CLORIDRATO DE DULOXETINA Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A - bula do profissional da saúde

Bula do profissional da saúde - CLORIDRATO DE DULOXETINA Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A

1. indicações

Este medicamento é indicado para o tratamento da depressão. O cloridrato de duloxetina é eficaz na manutenção da melhora clínica durante o tratamento contínuo, por até seis meses, em pacientes que apresentaram resposta ao tratamento inicial.

O cloridrato de duloxetina é indicado para o tratamento de:

- Transtorno depressivo maior;

- Dor neuropática periférica diabética;

- Fibromialgia (FM) em pacientes com ou sem transtorno depressivo maior (TDM);

- Estados de dor crônica associados à dor lombar crônica;

- Estados de dor crônica associados à dor devido à osteoartrite de joelho em pacientes com idade superior a 40 anos;

- Transtorno de ansiedade generalizada.

Transtorno de ansiedade generalizada é definido pelo DSM-IV como ansiedade e preocupação excessivas, presentes na maioria dos dias, por pelo menos seis meses. A ansiedade e preocupação excessivas devem ser difíceis de controlar e devem causar prejuízo as suas funções diárias. Deve estar associado a três dos seis sintomas seguintes: inquietação ou sensação de estar com os nervos à flor da pele, ficar facilmente cansado, dificuldade em concentrar-se ou sensações de “branco” na mente, irritabilidade, tensão muscular e perturbação do sono.

2. resultados de eficácia

Transtorno depressivo maior

A eficácia de cloridrato de duloxetina no tratamento do transtorno depressivo maior (DSM-IV) foi estabelecida em quatro estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados e com dose fixa em pacientes adultos em tratamento ambulatorial (18 a 83 anos). Em dois estudos, os pacientes foram randomizados para receber cloridrato de duloxetina 60 mg, uma vez ao dia (N=123 e N=128, respectivamente) ou placebo (N=122 e N=139, respectivamente), por 9 semanas.

No terceiro estudo, os pacientes foram randomizados para receber cloridrato de duloxetina 20 ou 40 mg, duas vezes ao dia (N=86 e N=91, respectivamente) ou placebo (N=89), por 8 semanas. No quarto estudo, os pacientes foram randomizados para receber cloridrato de duloxetina 40 ou 60 mg, duas vezes ao dia (N=95 e N=93, respectivamente) ou placebo (N=93), por 8 semanas.

Em todos os estudos, o cloridrato de duloxetina demonstrou superioridade sobre o placebo quanto à melhora na pontuação total da Escala de Hamilton de Avaliação da Depressão de 17 itens (HAMD-17). A análise da relação entre o resultado do tratamento em pacientes de diferentes idades, sexo e raça, não sugeriram que estes parâmetros possam resultar em um padrão de resposta diferente nestes pacientes.

Dor neuropática periférica diabética

A eficácia do cloridrato de duloxetina no tratamento da dor neuropática associada à neuropatia periférica diabética (NPD) foi estabelecida em dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo controlados, com 12 semanas de duração e doses fixas, envolvendo pacientes adultos com diagnóstico de neuropatia periférica diabética há pelos menos 6 meses. Os dois estudos tiveram a participação de 791 pacientes, dos quais 592 (75%) completaram os estudos. Os pacientes participantes tinham diabetes mellitus tipo 1 ou 2, com diagnóstico de dor polineuropática sensório-motora distal e simétrica, há pelo menos 6 meses.

ache mais vida para você Os pacientes tinham uma pontuação na dor ao início do estudo maior ou igual a 4 [escala de até 11 pontos, começando em zero (sem dor) até 10 (pior dor possível)]. Além de cloridrato de duloxetina, foi permitida uma dose de até 4 g por dia de paracetamol, de acordo com a dor. Os pacientes registraram suas dores todos os dias em um diário.

Os dois estudos compararam uma dose diária de cloridrato de duloxetina 60 mg/dia ou 120 mg/dia (60 mg, duas vezes ao dia) com placebo. Além disso, o estudo 1 comparou também cloridrato de duloxetina 20 mg com placebo. Um total de 457 pacientes (cloridrato de duloxetina N=342 e placebo N=115) participaram do estudo 1 e um total de 334 pacientes (cloridrato de duloxetina N=226 e placebo N=108) participaram do estudo 2. O tratamento com cloridrato de duloxetina 60 mg, uma ou duas vezes ao dia, diminuiu de forma estatisticamente significativa a pontuação média inicial da dor e aumentou a proporção de pacientes com uma redução de pelo menos 50% na pontuação média da dor, do início ao final do estudo. Alguns pacientes apresentaram uma diminuição da dor logo na primeira semana, a qual persistiu durante todo o estudo.

Fibromialgia

A eficácia do cloridrato de duloxetina no tratamento de pacientes com fibromialgia foi estabelecida em dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados, com doses fixas em pacientes adultos diagnosticados portadores de fibromialgia que preencheram os critérios da American College of Rheumatology (ACR) (pacientes com histórico de dor generalizada há 3 meses, em 11 ou mais dos 18 lugares estabelecidos no corpo). O estudo 1 teve 3 meses de duração e envolveu apenas pacientes do sexo feminino. O estudo 2 teve 6 meses de duração e envolveu pacientes dos sexos feminino e masculino. Aproximadamente 25% dos participantes tinham diagnóstico de comorbidade com transtorno depressivo maior (TDM). Os estudos 1 e 2 envolveram 874 pacientes, sendo que 541 (62%) completaram os estudos. Os pacientes tinham uma pontuação na dor de 6,5 numa escala de dor de 11 pontos, sendo 0 (sem dor) e 10 (a pior dor possível). Os dois estudos compararam cloridrato de duloxetina 60 mg/dia (1 vez ao dia) ou 120 mg/dia (administrado em doses divididas no estudo 1 e em dose única no estudo 2) com placebo. O estudo 2 também comparou cloridrato de duloxetina 20 mg com placebo durante os três primeiros meses de um estudo de seis meses. O estudo 1 contou com 354 pacientes (cloridrato de duloxetina N=234 e placebo N=120) e o estudo 2, com 520 pacientes (cloridrato de duloxetina N=376 e placebo N=144), sendo 5% homens e 95% mulheres. O tratamento com as dosagens de cloridrato de duloxetina de 60 mg ou 120 mg diários, resultou em uma melhora estatisticamente significativa na diminuição da dor, com redução de pelo menos 50% na pontuação do índice de dor. A redução foi observada tanto nos pacientes com TDM, quanto nos que não apresentavam esta patologia. Pacientes que não completaram o estudo não tiveram melhora no índice de dor. Alguns pacientes declararam melhora já na primeira semana, e esta persistiu durante o estudo. Nenhum estudo demonstrou vantagem em dosagens maiores de 60 mg.

Estados de dor crônica associados à dor lombar crônica

A eficácia do cloridrato de duloxetina no tratamento da dor lombar crônica foi estabelecida em dois estudos duplo-cegos, placebo-controlados, randomizados, com duração de 13 semanas (estudo 1 e estudo 2), e um estudo com duração de 12 semanas (estudo 3). Os estudos 1 e 3 demonstraram a eficácia do cloridrato de duloxetina no tratamento da dor lombar crônica. Pacientes em todos os estudos não tinham sinais de radiculopatia ou estenose espinal. O estudo 1 envolveu 236 pacientes adultos (cloridrato de duloxetina N=115 e placebo N=121), sendo que 182 (77%) completaram as 13 semanas de tratamento. Após sete semanas de tratamento, pacientes em uso de cloridrato de duloxetina que toleraram uma dose de 60 mg/dia ou com menos de 30% de redução média da dor, tiveram sua dose de cloridrato de duloxetina aumentada para 120 mg, uma vez ao dia, de modo duplo-cego, durante o restante do estudo. Os pacientes tinham uma pontuação média de 6 pontos em uma escala de dor de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após 13 semanas de tratamento, pacientes em uso de cloridrato de duloxetina 60–120 mg diariamente, tiveram uma redução significativa da dor comparados ao grupo placebo. A randomização foi feita com base no perfil de uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) pelos pacientes. As análises do subgrupo não apresentaram diferenças nos resultados do tratamento em função do uso de AINEs. No estudo 2, 404 pacientes foram randomizados e receberam doses fixas correspondentes de cloridrato de duloxetina ou placebo diariamente (cloridrato de duloxetina 20 mg N=59, cloridrato de duloxetina 60 mg N=116, cloridrato de duloxetina 120 mg N=112 e placebo N=117) e 267 (66%) completaram as 13 semanas de estudo. Após 13 semanas de tratamento, nenhuma das três doses de cloridrato de duloxetina demonstrou diferenças estatisticamente significativas na redução da dor, comparadas com placebo.

No estudo 3, 401 pacientes foram randomizados e receberam doses fixas de 60 mg de cloridrato de duloxetina ou placebo diariamente (cloridrato de duloxetina N=198 e placebo N=203) e 303 (76%) completaram o estudo. Os pacientes tinham uma pontuação média de 6 pontos em uma escala de dor de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após 12 semanas de tratamento, pacientes em uso de cloridrato de duloxetina 60 mg, uma vez ao dia, demonstraram diferenças significativas na redução da dor, comparadas com placebo.

Estados de dor crônica associados à dor devido à osteoartrite de joelho

A eficácia do cloridrato de duloxetina no tratamento de dor devido à osteoartrite de joelho foi avaliada em dois estudos clínicos duplo-cegos, randomizados, placebo-controlados e com duração de 13 semanas (estudo 1 e estudo 2). Todos os pacientes em ambos os estudos preenchiam os critérios clínicos e radiográficos da American College of Rheumatology (ACR) para a classificação da osteoartrite idiopática do joelho. A randomização foi feita com base no perfil de uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) pelos pacientes.

Os pacientes tratados com cloridrato de duloxetina, nos dois estudos, iniciaram o tratamento com 30 mg de cloridrato de duloxetina, uma vez ao dia, durante uma semana. Após uma semana, aumentou-se a dose de cloridrato de duloxetina para 60 mg, uma vez ao dia. Após sete semanas de tratamento com cloridrato de duloxetina 60 mg, uma vez ao dia, no estudo 1, os pacientes que toleraram cloridrato de duloxetina 60 mg/dia e com redução da dor menor que 30% passaram a receber 120 mg. Já no estudo 2, todos os pacientes (independente da resposta ao tratamento após sete semanas) foram re-randomizados a continuar recebendo 60 mg de cloridrato de duloxetina, uma vez ao dia ou a aumentarem a dose para 120 mg, uma vez ao dia, no restante do estudo. Os pacientes tratados com placebo em ambos os estudos receberam placebo durante todo o estudo. Nos

ache

mais vida para você dois estudos, as análises de eficácia foram realizadas com dados de pacientes que receberam cloridrato de duloxetina 60 mg e 120 mg, uma vez ao dia, por 13 semanas e comparados a grupos de pacientes que receberam placebo durante todo o tratamento. O estudo 1 envolveu 256 pacientes (cloridrato de duloxetina N=128 e placebo N=128), tendo 204 (80%) completado o estudo. Os pacientes tinham uma pontuação média de 6 pontos em uma escala de dor de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após 13 semanas de tratamento, pacientes tomando cloridrato de duloxetina tiveram redução significativa da dor. As análises do subgrupo não apresentaram diferenças nos resultados do tratamento em função do uso de AINEs.

O estudo 2 envolveu 231 pacientes (cloridrato de duloxetina N=111 e placebo N=120) e 173 (75%) completaram o estudo. Os pacientes tinham uma pontuação média de 6 pontos em uma escala de dor de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após 13 semanas de tratamento, os pacientes tomando cloridrato de duloxetina não mostraram redução significativa da dor.

Transtorno de ansiedade generalizada

A eficácia do cloridrato de duloxetina no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG) foi estabelecida em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com doses fixas, e em dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados com doses flexíveis, em pacientes adultos entre 18 e 83 anos de idade que preencheram os critérios do DSM-IV para TAG.

Em um dos estudos de dose flexível e no estudo de dose fixa, a dose inicial foi de 60 mg, sendo possível diminuir a dose inicial para 30 mg, uma vez ao dia por razões de tolerabilidade, antes de aumentá-la novamente para 60 mg, uma vez ao dia. Quinze por cento dos pacientes tiveram a dose diminuída. O outro estudo de dose flexível teve uma dose inicial de 30 mg, uma vez ao dia por 1 semana antes de aumentar a dose para 60 mg, uma vez ao dia.

Os dois estudos de dose flexível envolveram titulações de dose com cloridrato de duloxetina entre 60 mg ao dia e 120 mg, uma vez ao dia (N=168 e N=162) comparadas ao placebo (N=159 e N=161) por um período de tratamento de 10 semanas. A dose média para os pacientes que completaram o estudo foi de 104,75 mg/dia. O estudo de dose fixa avaliou doses de cloridrato de duloxetina 60 mg, uma vez ao dia (N=168) e 120 mg, uma vez ao dia (N=170) comparadas ao placebo (N=175), por um período de tratamento de 9 semanas. Embora uma dose de 120 mg/dia tenha sido eficaz, não há evidências de que doses superiores a 60 mg/dia confiram benefícios adicionais.

Nos três estudos, o cloridrato de duloxetina demonstrou superioridade sobre o placebo, conforme avaliado na melhora da pontuação total da Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) e pela pontuação de Prejuízo Funcional Global da Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS). A escala SDS é uma escala amplamente utilizada e bem validada, que mede a extensão em que os sintomas emocionais perturbam o funcionamento do paciente em três domínios da vida: trabalho/escola, vida social/atividades de lazer e vida familiar/responsabilidades domésticas.

As análises dos subgrupos não indicaram qualquer diferença nos resultados do tratamento em função de idade ou sexo.

3. características farmacológicas

Descrição: o cloridrato de duloxetina é um inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN). É apresentado em forma de cápsulas de liberação retardada para administração oral. Seu nome químico é (+)-(S )-N -metil-Y-(1-naftaleniloxi)-2-cloridrato de tiofenopropanamina. A fórmula empírica é C18H19NOS^HCl, que corresponde a um peso molecular de 333,88. É um sólido branco a branco levemente acastanhado e levemente solúvel em água.

Propriedades farmacológicas

Mecanismo de ação: o mecanismo de ação presumido do cloridrato de duloxetina no tratamento da depressão está ligado à inibição da recaptação neuronal de serotonina e de noradrenalina, resultando em um aumento na neurotransmissão destas substâncias no sistema nervoso central.

Acredita-se que a ação de inibição da dor proporcionada por cloridrato de duloxetina seja resultado da potenciação das vias descendentes inibitórias de dor no sistema nervoso central.

O cloridrato de duloxetina é um inibidor potente da recaptação de serotonina e de noradrenalina, apresentando afinidade fraca pelos transportadores que promovem a recaptação de dopamina.

Além disso, tem baixa ou nenhuma afinidade por receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, colinérgicos e adrenérgicos. Em estudos pré-clínicos, o cloridrato de duloxetina aumentou os níveis extracelulares de serotonina e de noradrenalina, de forma dose-dependente, em várias áreas do cérebro de animais.

Estudos neuroquímicos e comportamentais em animais mostraram um aumento da neurotransmissão tanto de serotonina quanto de noradrenalina no sistema nervoso central.

O cloridrato de duloxetina também normalizou o limiar de dor em diversos modelos pré-clínicos de dor inflamatória e dor neuropática, além de atenuar o comportamento da dor em um modelo de dor persistente.

Farmacocinética

Absorção: em humanos, cloridrato de duloxetina é bem absorvido quando administrado por via oral e sua concentração plasmática máxima (Cmáx) ocorre 6 horas após sua administração. Quando administrado com alimento, o pico de concentração é atingido em 6 a 10 horas, ocorrendo também uma discreta diminuição na absorção (aproximadamente 11%). Observa-se um atraso de 3 horas na absorção e um aumento de um terço no clearance aparente da duloxetina após uma dose vespertina, quando comparada à dose matinal.

Distribuição: o volume de distribuição aparente do cloridrato de duloxetina é de aproximadamente 1.640 litros. A duloxetina encontra-se altamente ligada (> 90%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina e à glicoproteína a 1-ácida. A ligação proteica não é afetada pelas insuficiências renal ou hepática.

Metabolismo: o cloridrato de duloxetina é extensivamente metabolizado e seus metabólitos são excretados principalmente na urina. As principais vias de biotransformação da duloxetina envolvem a oxidação do anel naftil, seguida por conjugação e posterior oxidação. Tanto CYP2D6 quanto CYP1A2 catalisam a formação dos dois principais metabólitos da duloxetina, o conjugado glucuronídeo da 4-hidróxi duloxetina e o sulfato conjugado da 5-hidróxi-6-metóxi duloxetina.

ache mais vida para você Os metabólitos circulantes não são farmacologicamente ativos.

Excreção: a meia-vida de eliminação da duloxetina é de 12,1 horas e o clearance plasmático é de 101 L/h. A maior parte da duloxetina (70%) é eliminada na urina na forma de metabólitos e aproximadamente 20% é eliminada nas fezes.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo: embora tenham sido identificadas diferenças farmacocinéticas entre homens e mulheres (clearance plasmático mais baixo em mulheres), a magnitude das alterações não é suficiente para justificar um ajuste de dose baseado apenas no sexo.

Idade: embora tenham sido identificadas diferenças farmacocinéticas entre mulheres de meia idade e idosas (□ 65 anos) [AUC (área sob a curva) é mais alta e a meia-vida é mais longa em mulheres idosas], a magnitude das alterações não é suficiente para justificar um ajuste de dose baseado apenas na idade (ver “POSOLOGIA” ).

Fumantes: a biodisponibilidade do cloridrato de duloxetina parece ser cerca de um terço mais baixa em fumantes do que em não fumantes. No entanto, não há necessidade de ajuste na dose para fumantes.

Insuficiência Renal: análises farmacocinéticas populacionais sugerem que insuficiência renal de leve a moderada (clearance de creatinina estimado de 30–80 mL/min) não tem interferência significativa sobre o clearance da duloxetina. Pacientes com insuficiência renal em fase terminal, recebendo diálise intermitente, tiveram os valores de Cmáx e AUC da duloxetina duas vezes mais altos comparados com indivíduos sadios. A meia-vida de eliminação foi similar em todos os grupos.

Assim, o cloridrato de duloxetina não é recomendado para pacientes com insuficiência renal em fase terminal (necessitando de diálise) ou com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min).

Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com cloridrato de duloxetina justificarem os potenciais riscos para pacientes com insuficiência renal clinicamente significativa, uma dose mais baixa de cloridrato de duloxetina deverá ser considerada (ver “POSOLOGIA” ).

Insuficiência hepática: a meia-vida da duloxetina em pacientes com cirrose hepática foi substancialmente mais longa e o clearance foi aproximadamente 15% do clearance apresentado em indivíduos saudáveis. Não é recomendada a administração de cloridrato de duloxetina em pacientes com insuficiência hepática crônica ou cirrose. Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com cloridrato de duloxetina justificarem os potenciais riscos para pacientes com insuficiência hepática clinicamente significativa, uma dose mais baixa de cloridrato de duloxetina deverá ser considerada (ver “POSOLOGIA” ).

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à duloxetina ou a qualquer um dos seus excipientes. O cloridrato de duloxetina não deve ser administrado concomitantemente com inibidores da monoaminoxidase (IMAO) e deve ser administrado, no mínimo, 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO. Com base na meia-vida da duloxetina, deve-se aguardar, no mínimo, 5 dias após a interrupção do tratamento com este medicamento, antes de se iniciar o tratamento com um IMAO.

5. advertências e precauções

Suicídio: a possibilidade de uma tentativa de suicídio é inerente ao transtorno depressivo maior e a outros transtornos psiquiátricos e pode persistir até que ocorra uma remissão significativa dos sintomas depressivos. Deve ser feito acompanhamento estreito de pacientes com alto risco, no início do tratamento com a droga. Como com quaisquer outros medicamentos com ação farmacológica similar [inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) ou inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN)], casos isolados de ideação e comportamentos suicidas foram relatados durante o tratamento com cloridrato de duloxetina ou logo após sua interrupção.

Embora não tenha sido estabelecida relação causal do cloridrato de duloxetina em induzir alguns efeitos, na análise de alguns estudos agrupados de antidepressivos em transtornos psiquiátricos, observou-se um aumento no risco de pensamentos e/ou comportamentos suicidas em pacientes pediátricos e adultos jovens (< 25 anos de idade), em comparação com o grupo placebo. Os médicos devem incentivar seus pacientes a relatar, a qualquer momento, quaisquer tipos de pensamentos ou sentimentos aflitivos.

Ativação de mania / hipomania: da mesma forma que com outras drogas similares com atividade no sistema nervoso central (SNC), cloridrato de duloxetina deve ser usado com cuidado em pacientes com histórico de mania.

Convulsões: da mesma forma que com outras drogas similares com atividade no SNC, cloridrato de duloxetina deve ser usado com cuidado em pacientes com histórico de convulsão.

Midríase: foi relatada midríase com o uso de cloridrato de duloxetina. Portanto, deve-se tomar cuidado ao se prescrever este medicamento para pacientes com aumento da pressão intraocular ou para aqueles com risco de glaucoma de ângulo fechado.

Insuficiência renal ou hepática: foram descritas concentrações plasmáticas elevadas de cloridrato de duloxetina em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) ou com insuficiência hepática grave. Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com cloridrato de duloxetina justificarem os potenciais riscos para esses grupos de pacientes, uma dose mais baixa deste medicamento deverá ser considerada (ver

“CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”e “POSOLOGIA” ).

Elevação das enzimas hepáticas: elevações nas enzimas hepáticas foram vistas em alguns pacientes tratados com cloridrato de duloxetina em estudos clínicos. Estas foram geralmente transitórias e autolimitadas ou resolvidas com a descontinuação de cloridrato de duloxetina. Elevações graves das enzimas hepáticas (acima de dez vezes o limite superior do normal) ou dano hepático com um padrão colestático ou misto foram raramente relatadas em alguns casos associadas com uso excessivo de álcool ou doença hepática preexistente. Portanto, este medicamento deve ser usado com cautela em pacientes que façam uso considerável de álcool ou que tenham evidência de doença hepática preexistente.

Aumento da pressão sanguínea: o cloridrato de duloxetina está associado ao aumento da pressão sanguínea em alguns pacientes. Em pacientes com hipertensão conhecida e/ou outra doença cardíaca, recomenda-se o monitoramento da pressão arterial como apropriado.

Hiponatremia: casos de hiponatremia (índice sérico de sódio menor que 110 mmol/L) foram relatados muito raramente. A maioria dos casos ocorreu em pacientes idosos, especialmente quando houve histórico recente de alterações no balanço hídrico, ou pré-disposição a ela.

Hiponatremia pode estar presente sem sinais ou sintomas específicos (como tontura, fraqueza, náusea, vômito, confusão mental, sonolência e letargia). Sinais e sintomas associados a casos graves incluíram episódios de síncopes, quedas e convulsão.

Sangramento anormal: o cloridrato de duloxetina, assim como outros inibidores seletivos e não seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina, pode aumentar o risco de sangramentos, incluindo sangramentos gastrointestinais e hemorragia pós-parto. Por isso, deve-se ter cuidado ao se administrar este medicamento em pacientes que façam uso de anticoagulantes e/ou substâncias que afetem a coagulação (por exemplo: Aspirina® e anti-inflamatórios não esteroidais – AINEs) e em pacientes que tenham tendência a sangramentos.

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade

Carcinogênese: cloridrato de duloxetina foi administrado na dieta de ratos e camundongos por 2 anos.

Em ratos, não causou qualquer aumento na incidência de neoplasias esperadas ou não usuais ou diminuição na latência para qualquer tipo de tumor.

Em camundongos fêmeas recebendo cloridrato de duloxetina houve um aumento da incidência de adenoma hepatocelular e de carcinomas, somente em dose mais alta (144 mg/Kg/dia). No entanto, considerou-se que estas alterações eram secundárias à indução de enzimas hepáticas, levando à hipertrofia centrolobular e vacuolização. É desconhecida a relevância destas informações obtidas em estudos com camundongos, em humanos.

Mutagênese: em uma bateria de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo , cloridrato de duloxetina não demonstrou nenhum potencial mutagênico.

Danos à fertilidade: o desempenho reprodutivo não foi afetado em ratos recebendo 45 mg/Kg/dia de cloridrato de duloxetina por via oral. Em ratas recebendo 45 mg/Kg/dia de cloridrato de duloxetina por via oral, foi demonstrada toxicidade reprodutiva manifestada por uma diminuição no consumo de alimentos e no peso corporal materno, interrupção do ciclo de estro, diminuição na sobrevivência da ninhada e nos índices de nascidos vivos e retardo no crescimento da ninhada. Em um estudo de fertilidade em fêmeas, o nível sem efeito observável (NOEL) para toxicidade materna, toxicidade reprodutiva e toxicidade relativa ao desenvolvimento foi de 10 mg/Kg/dia.

Gravidez (categoria C): não houve estudos bem-controlados e adequados em mulheres grávidas. Este medicamento deve ser usado em gestantes somente se o benefício potencial justificar o risco para o feto. Sintomas de descontinuação (por exemplo: hipotonia, tremor, nervosismo, dificuldade de alimentação, desconforto respiratório e convulsões) podem ocorrer no recém-nascido caso a mãe use cloridrato de duloxetina próximo ao parto. A maioria dos casos ocorreu no nascimento ou poucos dias após.

Utilizando dados observacionais, há evidências de um risco aumentados (menor que 2 vezes) para hemorragia pós-parto após exposição à duloxetina próximo a data do parto. Em um estudo observacional, a exposição materna á duloxetina durante a gravidez esteve associada a um risco aumentado de parto prematuro (menor que 2 vezes). A maioria dos partos prematuros ocorreram entre a 35a e a 36a semana de gestação.

Não houve evidência de teratogenicidade em estudos em animais.

Lactação: a duloxetina é excretada no leite materno. A dose infantil diária estimada, baseada em mg/Kg, é de aproximadamente 0,14% da dose materna. Devido à segurança de cloridrato de duloxetina em crianças ser desconhecida, não é recomendável amamentar durante o tratamento com este medicamento.

Trabalho de parto e no parto: o efeito de cloridrato de duloxetina sobre o trabalho de parto e no parto em humanos é desconhecido. Este medicamento deve ser usado durante o trabalho de parto e no parto somente se o benefício justificar o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos não teratogênicos: recém-nascidos expostos a ISRS ou IRSN no final do 3° trimestre desenvolveram complicações, exigindo hospitalização prolongada, suporte respiratório e alimentação via sonda. Tais complicações podem surgir imediatamente após o parto. Na

conclusão dos relatórios clínicos, foram descritos: dificuldade respiratória, cianose, apneia, convulsões, temperatura instável, dificuldade de alimentação, vômito, hipoglicemia, hipotonia, hipertonia, hiper-reflexia, tremor, nervosismo, irritabilidade e choro constante. Estas características são consistentes com os efeitos tóxicos diretos de ISRS e IRSN ou possivelmente com uma síndrome de interrupção de drogas. Em alguns casos, o quadro clínico é consistente com uma síndrome serotoninérgica. O médico deve considerar cuidadosamente a relação entre riscos e benefícios do tratamento com cloridrato de duloxetina em gestantes no 3° trimestre.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: embora estudos clínicos controlados com cloridrato de duloxetina não tenham demonstrado qualquer prejuízo do desempenho psicomotor, memória ou função cognitiva, seu uso pode estar associado à sedação e tontura. Portanto, pacientes que estiverem sob tratamento com este medicamento devem ter cuidado ao operar máquinas perigosas, incluindo automóveis.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Avaliação de pacientes quanto ao transtorno bipolar: um episódio de depressão maior pode ser indicação de um transtorno bipolar. Embora não haja estudos clínicos estabelecidos sobre o assunto, acredita-se que o tratamento de tais episódios com um antidepressivo isolado possa aumentar a probabilidade de antecipação de um evento maníaco/misto em pacientes com risco para desenvolverem o transtorno bipolar. Não se sabe se os sintomas de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (agitação psicomotora), hipomania, mania e alterações anormais no comportamento representam uma conversão para o transtorno bipolar. Entretanto, antes de se iniciar o tratamento com um antidepressivo, os pacientes com sintomas para depressão devem ser adequadamente avaliados para determinar se os mesmos possuem risco para o transtorno bipolar, sendo que essa avaliação deve incluir um histórico detalhado do paciente, histórico familiar de suicídio, transtorno bipolar e depressão.

Deve-se observar que este medicamento não está aprovado para o tratamento de depressão bipolar.

Síndrome serotoninérgica: o desenvolvimento de uma síndrome serotoninérgica com potencial risco de vida ao paciente pode ocorrer com o uso de inibidores seletivos de recaptação de serotonina e com inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina, incluindo o tratamento com cloridrato de duloxetina, em particular com o uso concomitante de drogas serotoninérgicas (incluindo triptanos) e com drogas que prejudicam o metabolismo da serotonina (incluindo IMAOs).

Os sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações no estado mental do paciente (por exemplo: agitação, alucinações, delírio e coma), instabilidade autonômica (por exemplo: taquicardia, pressão sanguínea instável, tontura, sudorese, rubor e hipertermia), sintomas neuromusculares (por exemplo: tremor, rigidez, mioclonia, hiper-reflexia e falta de coordenação), convulsões e/ou sintomas gastrointestinais (por exemplo: náusea, vômito e diarreia).

Portanto, aconselha-se cautela quando este medicamento for coadministrado com outras drogas que possam afetar o sistema de neurotransmissores serotoninérgicos, tais como triptanos, linezolida, lítio, tramadol ou Erva de São João (Hypericum perforatum ). Não é recomendado o uso concomitante de cloridrato de duloxetina com outros inibidores seletivos de recaptação de serotonina (por exemplo: fluoxetina e paroxetina), inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina ou triptofano. Houve raros relatos pós-lançamento de síndrome serotoninérgica com o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e um triptano. Se o tratamento concomitante de cloridrato de duloxetina com uma outra droga serotoninérgica for clinicamente indicado, aconselha-se a observação cuidadosa do paciente, particularmente durante o início do tratamento e aumentos na dose (ver

“INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

Uso pediátrico: este medicamento não é indicado para uso em pacientes menores de 18 anos.

Uso geriátrico: embora tenham sido identificadas diferenças farmacocinéticas entre mulheres de meia-idade e idosas (< 65 anos) [AUC (área sob a curva) é mais alta e a meia-vida é mais longa em mulheres idosas], a magnitude das alterações não é suficiente para justificar um ajuste de dose baseado apenas na idade (ver “POSOLOGIA” ).

Atenção diabéticos: este medicamento contém SACAROSE.

6. interações medicamentosas

Inibidores da monoaminoxidase (IMAO): houve relatos de reações graves, às vezes fatais, em pacientes recebendo um inibidor da recaptação de serotonina em combinação com um IMAO.

Estes relatos incluíam os seguintes sintomas: hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental, incluindo agitação extrema, progredindo para delírio e coma. Estas reações também foram relatadas em pacientes que haviam suspendido há pouco tempo um inibidor de recaptação de serotonina antes de iniciar um IMAO. Alguns pacientes apresentaram quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna. Os efeitos do uso combinado de cloridrato de duloxetina e IMAOs não foram avaliados em humanos ou em animais. No entanto, em razão de cloridrato de duloxetina ser um inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina, recomenda-se que não seja usado em combinação com um IMAO ou dentro de, no mínimo, 14 dias após a suspensão do tratamento com um IMAO. Com base na meia-vida da duloxetina, devem-se passar, no mínimo, cinco dias da interrupção do cloridrato de duloxetina até o início de um tratamento com um IMAO (ver

“CONTRAINDICAÇÕES”).

Antidepressivos tricíclicos (ATC): deve-se ter cuidado com a administração simultânea de antidepressivos tricíclicos (ATC) e duloxetina, pois esta pode inibir o metabolismo dos ATC.

Pode haver a necessidade de redução da dose e monitoramento das concentrações plasmáticas do ATC, caso o mesmo seja administrado simultaneamente a duloxetina.

Drogas metabolizadas pela CYP1A2: em um estudo clínico, a farmacocinética da teofilina, um substrato da CYP1A2, não foi afetada de forma significativa pela coadministração com cloridrato de duloxetina (60 mg duas vezes ao dia). Estes resultados sugerem que é improvável que cloridrato de duloxetina cause um efeito clinicamente significativo no metabolismo de substratos da CYP1A2.

Inibidores da CYP1A2: devido ao fato da CYP1A2 estar envolvida com o metabolismo da duloxetina, o uso concomitante de cloridrato de duloxetina com inibidores potentes da CYP1A2 provavelmente resultará em concentrações mais altas da duloxetina. A fluvoxamina (100 mg, uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP1A2, reduziu o clearance plasmático aparente da duloxetina em cerca de 77%. Aconselha-se cautela ao se administrar este medicamento com inibidores da CYP1A2 (por exemplo: alguns antibióticos à base de quinolona) e, nesse caso, uma dose mais baixa de cloridrato de duloxetina deve ser usada.

Drogas metabolizadas pela CYP2D6: cloridrato de duloxetina é um inibidor moderado da CYP2D6.

Quando administrado na dose de 60 mg, duas vezes ao dia em associação a uma dose única de desipramina, um substrato da CYP2D6, cloridrato de duloxetina aumentou em três vezes a AUC da desipramina. A coadministração de cloridrato de duloxetina (40 mg, duas vezes ao dia) aumentou em 71% o estado de equilíbrio da AUC da tolterodina (2 mg, duas vezes ao dia), mas não afetou a farmacocinética do metabólito 5-hidroxil. Portanto, deve-se ter cuidado quando se administrar cloridrato de duloxetina com medicamentos predominantemente metabolizados pela CYP2D6 e com índice terapêutico estreito.

Inibidores da CYP2D6: o uso concomitante de cloridrato de duloxetina com inibidores potentes da CYP2D6 pode resultar em concentrações mais altas de duloxetina, já que a CYP2D6 está envolvida em seu metabolismo. A paroxetina (20 mg, uma vez ao dia) diminuiu em cerca de 37% o clearance plasmático aparente da duloxetina. Aconselha-se cuidado ao se administrar este medicamento com inibidores da CYP2D6 (por exemplo: ISRS).

Drogas metabolizadas pela CYP3A: resultados de estudos in vitro demonstram que cloridrato de duloxetina não inibe ou induz a atividade catalítica da CYP3A. Desta forma, não se espera um aumento ou diminuição no metabolismo de substratos da CYP3A (por exemplo: contraceptivos orais ou outras drogas esteroidais) associado ao tratamento com cloridrato de duloxetina.

No entanto, estudos clínicos ainda não foram realizados para avaliar este parâmetro.

Drogas metabolizadas pela CYP2C9: resultados de estudos in vitro demonstram que a duloxetina não inibe a atividade enzimática da CYP2C9. Em um estudo clínico, a farmacocinética da S-varfarina, um substrato da CYP2C9, não foi significativamente afetada pela duloxetina.

Álcool: quando o cloridrato de duloxetina e o álcool foram administrados em tempos diferentes, de forma que seus picos de concentração coincidissem, notou-se que cloridrato de duloxetina não aumentou o prejuízo das habilidades mental e motora causado pelo álcool. No banco de dados de estudos clínicos com cloridrato de duloxetina, três pacientes tratados com cloridrato de duloxetina tiveram lesões hepáticas manifestadas através da elevação de ALT e bilirrubina total, com evidência de obstrução. Em todos estes casos, foi descrito uso concomitante significativo de álcool, o que pode ter contribuído para as anormalidades constatadas.

Antiácidos e antagonistas H2: cloridrato de duloxetina tem um revestimento entérico que resiste à dissolução no estômago até alcançar um segmento do trato gastrointestinal onde o pH excede 5,5. Em condições extremamente ácidas, o cloridrato de duloxetina, desprotegido pelo revestimento entérico, pode sofrer uma hidrólise, formando naftol. É aconselhável cuidado ao se administrar este medicamento em pacientes que possam apresentar retardo no esvaziamento gástrico (por exemplo: alguns pacientes diabéticos). Medicamentos que aumentam o pH gastrointestinal podem promover uma liberação precoce de duloxetina. Entretanto, a coadministração de cloridrato de duloxetina com antiácidos que contenham alumínio ou magnésio (51 mEq) ou de cloridrato de duloxetina com famotidina não causou efeito significativo nas taxas ou na quantidade absorvida de duloxetina após a administração de uma dosagem de 40 mg. Não há informações se a administração concomitante de inibidores da bomba de prótons afeta a absorção de cloridrato de duloxetina.

Fitoterápicos: a ocorrência de eventos indesejáveis pode ser mais comum durante o uso concomitante de cloridrato de duloxetina com preparações fitoterápicas que contenham a Erva de São João (Hypericum perforatum ) (ver

“ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Drogas do SNC: devido aos efeitos primários do cloridrato de duloxetina serem sobre o SNC, deve-se tomar cuidado quando o mesmo for usado em combinação com outras drogas que agem no SNC. O uso concomitante de outras drogas com atividade serotoninérgica (por exemplo: ISRS e IRSN, triptanos ou tramadol) podem resultar numa síndrome serotoninérgica (ver

“ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Drogas com altas taxas de ligação a proteínas plasmáticas: a duloxetina encontra-se altamente ligada a proteínas plasmáticas (> 90%). Portanto, a administração de cloridrato de duloxetina a pacientes tomando outra droga que esteja altamente ligada a proteínas plasmáticas pode causar aumento das concentrações livres da outra droga.

Lorazepam: sob condições de estado de equilíbrio, cloridrato de duloxetina não teve nenhum efeito sobre a cinética do lorazepam e o lorazepam não teve nenhum efeito sobre a cinética de cloridrato de duloxetina.

Triptanos: houve raros relatos pós-lançamento de síndrome serotoninérgica com o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e um triptano. Se o tratamento concomitante de cloridrato de duloxetina com um triptano for clinicamente

ache mais vida para você indicado, aconselha-se a observação cuidadosa do paciente, particularmente durante o início do tratamento e aumentos na dose (ver

“ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Exames laboratoriais e não laboratoriais: em estudos clínicos para o tratamento da dor neuropática periférica diabética, observou-se um pequeno aumento na glicemia de jejum e no colesterol total dos pacientes que usaram cloridrato de duloxetina. Já em estudos clínicos para transtorno depressivo maior, observou-se pequenos aumentos médios nos exames para dosagem de TGP (ALT), TGO (AST), CK (CPK) e fosfatase alcalina. Foram obtidos eletrocardiogramas de pacientes tratados com cloridrato de duloxetina e de pacientes tratados com placebo em estudos clínicos de até 13 semanas.

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas nos intervalos QTC, QT, PR e QRS entre os pacientes tratados com cloridrato de duloxetina e aqueles tratados com placebo.

Nicotina: a biodisponibilidade do cloridrato de duloxetina parece ser cerca de um terço mais baixa em fumantes do que em não fumantes. No entanto, não há necessidade de ajuste na dose para fumantes.

Alimentos: este medicamento pode ser administrado independentemente das refeições.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da luz e umidade.

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Cloridrato de duloxetina 30 mg: cápsula n° 2, corpo branco e tampa azul, contendopellets de cor branca a quase branca. Cloridrato de duloxetina 60 mg: cápsula n° 0, corpo branco e tampa azul-claro, contendopellets de cor branca a quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

8. posologia e modo de usar

Modo de uso: este medicamento deve ser administrado por via oral, independentemente das refeições.

Não administrar mais que a quantidade total de cloridrato de duloxetina recomendada para períodos de 24 horas. Caso o paciente se esqueça de tomar uma dose, deverá tomá-la assim que lembrar.

Entretanto, se for quase a hora da próxima dose, o paciente deverá pular a dose esquecida e tomar imediatamente a dose planejada.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Tratamento inicial

Transtorno depressivo maior