CLORIDRATO DE PALONOSETRONA ACCORD FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

Solução injetável de 0,05 mg/mL em embalagem com 1 frasco-ampola com 5 mL (0,25 mg).

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 1 MÊS DE IDADE

Cada mL de cloridrato de palonosetrona contém:

Cloridrato de palonosetrona*­.............­.............­.............­.............­........ 0,05615 mg

(*equivalente a 0,05 de palonosetrona)

Excipientes: manitol, ácido cítrico mono-hidratado, citrato de sódio, EDTA dissódico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico concentrado, água para injeção, nitrogênio.

Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia

1) na prevenção de náuseas e vômitos agudos associados aos ciclos inicial e de repetição da quimioterapia moderadamente e altamente emetogênica contra o câncer, e

2) na prevenção de náuseas e vômitos tardios associados aos ciclos inicial e de repetição da quimioterapia moderadamente emetogênica contra o câncer.

Na prevenção de náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO), por até 24 horas após a cirurgia.

O cloridrato de palonosetrona é indicado para pacientes pediátricos, a partir de 1 mês até os 17 anos de idade, para:

Prevenção de náuseas e vômitos agudos associados aos ciclos inicial e de repetição da quimioterapia emetogênica contra o câncer, incluindo a altamente emetogênica.

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2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia

A eficácia de uma injeção em dose única de palonosetrona na prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios induzidos por quimioterapia tanto moderada quanto altamente emetogênica, foi estudada em três estudos clínicos de Fase 3 e um estudo clínico de Fase 2. Nesses estudos duplos-cegos, os índices de resposta completa (sem episódios eméticos e sem medicação de resgate) e outros parâmetros de eficácia foram avaliados durante pelo menos 120 horas após a administração da quimioterapia. A segurança e a eficácia da palonosetrona em cursos repetidos de quimioterapia também foram estudadas.

Dois estudos clínicos de Fase 3, duplos-cegos envolvendo 1.132 pacientes, compararam a dose única IV de cloridrato de palonosetrona ou com a dose única IV de ondansetrona (estudo 1), ou com a dolasetrona (estudo 2), administradas 30 minutos antes de quimioterapia moderadamente emetogênica que incluía carboplatina, cisplatina < 50 mg/m2, ciclofosfamida < 1.500 mg/m2, doxorrubicina > 25 mg/m2, epirrubicina, irinotecano e metotrexato > 250 mg/m2. Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente no estudo 1, e foram usados por apenas 4% a 6% dos pacientes no estudo 2. A maioria dos pacientes nesses estudos era mulheres (77%), brancos (65%) e sem quimioterapia anterior (54%). A média de idade era de 55 anos.

Um estudo de Fase 2, duplo-cego e de doses variadas avaliou a eficácia da dose única IV de palonosetrona de 0,3 a 90 mcg/kg (equivalente a < 0,1 mg a 6 mg de dose fixa) em 161 pacientes adultos com câncer que nunca haviam sido tratados com quimioterapia e receberam quimioterapia altamente emetogênica (cisplatina > 70 mg/m2 ou ciclofosfamida > 1.100 mg/m2). Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente. A análise de dados desse estudo indica que 0,25 mg é a menor dose eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos induzidos por quimioterapia altamente emetogênica.

Um estudo clínico de Fase 3, duplo-cego, envolvendo 667 pacientes comparou a dose única IV de cloridrato de palonosetrona com a dose única IV de ondansetrona (estudo 3) administrada 30 minutos antes de quimioterapia altamente emetogênica que incluiu cisplatina > 60 mg/m2, ciclofosfamida > 1.500 mg/m2 e dacarbazina. Corticosteroides foram coadministrados

profilaticamente antes da quimioterapia em 67% dos pacientes. Dos 667 pacientes, 51% eram mulheres, 60% brancos e 59% nunca haviam sido tratados com quimioterapia. A média de idade era de 52 anos.

A atividade antiemética de cloridrato de palonosetrona foi avaliada durante a fase aguda (0–24 horas,Tabela 1), a fase tardia (24–120 horas,Tabela 2) e a fase total (0–120 horas,Tabela 3) pós-quimioterapia em estudos clínicos Fase 3.

Tabela 1: Prevenção de Náuseas e Vômitos Agudos (0–24 horas): Índices de Resposta Completa

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a Corte de intenção de tratamento

b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em a = 0,025.

c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre cloridrato de palonosetrona e comparativo.

Esses estudos mostram que cloridrato de palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos associados aos ciclos iniciais e de repetição de quimioterapia moderada a altamente emetogênica contra o câncer. No estudo 3, a eficácia foi maior quando corticosteroides profiláticos foram administrados concomitantemente. A superioridade clínica sobre outros antagonistas do receptor 5-HT3 não foi adequadamente demonstrada na fase aguda.

Tabela 2: Prevenção de Náuseas e Vômitos Tardios (24–120 horas): Índices de Resposta Completa

a Corte de intenção de tratamento

b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em a = 0,025.

c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre cloridrato de palonosetrona e comparativo.

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Esses estudos mostram que o cloridrato de palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos tardios associados a cursos iniciais e de repetição de quimioterapia moderadamente emetogênica.

Tabela 3: Prevenção de Náuseas e Vômitos Globais (0–120 horas): Índices de Resposta Completa

a Corte de intenção de tratamento

b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em a = 0,025.

c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre cloridrato de palonosetrona e comparativo.

Esses estudos mostram que cloridrato de palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos durante todo o período de

120 horas (5 dias) após os ciclos inicial e de repetição de quimioterapia moderadamente emetogênica contra o câncer.

Em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, estratificado, duplo-cego, de grupos paralelos e de Fase 3 (estudo 1), a palonosetrona foi comparada ao placebo na prevenção de NVPO em 546 pacientes que se submeteram a cirurgias abdominal e ginecológica. Todos os pacientes receberam anestesia geral. O estudo 1 foi pivotal e conduzido predominantemente nos Estados Unidos em um grupo de pacientes selecionados entre os eletivos para a cirurgia ginecológica ou a laparoscopia abdominal e a randomização foi estratificada para os seguintes fatores de risco: gênero, não fumante, histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento.

No estudo 1, os pacientes foram randomizados para receber palonosetrona 0,025 mg, 0,050 mg,0,075 mg ou placebo, administrados por via intravenosa imediatamente antes da indução da anestesia. A atividade antiemética da palonosetrona foi avaliada pelo período de 0 a 72 horas após a cirurgia.

Dos 138 pacientes tratados com 0,075 mg de palonosetrona no estudo 1 e avaliados para eficácia, 96% eram mulheres, 66% tinham histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento, 85% eram não fumantes. Na avaliação por etnia, 63% eram brancos, 20% eram negros, 15% eram hispânicos e 1% era asiático. A idade dos pacientes variou entre 21 e 74 anos, com uma média de idade de 37,9 anos.

Três pacientes tinham mais de 65 anos de idade.

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A medida da coeficácia primária foi a resposta completa (RC), definida como nenhum episódio emético e não utilização de medicamentos de resgate em 0 a 24 horas e 24 a 72 horas após a cirurgia.

O desfecho da eficácia secundário incluiu:

– Resposta completa (RC) em 0 a 48 e 0 a 72 horas;

– Controle completo (CC), definido como RC e não mais que uma náusea leve;

– Gravidade das náuseas (nenhuma, leve, moderada e grave).

A hipótese primária no estudo 1 foi a de que pelo menos uma das três doses de palonosetrona seria superior à do placebo.

Os resultados para Resposta Completa no Estudo 1 para 0,075 mg de palonosetrona versus placebo foram descritos na tabela seguinte:

A dose de 0,075 mg de palonosetrona reduziu a gravidade das náuseas quando comparada com o placebo.

A análise de outro desfecho secundário indicou que 0,075 mg de palonosetrona foi numericamente melhor que o placebo, entretanto, a significância estatística não foi formalmente demonstrada.

Um estudo randomizado de Fase 2, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo de variação de dose foi realizado para avaliar a palonosetrona intravenosa na prevenção de náuseas e vômitos no pósoperatório de cirurgia abdominal ou de histerectomia vaginal. Cinco doses de palonosetrona IV (0,1 mcg/kg, 0,3 mcg/kg, 1,0 mcg/kg, 3,0 mcg/kg e 30 mcg/kg) foram avaliadas em um total de 381 pacientes com intenção de tratar. A medida de eficácia primária foi a proporção de pacientes com resposta completa nas primeiras 24 horas após a recuperação da cirurgia. A menor dose efetiva foi de 1 mcg/kg de palonosetrona (aproximadamente 0,075 mg), a qual propiciou uma taxa de resposta completa de 44% versus 19% para o placebo, p = 0,004. A dose de 1 mcg/kg de palonosetrona também reduziu significantemente a gravidade das náuseas versus placebo, p = 0,009.

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População pediátrica

Prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ):

A segurança e a eficácia de palonosetrona IV, em doses únicas de 3 gg/kg e 10 gg/kg, foram investigadas no primeiro estudo clínico em 72 pacientes nas seguintes faixas etárias: > 28 dias a 23 meses (12 pacientes), 2 a 11 anos (31 pacientes) e 12 a 17 anos de idade (29 pacientes), que receberam quimioterapia altamente ou moderadamente emetogênica. Nenhum desses níveis de dosagem despertou preocupações relativas a segurança. A variável primária de eficácia foi a proporção de pacientes com resposta completa (RC, definida como a ausência de episódios eméticos e de uso de medicação de resgate) durante as primeiras 24 horas após o início da administração da quimioterapia. A eficácia após palonosetrona 10 gg/kg em comparação com palonosetrona 3 gg/kg foi de 54,1% e 37,1%, respectivamente.

A eficácia de cloridrato de palonosetrona na prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia em pacientes pediátricos com câncer foi demonstrada em um segundo ensaio pivotal de não inferioridade, que comparou uma infusão intravenosa única de palonosetrona versus um regime IV com ondansetrona. Um total de 493 pacientes pediátricos com idades entre 64 dias e 16,9 anos, recebendo quimioterapia com ação altamente ou moderadamente emetogênica, foram tratados com palonosetrona 10 gg/kg (máximo de 0,75 mg), palonosetrona 20 gg/kg (máximo de 1,5 mg) ou ondansetrona (3 × 0,15 mg/kg, dose máxima total de 32 mg), 30 minutos antes do início da quimioterapia emetogênica, durante o ciclo 1. A maior parte dos pacientes, em todos os grupos de tratamento, já havia sido tratada anteriormente com quimioterapia (78,5%). As quimioterapias emetogênicas administradas incluíram doxorrubicina, ciclofosfamida (< 1.500 mg/m2), ifosfamida, cisplatina, dactinomicina, carboplatina e daunorrubicina.

Foram administrados corticosteroides adjuvantes, incluindo dexametasona, com a quimioterapia em 55% dos pacientes. O desfecho primário da eficácia foi a resposta completa na fase aguda do primeiro ciclo de quimioterapia, definida como ausência de vômitos, de náuseas e de uso de medicação de resgate, nas primeiras 24 horas após o início da quimioterapia. A eficácia baseou-se na demonstração de não inferioridade de palonosetrona intravenosa em comparação com ondansetrona intravenosa. Os critérios de não inferioridade eram atingidos se o limite inferior do intervalo de confiança de 97,5% para a diferença nas taxas de resposta completa de palonosetrona intravenosa menos ondansetrona intravenosa fosse maior do que –15%. A taxa de resposta de palonosetrona intravenosa menos ondansetrona intravenosa foi maior do que –15%. Nos grupos de palonosetrona 10 gg/kg, 20 gg/kg e ondansetrona, a proporção de pacientes com RC0–24h foi de 54,2%, 59,4% e 58,6%, respectivamente. Como o intervalo de confiança de 97,5% (teste de Mantel-Haenszel ajustado em termos de estrato) da diferença na RC0–24h entre palonosetrona 20 gg/kg e ondansetrona foi de [-11,7% e 12,4%], a dose de 20 gg/kg de palonosetrona demonstrou não inferioridade em relação à da ondansetrona.

Embora esse estudo tenha demonstrado que pacientes pediátricos requerem uma dose de palonosetrona superior à dos adultos para prevenir náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia, o perfil de segurança é consistente com o perfil estabelecido em adultos.

Prevenção de náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO):

Foram conduzidos dois estudos pediátricos. A segurança e a eficácia de palonosetrona IV, em doses únicas de 1 gg/kg e 3 gg/kg, foi comparada no primeiro estudo clínico em 150 pacientes nas seguintes faixas etárias: > 28 dias a 23 meses (7 pacientes), 2 a 11 anos (96 pacientes) e 12 a 16 anos de idade (47 pacientes) submetidos a cirurgia eletiva. Não foram levantadas questões de segurança nesses grupos de tratamento. A proporção de pacientes sem êmese durante 0–72 horas do pós-operatório foi semelhante após palonosetrona 1 gg/kg e 3 gg/kg (88% versus 84%).

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O segundo estudo clínico pediátrico foi multicêntrico, duplo-cego e com dupla simulação, randomizado, de grupos paralelos com controle ativo, de dose única e de não inferioridade, e comparou palonosetrona IV (1 gg/kg, máx 0,075 mg) versus ondansetrona IV. Participaram dele 670 pacientes pediátricos submetidos a cirurgia, com idades entre 30 dias e 16,9 anos. O desfecho primário de eficácia, resposta completa (RC: ausência de vômitos, de náusea e de uso de medicação antiemética de resgate) durante as primeiras 24 horas do pós-operatório, foi atingido em 78,2% dos pacientes no grupo de palonosetrona e em 82,7% no grupo de ondansetrona. Dada a margem de não inferioridade pré-especificada de –10%, o intervalo de confiança estatístico de não inferioridade de Mantel-Haenszel ajustado em termos de estrato para a diferença no desfecho primário, a resposta completa (RC), foi de [-10,5 e 1,7%], portanto, a não inferioridade não foi demonstrada. Esses grupos de tratamento não despertaram novas preocupações relativas à segurança.

3. características farmacológicas

AÇÕES: O cloridrato de palonosetrona é um agente antiemético e antinauseante. É um antagonista seletivo do receptor subtipo 3 da serotonina (5-HT3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor.

O cloridrato de palonosetrona é um pó cristalino de branco a esbranquiçado. É facilmente solúvel e água, solúvel em propilenoglicol e ligeiramente solúvel em etanol e 2-propanol.

Quimicamente, o cloridrato de palonosetrona é: cloridrato de (3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2­.2]oct-3-il]- 2,3,3a,4,5,6-hexaidro-1-oxo-1Hbenz[de] isoquinolina. A fórmula empírica é C19H24N2O^HCl, com um peso molecular de 332,87 g/mol. O cloridrato de palonosetrona existe como um isômero único.

A palonosetrona é um antagonista seletivo do receptor 5-HT3 (serotonina subtipo 3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor e pouca ou nenhuma afinidade por outros receptores. A palonosetrona difere dos outros setrons de primeira geração existentes no mercado por apresentar uma alta afinidade de ligação ao receptor e um prolongamento importante da meia-vida plasmática.

A quimioterapia para tratamento do câncer pode estar associada a uma elevada incidência de náuseas e vômitos, particularmente quando são utilizados determinados agentes, como a cisplatina. Os receptores 5-HT3 estão localizados nos terminais do nervo vago na periferia e centralmente na zona do gatilho de quimiorreceptor da área postrema. Acredita-se que os agentes quimioterápicos produzam náuseas e vômitos por meio da liberação de serotonina das células enterocromafins do intestino delgado, e que a serotonina liberada ative os receptores 5-HT3 localizados nos aferentes vagais para iniciar o reflexo de vômito.

As náuseas e os vômitos no pós-operatório são influenciados por múltiplos fatores relacionados ao paciente, a cirurgia e a anestesia. São desencadeados pela liberação de 5-HT3 em uma cascata de eventos neuronais envolvendo o sistema nervoso central e o trato gastrintestinal. O receptor 5-HT3 demonstrou participar seletivamente na resposta emética.

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Os efeitos da palonosetrona sobre a pressão arterial, a frequência cardíaca e os parâmetros eletrocardiográ­ficos, inclusive QTc, foram comparáveis aos da ondansetrona e da dolasetrona em estudos clínicos para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVPO). Nos estudos clínicos para náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO) os efeitos da palonosetrona sobre o intervalo QTc não foram diferentes dos placebo. Em estudos não-clínicos, a palonosetrona possui a habilidade de bloquear canais de íons envolvidos na despolarização e repolarização ventricular e de prolongar a duração do potencial de ação.

O efeito da palonosetrona no intervalo QTc foi avaliado em um estudo clínico duplo-cego, randomizado, paralelo, controlado por placebo e positivo (moxifloxacino) em homens e mulheres adultos. O objetivo foi avaliar os efeitos no eletrocardiograma (ECG) da administração IV de palonosetrona em doses únicas de 0,25 mg, 0,75 mg ou 2,25 mg em 221 indivíduos sadios. O estudo demonstrou que não há efeito em qualquer intervalo do ECG incluindo a duração do intervalo QTc (repolarização cardíaca) em doses de até 2,25 mg.

Após administração intravenosa de palonosetrona em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer, um declínio inicial nas concentrações plasmáticas foi seguido por uma lenta eliminação do corpo. A concentração plasmática máxima (Cmáx) média e a área sob a curva de concentração-tempo (AUC 0-m) são geralmente proporcionais à dose na faixa de 0,3 a 90 mcg/kg em indivíduos saudáveis e em pacientes com câncer. Após dose intravenosa (IV) única de palonosetrona de 3 mcg/kg (ou 0,21 mg/70 kg) em seis pacientes com câncer, estimou-se que a concentração plasmática máxima média (±DP) fosse de 5,6 ± 5,5 ng/mL e a AUC média de 35,8 ± 20,9 ng^h/mL.

Após dose intravenosa de palonosetrona em pacientes que passaram por cirurgias abdominal ou histerectomia vaginal, as características farmacocinéticas da palonosetrona foram similares a aquelas observadas em pacientes com câncer.

Distribuição: a palonosetrona tem um volume de distribuição de aproximadamente 8,3 ± 2,5 L/kg. Aproximadamente 62% da palonosetrona está ligada a proteínas plasmáticas.

Metabolismo: a palonosetrona é eliminada por várias vias, sendo aproximadamente 50% convertido em dois metabólitos principais: N-óxido-palonosetrona e 6-S-hidroxi-palonosetrona. Cada um desses metabólitos tem menos de 1% da atividade antagonista do receptor 5-HT3 da palonosetrona. Estudos de metabolismo in vitro sugeriram que a CYP2D6 e, em menor grau, a CYP3A e a CYP1A2 estão envolvidas no metabolismo da palonosetrona. Entretanto, os parâmetros farmacocinéticos clínicos não são significativamente diferentes entre os metabolizadores fracos e intensos de substratos da CYP2D6.

Eliminação: depois de uma dose intravenosa única de 10 mcg/kg [C14]-palonosetrona, aproximadamente 80% da dose foi recuperada nas primeiras 144 horas na urina, sendo que a palonosetrona representava aproximadamente 40% da dose administrada. Em indivíduos saudáveis, a depuração corpórea total de palonosetrona foi de 160 ± 35 mL/h/kg, e a depuração renal foi de 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. A meia-vida de eliminação terminal média é de aproximadamente 40 horas.

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Farmacocinética em populações especiais

População pediátrica

Foram obtidos dados farmacocinéticos com uma dose única de cloridrato de palonosetrona IV a partir de um subconjunto de pacientes pediátricos com câncer que receberam 10 gg/kg ou 20 gg/kg. Quando a dose foi aumentada de 10 gg/kg para 20 gg/kg. observou-se um aumento proporcional à dose da AUC média. Após a infusão intravenosa de uma dose única de 20 gg/kg de cloridrato de palonosetrona, as concentrações plasmáticas máximas (CT) relatadas ao final da infusão de 15 minutos foram altamente variáveis em todas as faixas etárias e observou-se uma tendência a serem inferiores em pacientes com < 6 anos de idade, em relação a pacientes mais velhos. A meia-vida mediana foi de 29,5 horas nas faixas etárias em geral e variou cerca de 20 a 30 horas em todas as faixas etárias, após a administração de 20 gg/kg. A depuração corporal total (L/h/kg) em pacientes com 12 a 17 anos de idade foi similar à que se observou em adultos saudáveis.

Não há diferenças aparentes no volume de distribuição quando expresso em L/kg.

Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos em pacientes pediátricos com câncer após a perfusão intravenosa de cloridrato de palonosetrona 20 gg/kg durante 15 min, e em pacientes adultos com câncer recebendo doses de palonosetrona de 3 e 10 gg/kg em bolo intravenoso.

a Parâmetros farmacocinéticos expressos em média geométrica (CV), exceto para t1/2, que é apresentada como mediana. b Parâmetros farmacocinéticos expressos em média aritmética (DP).

cA depuração e o volume de distribuição em pacientes pediátricos foram calculados com ajuste do peso para os grupos com doses de 10 gg/kg e 20 gg/kg combinados. Em adultos, são indicados níveis de dose diferentes na coluna do título.

d O Vss é relatado para os pacientes pediátricos com câncer, enquanto o Vz é relatado para os pacientes adultos com câncer.

TOXICOLOGIA PRÉ-CLÍNICA:

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em camundongos CD-1, os animais foram tratados com doses orais de palonosetrona de 10, 30 e 60 mg/kg/dia. O tratamento com palonosetrona não foi tumorigênico. A maior dose testada produziu uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de cerca de 150 a 289 vezes a exposição humana (AUC = 29,8 ng^h/mL) na dose intravenosa recomendada de 0,25 mg. Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague Dawley, ratos machos e fêmeas foram tratados com doses orais de 15, 30 e 60 mg/kg/dia e de 15, 45 e 90 mg/kg/dia,

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respectivamente. As maiores doses produziram uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de 137 e 308 vezes a exposição humana na dose recomendada. O tratamento com palonosetrona produziu incidências aumentadas de feocromocitoma benigno adrenal e feocromocitoma benigno e maligno associados, incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma e carcinoma de células de ilhota pancreática e adenoma hipofisário em ratos machos. Nas ratas, produziu adenoma e carcinoma hepatocelular e incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma e carcinoma de células C de tireoide.

A palonosetrona não foi genotóxica no teste de Ames, no teste de mutação anterógrada com células de ovário de hamster chinês (CHO/HGPRT), no teste de síntese não programada de DNA (UDS) em hepatócito ex vivo ou no teste de micronúcleo de camundongo. Foi, contudo, positivo para efeitos clastogênicos no teste de aberração cromossômica em célula de ovário de hamster chinês (CHO).

Foi constatado que a palonosetrona em doses orais de até 60 mg/kg/dia (aproximadamente 1.894 vezes a dose intravenosa humana recomendada com base em área de superfície corporal) não apresenta nenhum efeito sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

4. contraindicações

O cloridrato de palonosetrona é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade conhecida ao princípio ativo ou a qualquer um de seus componentes.

5. advertências e precauções geral

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade em pacientes que apresentaram hipersensibilidade a outros antagonistas seletivos do receptor 5-HT3.

Houve relatos de síndrome serotoninérgica com o uso de antagonistas de 5-HT3 isolados ou em associação com outros medicamentos serotoninérgicos, incluindo inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSNs).

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Idosos e grupos de risco

Veja o item

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - POSOLOGIA

Uso durante a gravidez e a lactação

Gravidez, Efeitos Teratogênicos

Categoria B.

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Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Foram realizados estudos teratogênicos em ratos com doses orais de até 60 mg/kg/dia (1.894 vezes a dose intravenosa humana recomendada baseada em área de superfície corporal) e em coelhos com doses orais de até 60 mg/kg/dia (3.789 vezes a dose intravenosa humana recomendada baseada em área de superfície corporal). Esses estudos não revelaram evidências de fertilidade comprometida nem de dano ao feto por causa da palonosetrona. Entretanto, não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres gestantes.

Uma vez que os estudos de reprodução em animais nem sempre são preditivos de resposta humana, cloridrato de palonosetrona só deverá ser usado durante a gravidez se evidentemente necessário.

Não se sabe se a palonosetrona é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e por causa do potencial de reações adversas sérias nos bebês lactentes e do potencial de tumorigenicidade demonstrado para a palonosetrona no estudo de carcinogenicidade em ratos, deve-se decidir quanto à suspensão da amamentação ou da medicação, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

6. interações medicamentosas

A palonosetrona é eliminada do corpo através da excreção renal e das vias metabólicas, com as últimas mediadas por várias enzimas CYP. Estudos in vitro adicionais indicaram que a palonosetrona não é uma inibidora das CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5 (a CYP2C19 não foi investigada), e não induz a atividade das CYP1A2, CYP2D6 ou CYP3A4/5. Portanto, o potencial para interações medicamentosas clinicamente significativas com a palonosetrona parece ser baixo.

A administração concomitante de 0,25 mg de palonosetrona IV e 20 mg de dexametasona IV em indivíduos sadios foi segura e bem tolerada. Nesse estudo não houve interação farmacocinética entre a palonosetrona e a dexametasona.

Em um estudo de interação em indivíduos sadios em que 0,25 mg de palonosetrona (bolus IV) foi administrada no dia 1 e aprepitanto foi administrado por via oral por 3 dias (125 mg/80 mg/80 mg), a farmacocinética da palonosetrona não foi significantemente alterada (não houve alteração na AUC e houve 15% de aumento na Cmáx).

Um estudo em voluntários saudáveis envolvendo dose única IV de palonosetrona (0,75 mg) e metoclopramida oral em equilíbrio dinâmico (10 mg quatro vezes ao dia) não demonstrou interação farmacocinética significativa.

Em estudos clínicos controlados, cloridrato de palonosetrona injetável foi administrado com segurança com corticosteroides, analgésicos, antieméticos/an­tinauseantes, antiespasmódicos e agentes anticolinérgicos.

A palonosetrona não inibiu a atividade antitumoral de cinco agentes quimioterápicos testados (cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina e mitomicina C) em modelos tumorais murinos.

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Medicamentos serotoninérgicos (como ISRSs e ISRSNs): houve relatos de síndrome serotoninérgica após o uso concomitante de antagonistas de 5-HT3 com outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo ISRSs e IRSNs).

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em sua embalagem original em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

O prazo de validade do medicamento é de 36 meses a partir da data de fabricação.

O cloridrato de palonosetrona injetável é uma solução estéril, transparente, incolor, apirogênica, isotônica e tamponada para administração intravenosa.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O cloridrato de palonosetrona deve ser infundido por via intravenosa ao longo de 30 segundos em adultos e de 15 minutos em crianças e adolescentes (1 mês até 17 anos).

O cloridrato de palonosetrona deve ser infundido por via intravenosa ao longo de 10 segundos para adultos.

Instruções para uso/manuseio: lave o acesso de infusão com solução salina normal antes e depois da administração de cloridrato de palonosetrona.

A dose recomendada de cloridrato de palonosetrona para adultos é de 0,25 mg, administrado como dose única aproximadamente 30 minutos antes do início da quimioterapia.

A dose recomendada de cloridrato de palonosetrona em crianças e adolescentes é de 20 mcg/kg (a dose máxima total não deve exceder 1.500 mcg) de palonosetrona administrados por infusão intravenosa única, durante 15 minutos, com início aproximadamente 30 minutos antes da quimioterapia.

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A dose recomendada de cloridrato de palonosetrona para adultos é de 0,075 mg administrados como dose única por 10 segundos, imediatamente antes da indução da anestesia.

Os dados sobre o uso de cloridrato de palonosetrona na prevenção de náuseas e vômitos em crianças com menos de 2 anos idade são limitados.

A segurança e a eficácia de cloridrato de palonosetrona em crianças com menos de 1 mês de idade ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Geriátrica : a análise farmacocinética populacional e os dados de segurança e eficácia clínica não revelaram nenhuma diferença entre pacientes com câncer > 65 anos de idade e pacientes mais jovens (18 a 64 anos). Não é necessário ajust e de dose para esses pacientes.

Raça: a farmacocinética intravenosa da palonosetrona foi caracterizada em 24 indivíduos japoneses saudáveis na faixa de dose de 3 a 90 mcg/kg. A depuração corpórea total foi 25% maior em indivíduos japoneses em comparação com brancos, entretanto, não há necessidade de ajuste de dose. A farmacocinética da palonosetrona em negros não foi adequadamente caracterizada.

Comprometimento renal: comprometimento renal leve a moderado não afeta significativamente os parâmetros farmacocinéticos da palonosetrona. A exposição sistêmica total aumentou em aproximadamente 28% o comprometimento renal grave em relação a indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com qualquer grau de comprometimen­to renal.

Comprometimento hepático: o comprometimento hepático não afeta significativamente a depuração corpórea total da palonosetrona em comparação com indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com qualquer grau de comprometimento hepático.

9. reações adversas

10. superdose

Não existe nenhum antídoto conhecido para cloridrato de palonosetrona. A superdose deve ser tratada com tratamento de suporte. A palonosetrona foi administrada em 50 pacientes adultos com câncer em uma dose de 90 mcg/kg (equivalente a 6 mg de dose fixa) como parte de um estudo de variação de dose. Essa dose é aproximadamente 25 vezes a dose recomendada de 0,25 mg para náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia. Esse grupo de dose teve uma incidência semelhante de eventos adversos em comparação com os outros grupos de dose, não tendo sido observados efeitos de dose-resposta. Entretanto, não foram realizados estudos de diálise, uma vez que, devido ao grande volume de distribuição, é improvável que a diálise constitua um tratamento eficaz para superdoses com palonosetrona. Uma dose intravenosa única de palonosetrona de 30 mg/kg (947 e 474 vezes a dose humana para ratos e camundongos, respectivamente, com base na área de superfície corporal) foi letal para ambos. Os principais sinais de toxicidade foram convulsões, engasgamento, palidez, cianose e colapso.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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III. DIZERES LEGAIS

MS – 1.5537.0054

Farm. Resp.: Dra. Jarsonita Alves Serafim – CRF-SP n° 51.512

Fabricado por: Intas Pharmaceuticals Ltd.

Plot n° 457,458 – Matoda 382 210, Dist. Ahmedabad – Índia

Importado por: Accord Farmacêutica Ltda.

Av. Guido Caloi, 1985 – G.01 – Santo Amaro – São Paulo/SP

CNPJ: 64.171.697/0001–46

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 23/01/2019.

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente)

0800 723 9777

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