumentar o valor da Cmáx em aproximadamente 1/3, isso não é considerado como sendo de qualquer relevância clínica e a absorção (ASC) não é significativamente afetada.

O volume médio de distribuição no steady state (estado de equilíbrio) (Vss) após a administração IV é de 2,6 L/kg (CV 21%). A ligação às proteínas plasmáticas é de 30%.

O fármaco tem demonstrado que é rápida e extensivamente metabolizado pelo fígado (em torno de 95%). A tizanidina é principalmente metabolizada pelo citocromo P450 1A2 in vitro. Os metabólitos parecem ser inativos.

A tizanidina é eliminada da circulação sistêmica com uma meia-vida terminal média de duas a quatro horas. Os metabólitos são excretados primeiramente através dos rins (aproximadamente 70% da dose). O fármaco inalterado é excretado por via urinária somente em uma pequena extensão (aproximadamen­te 4,5%).

A tizanidina possui farmacocinética linear em uma taxa de dose de 1 a 20 mg.

Em pacientes com clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min foram encontrados valores médios dos níveis plasmáticos máximos como sendo duas vezes superiores aos de voluntários normais e a meia-vida terminal prolongou-se por aproximadamente 14 horas, resultando em valores de ASC significativamente maiores (aproximadamente seis vezes o valor médio) (vide item “

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

”).

Não foram realizados estudos específicos nesta população. Como a tizanidina é extensivamente metabolizada no fígado pela enzima CYP1A2, problemas hepáticos podem aumentar a sua exposição sistêmica. A tizanidina é contraindicada em pacientes com danos hepáticos graves (vide item “

4. CONTRAINDICAÇÕES

”).

Os dados de farmacocinética nesta população são limitados.

O gênero não apresentou efeitos clínicos significativos na farmacocinética da tizanidina.

Não foram estudados impactos de sensibilidade étnica e racial na farmacocinética da tizanidina.

Dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos na dose terapêutica recomendada com base em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, mutagenicidade e potencial carcinogênico.

A tizanidina possui uma toxicidade aguda de baixa ordem. Os sinais de superdose estão relacionados à ação farmacológica do fármaco.

Em um estudo de 13 semanas de toxicidade oral em ratos foram administradas doses diárias de 1,7; 8 e 40 mg/kg. A maioria dos achados: excitação motora, agressividade, tremor e convulsões, foram relacionados com a estimulação do sistema nervoso central (SNC) e ocorreram principalmente na dose mais elevada. Foram observadas alterações no eletrocardiograma (ECG) e efeitos no SNC com doses diárias maiores ou iguais a 1 mg/kg em cães (estudo de 13 semanas com doses de 0,3; 1 e 3 mg/kg/dia dadas como cápsulas e estudo de 52 semanas com 0,15; 0,45 e 1,5 mg/kg/dia). Esses representaram efeitos farmacológicos exagerados. Aumentos transitórios da TGP sérica observados com doses diárias maiores ou iguais a 1 mg/kg não foram relacionados a achados histopatológicos, porém indicam que o fígado é um órgão-alvo em potencial.

Diferenças nos ensaios in vitro, bem como nos ensaios in vivo e citogenéticos não comprovaram o potencial mutagênico da tizanidina.

Não houve indicação de carcinogenicidade potencial em ratos ou camundongos, aos quais administraram-se doses diárias de até 9 mg/kg e 16 mg/kg, respectivamente, junto com a alimentação.

Para toxicidade reprodutiva, vide item “

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez

”).

4. contraindicações

O cloridrato de tizanidina é contraindicado em casos de hipersensibilidade conhecida à tizanidina ou a qualquer um dos excipientes. É também contraindicado na disfunção hepática grave (vide item “

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacocinéticas

”). O uso concomitante da tizanidina com inibidores fortes da CYP1A2, como a fluvoxamina ou o ciprofloxacino é contraindicado (vide item “

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

5. advertências e precauções

Inibidores da CYP

O uso concomitante de cloridrato de tizanidina com inibidores moderados da enzima CYP1A2 não é recomendado (vide item “

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Deve-se ter cautela quando cloridrato de tizanidina for administrado com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QT (vide item “

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

”).

Pode ocorrer hipotensão durante o tratamento com cloridrato de tizanidina (vide item “

9. REAÇÕES ADVERSAS

”) e também em decorrência da interação do fármaco com inibidores da CYP1A2 e/ou fármacos anti-hipertensivos (vide item “

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Também foram observadas manifestações graves de hipotensão, como perda de consciência e colapso circulatório.

Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes após a retirada repentina de cloridrato de tizanidina, quando este é utilizado de maneira crônica, e/ou em altas doses diárias, e/ou concomitantemente com fármacos anti-hipertensivos. Em casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular

cerebral. O cloridrato de tizanidina não deve ser interrompido abruptamente, mas sim gradualmente com diminuição da dose ajustada (vide itens “

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

” e “

9. REAÇÕES ADVERSAS

”).

Embora a disfunção hepática tenha sido raramente relatada em associação à tizanidina em doses diárias de até 12 mg, é recomendado o monitoramento mensal dos testes de função hepática durante os primeiros quatro meses de tratamento em pacientes que recebem doses superiores ou equivalentes a 12 mg e em pacientes nos quais os sintomas clínicos sugerem disfunção hepática, tais como náuseas sem explicação, anorexia ou cansaço. O tratamento com a tizanidina deve ser descontinuado se os níveis séricos das transaminases TGP ou TGO estiverem três vezes acima do limite superior da normalidade.

Em pacientes com insuficiência renal grave [clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min], a exposição sistêmica à tizanidina pode aumentar em até 6 vezes quando comparada a pacientes com função renal normal. Portanto, recomenda-se iniciar o tratamento com 2 mg, uma vez ao dia (vide itens “8.

” e “

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -Propriedades farmacocinéticas

Reações de Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia, angioedema, dermatite, erupção cutânea, urticária, prurido e eritema foram relatadas em associação com a tizanidina. Observações cuidadosas dos pacientes são recomendadas de um a dois dias após a primeira dose ter sido administrada. Se a anafilaxia ou angioedema com choque anafilático ou dificuldade de respirar for observado, o tratamento com tizanidina deve ser descontinuado imediatamente e tratamento médico adequado deve ser instituído.

O cloridrato de tizanidina contém lactose. Este medicamento não é recomendado a pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção deglicose-galactose.

Não existem dados que suportam as recomendações especiais em mulheres em idade fértil.

Uma vez que existe pouca experiência com a utilização de cloridrato de tizanidina em mulheres grávidas, a tizanidina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que os benefícios sejam superiores aos riscos

Os estudos de reprodução realizados em ratos com uma dose de 3 mg/kg/dia e em coelhos com 30 mg/kg/dia não demonstraram evidência de teratogenicidade. Em ratas, os níveis de dose de 10 e 30 mg/kg/dia, aumentaram a duração da gestação. A perda de filhotes pré-natal e pós-natal aumentou e ocorreu o retardo no desenvolvimento. Nessas doses, a mãe mostrou sinais evidentes de relaxamento muscular e sedação. Com base na área superficial do corpo, estas doses foram 2,2 e 6,7 vezes maiores do que a dose máxima recomendada para humanos de 0,72 mg/kg/dia.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pequenas quantidades de tizanidina são excretadas no leite de ratas. Considerando que dados em humanos não estão disponíveis, não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando.

Mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo são recomendadas a realizarem um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento.-------------------------------------------------------------------

Mulheres com potencial reprodutivo devem ser advertidas que estudos com animais foram realizados e demonstraram que tizanidina é prejudicial para o desenvolvimento do feto. Mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo são recomendadas a utilizar métodos contraceptivos eficazes (métodos que resultem em taxas de gravidez inferiores a 1%) quando em tratamento e um dia após a interrupção do tratamento com a tizanidina.

Infertilidade

Não existem dados sobre o efeito de cloridrato de tizanidina na fertilidade humana.

Não foram observados problemas de fertilidade em ratos machos com doses de 10 mg/kg/dia e em ratos fêmeas com doses de 3 mg/kg/dia. A fertilidade foi reduzida em ratos machos recebendo 30 mg/kg/dia e em ratos fêmeas recebendo 10 mg/kg/dia. Com base na área de superfície corporal, essas doses foram 6,7 e 2,2 vezes a dose humana máxima recomendada de 0,72 mg/kg. Nessas doses, foram observados em ratos efeitos comportamentais maternos e sinais clínicos, incluindo sedação acentuada, perda de peso e ataxia.

Os pacientes que apresentarem sonolência, tontura ou qualquer sintoma de hipotensão devem evitar atividades que requeiram alto grau de concentração, como, por exemplo, dirigir veículos e/ou operar máquinas.

6. interações medicamentosas

O uso concomitante de fármacos conhecidos por inibirem a atividade da CYP1A2 pode aumentar os níveis plasmáticos da tizanidina (vide item “

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -Propriedades farmacocinéticas

”). Os níveis plasmáticos elevados de tizanidina podem resultar em sintomas de superdose como prolongamento do QTc (vide item “

10. SUPERDOSE

O uso concomitante de fármacos conhecidos por induzir a atividade da CYP1A2 pode diminuir as concentrações plasmáticas de tizanidina (vide item “

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -Propriedades farmacocinéticas

”). As baixas concentrações plasmáticas de tizanidina podem reduzir o efeito terapêutico de cloridrato de tizanidina.

O uso concomitante de cloridrato de tizanidina com fluvoxamina ou ciprofloxacino, ambos inibidores da CYP1A2, é contraindicado.

O uso concomitante de cloridrato de tizanidina com fluvoxamina ou ciprofloxacino resulta em aumentos na área sob a curva ASC da tizanidina de 33 vezes e 10 vezes, respectivamente (vide item “

4. CONTRAINDICAÇÕES

”). Hipotensão clinicamente significativa e prolongada pode resultar em sonolência, tontura e diminuição da performance psicomotora (vide item “

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

”). Os níveis plasmáticos elevados de tizanidina podem resultar em sintomas de superdose, como prolongamento do intervalo QTc (vide item “

10. SUPERDOSE

”).

A coadministração do cloridrato de tizanidina com outros inibidores da CYP1A2, como alguns antiarrítmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona), cimetidina, algumas fluorquinolonas (enoxacino, pefloxacino, norfloxacino), rofecoxibe, contraceptivos orais e ticlopidina, não é recomendada (vide item “

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

”).

Deve-se ter cautela quando o cloridrato de tizanidina for administrado com fármacos conhecidos por prolongar o intervalo QT (incluindo, mas não limitado à, cisaprida, amitriptilina e azitromicina) (vide item “

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

”).

O cloridrato de tizanidina quando utilizado concomitantemente com anti-hipertensivos, incluindo diuréticos, pode ocasionalmente causar hipotensão (vide item “

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

repentina do cloridrato de tizanidina, quando este é utilizado concomitantemente com fármacos anti-hipertensivos. Em casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral (vide itens “

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

” e “

9. REAÇÕES ADVERSAS

”.

A administração concomitante do cloridrato de tizanidina com a rifampicina resultou na diminuição de 50% das concentrações de tizanidina. Portanto, os efeitos terapêuticos de cloridrato de tizanidina podem ser reduzidos durante o tratamento com a rifampicina, o que pode ser clinicamente significante para alguns pacientes. A administração por longos períodos deve ser evitada e, caso a coadministração seja considerada, um cuidadoso ajuste de dose (aumento) pode ser requerido.

A administração do cloridrato de tizanidina em fumantes (> 10 cigarros ao dia) resultou no decréscimo em aproximadamente 30% da exposição sistêmica à tizanidina. Terapias de longo prazo com o cloridrato de tizanidina em fumantes inveterados podem requerer doses maiores que as doses médias.

Durante o tratamento com o cloridrato de tizanidina o consumo de álcool deve ser diminuído ou evitado, pois pode aumentar o potencial de causar reações adversas (por ex.: sedação e hipotensão). Os efeitos depressores do álcool sob o Sistema Nervoso Central podem ser potencializados por cloridrato de tizanidina.

Sedativos, hipnóticos (por ex.: benzodiazepínicos ou baclofeno) e outros medicamentos, como anti-histamínicos, podem aumentar o efeito sedativo da tizanidina.

O cloridrato de tizanidina deve ser evitado quando há administração de outros agonistas alfa-2 adrenérgicos (como clonidina) por causa de seu potencial efeito aditivo de hipotensão.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade é de 48 meses a partir da data de fabricação.

Aspecto: comprimido não revestido branco a quase branco, redondo, borda chanfrada plana com linha de um lado e liso do outro lado.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O cloridrato de tizanidina deve ser usado por via oral.

O cloridrato de tizanidina possui janela terapêutica estreita e alta variabilidade interpaciente devido às concentrações plasmáticas da tizanidina, o que torna importante o ajuste de dose de acordo com a necessidade do paciente.

Uma baixa dose inicial de 2 mg, três vezes ao dia, pode minimizar o risco de reações adversas. O aumento de dose deve ser ajustado cuidadosamente de acordo com as necessidades individuais do paciente.

A dose usual é de 2 a 4 mg, três vezes ao dia. Em casos graves, uma dose adicional de 2 mg ou 4 mg pode ser tomada, preferencialmente à noite para minimizar a sedação.

A dose diária inicial não deve exceder a 6 mg, divididos em três doses, podendo ser aumentada gradativamente de 2 mg a 4 mg, em intervalos de 3 a 4 dias ou semanalmente. Geralmente, obtém-se

resposta terapêutica ótima com dose diária entre 12 e 24 mg, administradas em 3 ou 4 doses, em intervalos iguais. Não se deve exceder a dose diária de 36 mg.

Como a experiência em pacientes abaixo de 18 anos de idade é limitada, não se recomenda o uso de cloridrato de tizanidina nessa faixa etária da população.

A experiência com o uso de cloridrato de tizanidina em idosos é limitada. Entretanto, é recomendado que o tratamento seja iniciado com a menor dose e o aumento da dose deve ser realizado aos poucos, de acordo com a tolerância e eficácia.

Em pacientes com insuficiência renal grave [clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min], é recomendado iniciar o tratamento com 2 mg, uma vez ao dia. O aumento da posologia deve ser feito gradativamente, de acordo com a tolerabilidade e a eficácia. Se a eficácia precisar ser melhorada, recomenda-se aumentar primeiramente a dose única diária antes de aumentar a frequência de administração (vide item “

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

”).

O uso do cloridrato de tizanidina em pacientes com insuficiência hepática grave é contraindicado (vide item “

4. CONTRAINDICAÇÕES

Uma vez que o cloridrato de tizanidina é extensivamente metabolizado no fígado, estão disponíveis dados limitados nesta população (vide item “

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

• Propriedades farmacocinéticas”). Sua utilização foi associada com anormalidades reversíveis em testes da função hepática (vide itens “

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

” e “

9. REAÇÕES ADVERSAS

”). O cloridrato de tizanidina deve ser utilizado com precaução em pacientes com problemas hepáticos moderados, e qualquer tratamento deve ser iniciado com a menor dose. Depois, o aumento de dose deve ser feito cuidadosamente e de acordo com a tolerabilidade do paciente.

Caso o uso de cloridrato de tizanidina deva ser descontinuado, a dose deve ser lentamente reduzida, particularmente em pacientes que receberam altas doses por um longo período, para prevenir ou minimizar o risco de hipertensão e taquicardia rebotes (vide item “

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

”).

9. reações adversas

Com doses baixas, como as recomendadas para o alívio de espasmos musculares dolorosos, as reações adversas como sonolência, fadiga, tontura, boca seca, diminuição da pressão arterial, náuseas, problemas gastrintestinais e aumento das transaminases, têm sido relatadas, geralmente como ligeiras e transitórias.

Com doses mais elevadas, como as recomendadas para o tratamento de espasticidade, as reações adversas observadas com doses baixas são mais frequentes e mais pronunciadas, mas raramente graves o suficiente para requerer a descontinuação do tratamento. Além disso, as seguintes reações adversas podem ocorrer: hipotensão, bradicardia, fraqueza muscular, insônia, distúrbio do sono, alucinação, hepatite.

As reações adversas a medicamentos de estudos clínicos (Tabela 1) estão listadas de acordo com a classificação sistema-órgão do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema-órgão, as reações adversas a medicamentos estão classificadas conforme a frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas a medicamentos estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Além disso, a frequência correspondente utilizando a seguinte convenção (CIOMS III) também está sendo fornecida para cada reação adversa ao medicamento: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a < 1/10); incomum (> 1/1.000 a < 1/100); rara (> 1/10.000 a <1/1.000) e muito rara (< 1/10.000).

As seguintes reações adversas a medicamentos foram reportadas durante o uso de cloridrato de tizanidina após aprovação, por relatos espontâneos e casos da literatura. Como esses casos são relatados voluntariamente de uma população de tamanho incerto e estão sujeitos a fatores confusos, não é possível estimar confiavelmente sua frequência que é, portanto, classificada como desconhecida. As reações adversas a medicamentos estão listadas de acordo com a classificação sistema-órgão do MedDRA. Dentro de cada classificação sistema-órgão, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade

Síndrome de abstinência

Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes após a retirada repentina do cloridrato de tizanidina. Em casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral (vide itens “

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

” e “

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Nos poucos relatos existentes quanto à superdose com o cloridrato de tizanidina, a recuperação ocorreu sem problemas, incluindo um paciente que ingeriu 400 mg de cloridrato de tizanidina.

Sintomas: náuseas, vômitos, hipotensão, prolongamento do intervalo QTc, tontura, sonolência, miose, inquietação, dificuldade respiratória e coma.

Tratamento: recomenda-se eliminar o medicamento ingerido, através da administração repetida de altas doses de carvão ativado. Espera-se que a diurese forçada acelere a eliminação do cloridrato de tizanidina. A continuação do tratamento deve ser sintomática.

III) DIZERES LEGAIS

MS 1.5649.0008

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Avenida 7 de Setembro n° 1564 – Vila Dirce

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