CLORIDRATO DE PROPAFENONA EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A. - bula do profissional da saúde

Comprimido revestido 300 mg: embalagem com 30 ou 60 comprimidos.

Cada comprimido revestido de 300 mg contém: cloridrato de propafenona..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....300 mg

Excipientes* q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.........1 com­primido revestido

*Excipientes: celulose microcristalina, hipromelose, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato 80.

O cloridrato de propafenona é destinado ao tratamento das taquiarritmias supraventriculares sintomáticas, em pacientes sem doença cardíaca estrutural significativa, como fibrilação atrial paroxística, taquicardia juncional AV e taquicardia supraventricular em pacientes portadores da Síndrome de Wolff-Parkinson-White ou fibrilação atrial paroxística.

Tratamento da taquiarritmia ventricular sintomática severa, se considerada ameaçadora a vida pelo médico.

2. resultados de eficácia

Boriani et al. trataram pacientes com propafenona, comparativamente a placebo, para a reversão de FA com duração de até 7 dias. Com propafenona na dose de 600 mg por via oral (dose única), verificou-se chance de reversão em 3 horas de 45% vs. 18% com placebo (p < 0,001) e de 76% com propafenona vs. 37% com placebo (p < 0,001) em 8 horas.

Kochiadaks GE, et al. avaliaram 362 pacientes com FA com menos de 48 horas que receberam propafenona, procainamida, amiodarona e placebo de forma randomizada. O sucesso do tratamento ocorreu em 68,5% dos pacientes do grupo procainamida (média de 3 horas), 80,2% do grupo propafenona (média de 1 hora), 89,1% do amiodarona (média de 9 horas) e 61,1% do grupo placebo, média de 17 horas, (p < 0,05 para todas as medicações versus placebo).

REFERÊNCIAS

1) Boriani G, et al. Oral Propafenone to Convert Recent-Onset Atrial Fibrillation in patients with and without underlying Heart Disease. A Rondomized, Controlled Trial. Ann Intern Med 1997; 126:621–625.

2) Kochiadaks GE, et al. A Comparative Study of the Efficacy and Safety of Procainamide Versus Propafenone Versus Amiodarone for the Conversion of Recent-Onset Atrial Fibrillation. Am J Cardiol. 2007; 99:1721–1725.

3. características farmacológicas

Descrição

O cloridrato de propafenona, substância ativa de cloridrato de propafenona, é um agente antiarrítmico, classe 1C com algumas semelhanças estruturais com agentes betabloqueadores.

É um pó cristalino branco ou incolor com um sabor muito amargo. É pouco solúvel em água (20°C), clorofórmio e etanol. Seu nome químico é cloridrato de 2’-[2-hidroxi-3-(propilamino)-propoxi]-3-fenilpropiofenona e sua fórmula química é C21H27NO3.HCl. Seu peso molecular é de 377,92.

O cloridrato de propafenona é um agente antiarrítmico com efeito estabilizador de membrana na célula miocárdica, bloqueador dos canais de sódio (Vaughan Williams , classe 1C). Tem também fraca ação betabloqueadora (Vaughan Williams , classe II). O cloridrato de propafenona reduz a taxa de aumento do potencial de ação atrasando assim a condução do impulso (efeito dromotrópico negativo). Prolonga o tempo refratário nos átrios, nódulo AV e ventrículos. Prolonga o período refratário nas vias acessórias em pacientes portadores da Síndrome de Wolff-Parkinson-White.

Farmacocinética

O cloridrato de propafenona atinge concentrações plasmáticas máximas em 2 a 3 horas após a administração. A propafenona é conhecida por sofrer extensa e saturável biotransformação pré-sistêmica (efeito do metabolismo hepático de primeira passagem pela CYP2D6) o que resulta em biodisponibilidade dose e forma de dose-dependente.

Apesar de a alimentação aumentar a concentração plasmática máxima e a biodisponibilidade em um estudo de dose única, durante a administração de doses múltiplas de propafenona para indivíduos saudáveis, a alimentação não alterou significantemente a biodisponibilidade.

A propafenona se distribui rapidamente. O volume de distribuição do estado estacionário é 1,9 a 3,0 L/kg. O grau de ligação da propafenona com proteínas plasmáticas é dependente da concentração e diminui de 97,3% a 0,25 gg/mL para 81,3% a 100 gg/mL.

Existem dois padrões genéticos de metabolismo da propafenona. Em mais de 90% dos pacientes, a substância é rápida e extensamente metabolizada, com uma meia-vida de eliminação de 2 a 10 horas (metabolizadores rápidos). Esses pacientes metabolizam a propafenona em dois metabólitos ativos: 5– hidroxipropafenona que é formada pela CYP2D6 e N-depropilpropafenona (norpropafenona) que é formada pela CYP3A4 e CYP1A2. Em menos de 10% dos pacientes, o metabolismo da propafenona é mais lento porque o metabólito 5-hidroxi não é formado ou é minimamente formado (metabolizadores pobres). A meia-vida de eliminação estimada da propafenona varia entre 2 a 10 horas para metabolizadores rápidos e de 10 a 32 horas para metabolizadores lentos. O clearance da propafenona é 0,67 a 0,81 L/h/kg.

Uma vez que o estado estacionário é alcançado apenas após 3 ou 4 dias após administração da dose, o esquema de doses recomendado é o mesmo para todos os pacientes (metabolizadores rápidos ou lentos).

Em metabolizadores lentos, a farmacocinética da propafenona é linear. Em metabolizadores extensos, a saturação da via de hidroxilação (CYP2D6) resulta em farmacocinética não linear.

Com o cloridrato de propafenona, há um grau considerável de variabilidade individual na farmacocinética, que é devido em parte ao efeito do metabolismo de primeira passagem hepático e à farmacocinética não linear em metabolizadores extensos. A grande variabilidade nos níveis sanguíneos devido ao efeito de primeira passagem pelo fígado e à farmacocinética não linear requer titulação cuidadosa da substância nos pacientes, com particular atenção às evidências clínicas e eletrocardiográ­ficas de toxicidade.

Existem diferenças significativas nas concentrações plasmáticas da propafenona em metabolizadores lentos e rápidos, sendo que os primeiros atingem concentrações 1,5 a 2,0 vezes maiores do que os metabolizadores rápidos em doses de 675–900 mg/dia. Com doses baixas, as diferenças são maiores sendo que os metabolizadores lentos atingem concentrações mais de cinco vezes maiores do que os metabolizadores rápidos.

Exposição à propafenona por pacientes idosos com função renal normal foi altamente variável, e sem significante diferença em relação aos indivíduos saudáveis. A exposição à 5-hidroxipropafenona foi similar, mas a exposição à glucoronídeos da propafenona foi dobrada.

Em pacientes com insuficiência renal, a exposição à propafenona e a 5-hidroxipropafenona foi similar a dos pacientes saudáveis, enquanto foi observado acúmulo de metabólitos glucoronídeos.

O cloridrato de propafenona deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência re­nal.

A diminuição da função hepática aumenta a biodisponibilidade. A depuração da propafenona é reduzida e a meia-vida de eliminação é aumentada em pacientes com disfunção hepática significativa. A dose deve ser ajustada em pacientes com insuficiência hepática.

4. contraindicações

O cloridrato de propafenona é contraindicado em:

– Hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de propafenona ou a qualquer outro componente da fórmula (ver COMPOSIÇÃO );

– Conhecida síndrome de Brugada (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES);

– Ocorrência de infarto agudo do miocárdio nos últimos 3 meses.

– Doença de significante alteração estrutural cardíaca como:

– Doença pulmonar obstrutiva grave;

– Distúrbio eletrolítico não compensado (exemplo: desordens nos níveis séricos de potássio);

– Pacientes que recebem tratamento concomitante com ritonavir;

– Miastenia grave.

Categoria de risco: C -Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. advertências e precauções

O cloridrato de propafenona, assim como outros antiarrítmicos, pode causar efeitos pró-arrítmicos, como por exemplo causar ou agravar arritmias preexistentes (ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS). É essencial o controle clínico, eletrocardiográfico e da pressão arterial do paciente, antes e durante a terapia em todos os pacientes que usam cloridrato de propafenona para determinar se a resposta da propafenona suporta a manutenção do tratamento. Este medicamento pode apresentar sabor amargo da substância ativa quando mastigado.

Síndrome de Brugada: a síndrome de Brugada pode ser desmascarada ou aparecer no eletrocardiograma (ECG). As alterações podem ser provocadas após exposição ao cloridrato de propafenona por portadores assintomáticos da síndrome. Após o início do tratamento com propafenona, um eletrocardiograma (ECG) deve ser realizado para descartar alterações sugestivas de síndrome de Brugada.

O tratamento com cloridrato de propafenona pode afetar o limiar rítmico e a sensibilidade de marcapassos artificiais. O marcapasso deve ter suas funções checadas, e se necessário, deve ser reajustado. Existe um potencial para conversão da fibrilação atrial paroxística para flutter atrial com bloqueio de condução 2:1 ou condução 1:1 (ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Como outros agentes antiarrítmicos da classe 1C, pacientes com significativa doença cardíaca estrutural podem ser predispostos a eventos adversos graves. Portanto, cloridrato de propafenona é contraindicado nesses pacientes (ver item 4. CONTRAINDI­CAÇÕES).

O cloridrato de propafenona deve ser utilizado com cuidado em pacientes com obstrução de via aérea respiratória (exemplo: asma).

Efeitos na capacidade de dirigir ou usar máquinas: visão embaçada, tonturas, fadiga e hipotensão postural podem afetar a velocidade de reação do paciente e prejudicar a capacidade do indivíduo de operar máquinas ou veículos motores.

Uso na gravidez: não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

O cloridrato de propafenona deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto. É conhecido que o cloridrato de propafenona passa pela barreira placentária em humanos. Foi relatado que a concentração de propafenona no cordão umbilical representa cerca de 30% do total no sangue materno.

Lactação : a excreção de propafenona no leite materno não foi estudada. Dados limitados sugerem que a propafenona pode ser excretada no leite materno. O cloridrato de propafenona deve ser usado com cuidado em mães lactantes.

Idosos : de modo geral, não foram observadas diferenças na segurança ou eficácia do medicamento quando usado por idosos. No entanto, não pode ser excluída uma sensibilidade maior de alguns indivíduos idosos, e portanto, estes pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Dados de segurança pré-clínicos : dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial para humanos baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogênico ou toxicidade reprodutiva.

6. interações medicamentosas

Anestésicos locais e outros fármacos que possuem efeito inibitório sobre a frequência cardíaca e/ou contratilidade miocárdica: pode ocorrer potencialização de efeitos colaterais quando o cloridrato de propafenona é administrado juntamente com anestésicos locais (por exemplo., para implantação de marcapasso, procedimentos cirúrgicos ou dentários) e outros fármacos que possuem efeito inibitório sobre a frequência cardíaca e/ou a contratilidade miocárdica (por exemplo, betabloqueadores, antidepressivos tricíclicos).

A coadministração de cloridrato de propafenona com fármacos metabolizados pelo CYP2D6 (como a venlafaxina) pode aumentar o nível plasmático desses fármacos. Aumentos no nível sérico ou sanguíneo de propranolol, metoprolol, desipramina, ciclosporina, teofilina e digoxina têm sido reportados durante a terapia com cloridrato de propafenona. A dose desses medicamentos deve ser reduzida apropriadamente se sinais de superdose forem observados.

Fármacos inibidores das enzimas CYP2D6, CYP1A2 e CYP3A4: cetoconazol, cimetidina, quinidina, eritromicina e suco de grapefruit (toranja ou pomelo), podem aumentar os níveis de cloridrato de propafenona. Quando cloridrato de propafenona é administrado com inibidores destas enzimas, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente e a dose deve ser ajustada de acordo.

Amiodarona: a terapia combinada de amiodarona e cloridrato de propafenona pode afetar a condução e a repolarização, levando a anormalidades com potencial pró-arrítmico. Podem ser necessários ajustes de dose de ambos os compostos com base na resposta terapêutica.

Lidocaína: não foram observados efeitos significativos na farmacocinética da propafenona ou da lidocaína após o seu uso concomitante por pacientes. Entretanto, foi reportado que o uso concomitante de cloridrato de propafenona e lidocaína aumenta os riscos de efeitos adversos no sistema nervoso central relacionados à lidocaína.

Fenobarbital: o fenobarbital é um indutor conhecido da CYP3A4. A resposta ao tratamento com cloridrato de propafenona deve ser monitorada durante o uso crônico concomitante de fenobarbital.

Rifampicina: o uso concomitante de cloridrato de propafenona e rifampicina pode reduzir a eficácia antiarrítmica do cloridrato de propafenona como resultado de uma redução de seus níveis plasmáticos.

Anticoagulantes orais: um rigoroso monitoramento da condição de coagulação em pacientes que recebem anticoagulantes orais concomitantes (por exemplo, fenprocumona, varfarina) é recomendado, pois o cloridrato de propafenona pode aumentar a eficácia destes fármacos, resultando em um tempo de protrombina aumentado. As doses desses medicamentos devem ser reduzidas, apropriadamente, se sinais de superdose forem observados.

Fluoxetina e paroxetina: elevados níveis plasmáticos de propafenona podem ocorrer quando cloridrato de propafenona for usado concomitantemente com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), como fluoxetina e paroxetina. A administração concomitante de cloridrato de propafenona e fluoxetina em metabolizadores rápidos aumentou o Cmáx e a ASC da S-propafenona em 39 e 50%, respectivamente, e a Cmáx e a ASC da R-propafenona em 71 e 50%. Doses menores de propafenona podem ser suficientes para obter a resposta terapêutica desejada.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade. Se armazenado nas condições indicadas, o produto é válido por 24 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O cloridrato de propafenona é um comprimido revestido, branco, circular, sulcado em uma das faces e liso na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

A dosagem deve ser ajustada pelo médico conforme necessidades individuais dos pacientes.

Este medicamento pode ser partido no sulco em duas metades iguais, mas não deve ser mastigado devido ao sabor amargo e ao efeito anestésico superficial da substância ativa.

Naqueles pacientes nos quais ocorre um alargamento significativo do complexo QRS ou bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, deve ser considerada uma redução da dose.

A determinação da dose de manutenção é individual. A dose inicial para titulação e de manutenção diária recomendada é de 450 a 600 mg dividida entre 2 ou 3 doses por dia para pacientes com um peso corporal de aproximadamente 70 kg.

No entanto, é importante salientar que pacientes podem apresentar diferentes necessidades metabólicas, para pacientes com peso abaixo de 70 kg deve-se considerar uma dose menor de medicamento, principalmente no início de tratamento. Cabe ao médico determinar a dose mais adequada ao seu paciente.

A dose individual de manutenção deve ser determinada sob supervisão cardiológica, incluindo monitorização eletrocardiográfica e medidas repetidas da pressão arterial (fase de titulação).

Eventualmente, torna-se necessário aumento da dose diária para 900 mg, conforme esquema:

Dose mínima: 450 mg/dia (1/2 comprimido de 300 mg, a cada 8 horas).

Dose média: 600 mg/dia (1 comprimido de 300 mg, a cada 12 horas).

Dose máxima: 900 mg/dia (1 comprimido de 300 mg, a cada 8 horas).

Na fase inicial de tratamento o aumento da dose deve ser escalonado e não deve ser realizado até que o paciente complete 3 a 4 dias de tratamento.

O limite máximo diário de administração são 3 comprimidos revestidos de 300 mg cada.

De modo geral, não foram observadas diferenças na segurança ou eficácia do medicamento quando usado por idosos. No entanto, não pode ser excluída uma sensibilidade maior de alguns indivíduos idosos, e portanto, estes pacientes devem ser monitorados cuidadosamente. O mesmo se aplica a terapia de manutenção. Qualquer aumento da dose que seja necessário não deve ser realizado até que se complete 5 a 8 dias de tratamento. Recomenda-se que o início do tratamento seja feito com o paciente hospitalizado, sob controle médico, devido ao risco aumentado de efeitos pró-arrítmicos associados à administração da propafenona.

Em pacientes com função hepática e/ou renal debilitada, pode haver o acúmulo do fármaco após administração da dose terapêutica padrão. No entanto, esses pacientes podem ser tratados com cloridrato de propafenona, desde que haja controle cardiológico, ou seja, controle eletrocardiográfico e monitoramento clínico.

9. reações adversas

10. superdose

Sintomas miocárdicos : Os efeitos da superdose de cloridrato de propafenona no miocárdio se manifestam como distúrbios de geração e condução de impulso, como prolongamento PQ, alargamento QRS, supressão da automaticidade do nódulo sinusal, bloqueio atrioventricular, taquicardia ventricular, flutter ventricular, fibrilação ventricular e parada cardíaca. Redução da contratilidade (efeito inotrópico negativo) pode causar hipotensão que, em casos graves, podem causar um choque cardiovascular.

Sintomas e sinais não cardíacos : Acidose metabólica, dor de cabeça, tontura, visão borrada, parestesia, tremor, náusea, constipação, boca seca e convulsões têm sido reportados na overdose. Morte também tem sido reportada. Em casos graves de envenenamento, convulsões tônico-clônicas, parestesia, sonolência, coma e parada respiratória podem ocorrer.

Tratamento: Devido à alta ligação proteica (> 95%) e ao alto volume de distribuição, hemodiálise não é efetiva e a tentativa de eliminação por hemoperfusão é de eficácia limitada.

Além das medidas de emergência gerais, os sinais vitais do paciente devem ser monitorados em uma unidade de terapia intensiva, e mantidos como apropriado. Desfibrilação e a infusão de dopamina e isoproterenol têm sido efetivos no controle do ritmo e pressão sanguínea.

Em caso de superdose, recomenda-se cuidadosa monitorização eletrocardiográfica e hemodinâmica, tomando as medidas gerais de suporte, assim como aquelas específicas para cada situação (agentes inotrópicos e/ou vasopressores, estimulação elétrica, massagem cardíaca, respiração assistida mecanicamente, correção hidroeletrolí­tica, etc.).

Em casos extremamente raros, a superdose de cloridrato de propafenona pode levar a fenômenos convulsivos, que podem ser controlados pelo uso do diazepam por via intravenosa.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

M.S.: 1.0043.1130

Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi – CRF-SP 41.116

Av. Engenheiro Heitor Antônio Eiras

Garcia, 2756 – Jd. Maria Luiza

São Paulo – SP

Atibaia – SP

Registrado por:

Av. Ver. José Diniz, 3.465

São Paulo – SP

CNPJ: 61.190.096/0001–92

Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

wwwíurafarma.com­.br tEL/w

D800–7D4–3876

reciclável