CIS CRISTÁLIA PRODUTOS QUÍMICOS FARMACÊUTICOS LTDA. - bula do profissional da saúde

Solução injetável de 2 mg/mL em embalagens contendo 5 ampolas de 5 mL ou de 10 mL.

COMPOSIÇÃO

Cada mL da solução injetável contém:

besilato de cisatracúrio.­.............­.............­.............­.............. 2,68 mg

equivalentes a 2 mg de cisatracúrio solução ácido benzenossulfônico q.s.p........­.............­........ pH 3,2 a 3,6

veiculo q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.......... 1 mL excipientes: solução ácido benzenossulfônico e água para injetáveis.

CIS® injetável é um bloqueador neuromuscular não-despolarizante de duração intermediária, para administração intravenosa. CIS® injetável é indicado para ser utilizado durante procedimentos cirúrgicos e outros procedimentos, e na terapia intensiva. É utilizado em associação à anestesia ou na sedação em Unidade de Tratamento Intensiva (UTI), para relaxamento da musculatura esquelética, e para facilitar a intubação orotraqueal e a ventilação mecânica.

CIS® injetável não contém conservantes antimicrobianos e é produzido com o intuito de uso em um único paciente.

2.RESULTADO DE EFICÁCIA

Cisatracúrio demonstrou eficácia em causar relaxamento muscular em pacientes graves1. Estudo realizado em crianças de 0 a 2 anos de idade demonstraram eficácia e segurança de cisatracúrio2. Estudo realizado em crianças demonstrou recuperação da função muscular mais rápida que outros agentes3.

1. Newman P J et al, Crit Care Med, 1997 vol 25, no 7: 1139–42

2. Odetola FO et al, Pediatr Crit Care Med, 2002 vol 03 No 03, 250–4

3. Burmester M et al, Intensive Care Med, 2005, 31: 686–692

3.características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O cisatracúrio é um relaxante da musculatura esquelética benzilisoquino­línio, não despolarizante e de duração intermediária.

Estudos clínicos realizados em homens indicaram que CIS® não está associado à liberação dose-dependente de histamina, mesmo em doses de até (ou igual) a oito vezes a DE95 (dose necessária para produzir a depressão de 95% da resposta contrátil do músculo adutor do polegar à estimulação do nervo ulnar).

O cisatracúrio se liga aos receptores colinérgicos na placa motora terminal antagonizando a ação da acetilcolina, resultando em um bloqueio competitivo da transmissão neuromuscular. Essa ação é prontamente revertida pelo uso de inibidores da acetilcolines­terase, como neostigmina ou edrofônio.

A DE95 (dose necessária para produzir uma depressão de 95% da resposta contrátil do músculo adutor do polegar à estimulação do nervo ulnar) do cisatracúrio foi estimada em 0,05 mg/kg de peso corpóreo, durante uma anestesia com opióides (tiopental/fen­tanil/midazolam). A DE95 de CIS® em crianças durante anestesia por halotano é de 0,04 mg/kg.

A farmacocinética não-compartimental do CIS® não se mostrou dose-dependente na faixa estudada (0,1 a 0,2 mg/kg, ou duas a quatro vezes a DE95).

Os estudos populacionais confirmam e ampliam estes dados para doses de até 0,4 mg/kg (oito vezes a DE95).

Após a administração de doses de 0,1 e 0,2 mg/kg de CIS®, a pacientes cirúrgicos adultos sadios, o volume de distribuição no estado estacionário foi de 121 a 161 mL/Kg.

O cisatracúrio é degradado em pH e temperatura fisiológicos, pela eliminação de Hofmann (um processo químico), ao laudanosina e a um metabólito acrilato monoquaternário. O acrilato monoquaternário é hidrolisado por esterases plasmáticas não-específicas a um álcool monoquaternário. Esses metabólitos não possuem atividade bloqueadora neuromuscular.

Os parâmetros farmacocinéticos após doses de 0,1 e 0,2 mg/kg de CIS® administradas a pacientes cirúrgicos adultos e sadios estão resumidos na tabela abaixo:

A farmacocinética do cisatracúrio após infusão de CIS® foi similar à farmacocinética após injeção única em bolu s. A farmacocinética foi estudada em pacientes cirúrgicos adultos e sadios que receberam uma dose inicial em bolus de 0,1 mg/kg, seguida de uma infusão de manutenção de CIS® para manter uma supressão de 89 a 99% de T1. O clearance médio de cisatracúrio foi de 6,9 mL/Kg/min e a meia-vida de eliminação foi de 28 minutos. O perfil de recuperação após infusão de CIS® independe da duração da infusão e é similar ao perfil após injeções únicas em bolus.

Não há diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do cisatracúrio, bem como no perfil de recuperação, entre pacientes idosos e pacientes adultos jovens. Em um estudo comparativo, o clearance plasmático não foi afetado pela idade. Pequenas diferenças no volume de distribuição (+17%) e meia-vida (+4%) não afetaram o perfil de recuperação (ver Posologia ).

Não há diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do cisatracúrio entre pacientes com insuficiência renal terminal e pacientes adultos sadios. Em um estudo comparativo, não houve diferenças estatisticamente significativas ou clinicamente relevantes nos parâmetros farmacocinéticos do CIS®. O perfil de recuperação do CIS® permanece inalterado neste grupo de pacientes (ver Posologia ).

Não há diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do cisatracúrio entre pacientes com insuficiência hepática terminal e pacientes adultos sadios. Em um estudo comparativo entre pacientes submetidos a transplante de fígado e adultos saudáveis, houve pequenas diferenças no volume de distribuição (+21%) e no clearance (+16%), mas que não afetaram a meia-vida de eliminação do cisatracúrio. O perfil de recuperação permaneceu inalterado (ver Posologia ).

A farmacocinética do cisatracúrio em pacientes em UTI, recebendo infusões prolongadas, é similar à de pacientes cirúrgicos adultos sadios, recebendo infusões ou injeções únicas em bolus. O clearance médio do cisatracúrio foi de 7,5 mL/Kg/min e a meia-vida de eliminação foi de 27 minutos. O perfil de recuperação após infusões de CIS® nesses pacientes independe da duração da infusão. As concentrações dos metabólitos foram mais altas em pacientes em UTI com função renal e/ou hepática alterada (

). Esses metabólitos não contribuem para o bloqueio neuromuscular.

4.contraindicações

CIS® é contraindicado para pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cisatracúrio, atracúrio ou ácido benzenossulfônico.

5.advertências e precauções

CIS® paralisa a musculatura respiratória, assim como outros músculos esqueléticos, mas não tem efeito conhecido na consciência ou no limiar de dor. CIS® deve ser administrado somente por ou sob a supervisão de um anestesista ou médicos de outra especialidade familiarizados com o uso e a ação de agentes bloqueadores neuromusculares. Devem estar à disposição equipamentos para intubação orotraqueal, manutenção da ventilação pulmonar e oxigenação arterial adequada.

Deve-se ter muito cuidado ao se administrar CIS® a pacientes que apresentaram hipersensibilidade a outros bloqueadores neuromusculares, pois foram reportadas altas taxas de sensibilidade cruzada (superior a 50%) entre agentes bloqueadores neuromusculares (

CIS® não apresenta propriedades vagolíticas ou de bloqueio ganglionar. Como consequência, CIS® não exerce efeito significativo sobre a frequência cardíaca e não irá compensar a bradicardia produzida por vários agentes anestésicos ou pela estimulação vagal durante a cirurgia.

Pacientes com miastenia gravis e outras doenças neuromusculares apresentaram grande aumento da sensibilidade a agentes bloqueadores não-despolarizantes. Uma dose inicial de não mais do que 0,02 mg/kg de CIS® é recomendada para esses pacientes.

Graves alterações ácido-base e/ou hidroeletrolíticas podem aumentar ou diminuir a sensibilidade dos pacientes aos bloqueadores neuromusculares.

CIS® não foi estudado em pacientes com histórico de hipertermia maligna. Estudos realizados em porcos susceptíveis à hipertermia maligna indicaram que CIS® não induz esta síndrome.

CIS® não foi estudado em pacientes queimados. Entretanto, como acontece com outros bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes, deve-se obrigatoriamente considerar a possível necessidade de aumento da dose e redução da duração da ação quando CIS® for administrado a esses pacientes.

CIS® é hipotônico e não deve ser administrado na mesma linha de infusão de transfusão de sangue.

Quando administrado a animais de laboratório em altas doses, a laudanosina, um metabólito do cisatracúrio e do atracúrio, foi associada à hipotensão transitória e, em algumas espécies, a efeitos cerebrais excitatórios.

Devido à menor necessidade de infusão de CIS®, as concentrações plasmáticas de laudanosina correspondem aproximadamente a um terço (1/3) daquelas encontradas após a infusão do atracúrio.

Houve raros relatos de convulsões em pacientes em UTI que receberam atracúrio e outros agentes. Estes pacientes geralmente apresentavam uma ou mais condições clínicas que predispõem a convulsões (por exemplo, traumatismo craniano, encefalopatia hipóxica, edema cerebral, encefalite viral, uremia).

Não foi estabelecida uma relação causal com a laudanosina.

O risco mutagênico para pacientes submetidos a relaxamento muscular com CIS ® é considerado insignificante. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade.

Estas precauções não são relevantes em relação ao CIS ®.

CIS ® será sempre usado em combinação com o anestésico geral e, consequentemente, precauções usuais relativas à realização de tarefas após anestesia geral são aplicadas.

Estudos de fertilidade não foram conduzidos.

Estudos em animais indicaram que o cisatracúrio não exerce efeitos adversos sobre o desenvolvimen­to fetal.

CIS® somente deve ser administrado durante a gravidez se o benefício para a mãe for maior do que qualquer possível risco para o feto.

Não se sabe se o cisatracúrio ou seus metabólitos são excretados no leite materno.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizando por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

6.I NTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Muitos fármacos mostraram ter influência sobre a magnitude e/ou duração da ação de agentes bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes, incluindo:

-Anestésicos:

– agentes voláteis como enflurano, isoflurano e halotano;

– cetamina;

– outros agentes bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes.

-Outros fármacos:

– antibióticos, incluindo aminoglicosídeos, polimixinas, espectinomicina, tetraciclinas, lincomicina e clindamicina;

– antiarrítmicos, incluindo propranolol, bloqueadores de canal de cálcio, lidocaína, procainamida e quinidina;

– diuréticos, incluindo furosemida e, possivelmente, tiazidas, manitol e acetazolamida;

– sais de magnésio;

– sais de lítio;

– fármacos bloqueadores ganglionares: trimetafano, hexametônio.

Em casos raros, determinados fármacos podem agravar ou revelar miastenia gravis latente ou induzir uma síndrome miastênica, resultando em aumento da sensibilidade a agentes bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes. Estes fármacos incluem vários antibióticos, betabloqueadores (propranolol, oxprenolol), antiarrítmicos (procainamida, quinidina), drogas antirreumáticas (cloroquina, D-penicilamina), trimetafano, clorpromazina, esteroides, fenitoína e lítio.

A administração de suxametônio para prolongar os efeitos de agentes bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes podem resultar em um prolongado e complexo bloqueio, o qual pode ser de difícil reversão com anticolineste­rásicos.

– administração crônica prévia de fenitoína ou carbamazepina;

– tratamentos com agentes anticolinesterase comumente usados no tratamento da doença de Alzheimer (por exemplo, donepezil) podem reduzir a duração e diminuir a taxa do bloqueio neuromuscular com cisatracúrio.

– A administração prévia de suxametônio não tem nenhum efeito sobre a duração do bloqueio neuromuscular, após a administração de doses em bolus de cisatracúrio injetável ou nos requisitos da taxa de infusão.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Manter o produto na embalagem original, sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C) e protegido da luz. Não congelar.

CIS® , quando diluído, é física e quimicamente estável por 24 horas, entre 5°C e 25°C.

CIS®, tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Após preparo, manter entre 5°C e 25°C por 24 horas.

Solução límpida, essencialmente livre de partículas visíveis. Incolor a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Intubação orotraqueal: a dose de CIS® recomendada para intubação em adultos é 0,15 mg/kg, administrada rapidamente ao longo de cinco a dez segundos. Essa dose produz condições boas a excelentes para a intubação orotraqueal em 120 segundos após a administração.

Doses mais altas reduzem o tempo para o inicio do bloqueio neuromuscular. A tabela a seguir resume o valor médio dos dados farmacodinâmicos quando uma injeção de CIS® é administrada em doses de 0,1 a 0,4 mg/kg a pacientes adultos sadios durante anestesia por opióides (tiopental / fentanil / midazolam) ou por propofol.

* Resposta contrátil única assim como o primeiro componente de uma sequência de quatro respostas do músculo adutor do polegar após a estimulação elétrica supramáxima do nervo ulnar.

A anestesia por enflurano ou isoflurano pode prolongar a duração clinicamente eficaz de uma dose inicial de CIS® em até 15%.

Dose de manutenção: o bloqueio neuromuscular pode ser prolongado com doses de manutenção de CIS ® . Uma dose de 0,03 mg/kg proporciona aproximadamente 20 minutos adicionais de bloqueio neuromuscular clinicamente eficaz durante anestesia por opióides ou propofol. Doses de manutenção consecutivas não resultam em prolongamento progressivo do efeito.

Recuperação espontânea: iniciada a recuperação espontânea do bloqueio neuromuscular, a velocidade é independente da dose administrada de CIS®. Durante anestesia por opióides ou propofol, os tempos médios de recuperação de 25% a 75% e de 5% a 95% de recuperação são aproximadamente de 13 e 30 minutos, respectivamente.

Reversão : o bloqueio neuromuscular após a administração de CIS ® pode ser revertido rapidamente com doses padrão de inibidores da acetilcolines­terase. Os tempos médios para 25 a 75% de recuperação e para recuperação clínica completa (relação T4:T1>0,7) são aproximadamente 2 e 5 minutos, respectivamente, após a administração do agente reversor em uma média de 13% da recuperação de T1.

A dose inicial de CIS ® recomendada para crianças com idade entre 2 e 12 anos é de 0,1 mg/kg, administrada em 5 a 10 segundos. A tabela seguinte resume os dados farmacodinâmicos médios obtidos durante anestesia por opióides. A dose de 0,1 mg/kg apresenta um inicio de ação mais rápido, uma duração clinicamente eficaz mais curta e perfil mais rápido de recuperação espontânea do que em adultos sob condições anestésicas semelhantes.

Baseando-se nos dados acima, pode-se esperar que o halotano potencialize o efeito bloqueador neuromuscular do CIS® em aproximadamente 20%. Não há informação disponível do uso de CIS® em crianças durante anestesia por isoflurano ou enflurano, mas pode-se esperar que estes agentes também prolonguem a duração clinicamente eficaz de uma dose de CIS® em aproximadamente 15% a 20%.

Intubação orotraqueal: apesar da intubação orotraqueal não ter sido especificamente estudada neste grupo etário, o inicio de ação é mais rápido do que em adultos e, portanto, a intubação também deve ser possível em 2 minutos após a administração.

Manutenção: o bloqueio neuromuscular pode ser prolongado com doses de manutenção de CIS®. Em pacientes de 2 a 12 anos de idade, uma dose de 0,02 mg/kg proporciona aproximadamente nove minutos de bloqueio neuromuscular clinicamente eficaz adicional durante anestesia por halotano. Doses de manutenção consecutivas não resultam em prolongamento progressivo do efeito.

Não há dados suficientes para se descrever uma recomendação especifica para a dosagem de manutenção em pacientes pediátricos de 2 a 12 anos de idade durante anestesia com opioides. Entretanto, dados muito limitados, obtidos de estudos clínicos em pacientes pediátricos menores de 2 anos de idade, sugerem que a dose de manutenção de 0,03 mg/kg pode prolongar o bloqueio neuromuscular clinicamente efetivo por um período de até 25 minutos, durante anestesia com opióides.

Recuperação espontânea: a taxa de recuperação do bloqueio neuromuscular é independente da dose de CIS® administrada. Durante anestesia por opióides ou halotano, os tempos médios de 25% a 75% e 5% a 95% de recuperação são de aproximadamente 11 e 28 minutos, respectivamente.

Reversão: o bloqueio neuromuscular após a administração de CIS® pode ser revertido prontamente com doses padrão de inibidores da acetilcolines­terase. Os tempos médios para 25% a 75% de recuperação e para recuperação clínica completa (relação T4:T1 > 0,7) são de, aproximadamente, 2 e 5 minutos, respectivamente, após a administração do agente reversor a uma média de 13% recuperação de T1.

Dosagem em adultos e crianças com idade entre 2 e 12 anos: A manutenção do bloqueio neuromuscular pode ser alcançada por infusão de CIS ® injetável. Uma velocidade de infusão inicial de 3 gg/kg/min (0,18 mg/kg/h) é recomendada para restaurar 89% a 99% de supressão T1 após evidências de recuperação espontânea. Após um período inicial de estabilização do bloqueio neuromuscular, uma velocidade de 1 a 2 gg/kg/min (0,06 a 0,12 mg/kg/h) deve ser adequada para manter o bloqueio nesta faixa etária na maioria dos pacientes. A redução da velocidade de infusão em aproximadamente 40% pode ser necessária quando CIS® injetável é administrado durante anestesia por isoflurano ou enflurano. A velocidade de infusão depende da concentração de cisatracúrio na solução de infusão, do grau de bloqueio neuromuscular desejado e do peso do paciente. A tabela seguinte fornece diretrizes para a administração de CIS® injetável não-diluído.

Velocidade de infusão de CIS ® injetável 2 mg/mL.

100 3,0 4,5

6,0 9,0 mL/h

A infusão continua de velocidade constante de CIS® injetável não está associada a um aumento ou redução progressiva do efeito bloqueador neuromuscular. Após a descontinuação da infusão de CIS® , a recuperação espontânea do bloqueio neuromuscular ocorre numa velocidade comparável à da administração de um bolus único.

Não há necessidade de ajustes de dose para pacientes idosos. Neles, CIS® injetável tem um perfil farmacodinâmico similar ao observado em pacientes adultos jovens, mas, como acontece com outros bloqueadores neuromusculares, o produto pode ter um início de ação um pouco mais lento.

Não há necessidade de ajustes de dose para pacientes com insuficiência renal. Nesses pacientes, CIS® tem um perfil farmacodinâmico similar ao observado em pacientes com função renal normal, mas o produto pode ter um início de ação um pouco mais lento.

Não há necessidade de ajustes de dose para pacientes com doença hepática em estágio terminal. Nesses pacientes, CIS® tem perfil farmacodinâmico similar ao observado em pacientes com função hepática normal, mas o produto pode ter um início de ação um pouco mais rápido.

CIS® pode ser usado eficazmente para fornecer bloqueio neuromuscular em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca.

Quando administrado por injeção rápida em bolus (ao longo de cinco a dez segundos) a pacientes adultos com doença cardiovascular grave, CIS® não foi associado a efeitos cardiovasculares clinicamente significativos em nenhuma das doses estudadas (> 0,4 mg/kg ou 8 vezes DE95). O uso de CIS ® não foi estudado em crianças submetidas à cirurgia cardíaca.

CIS® pode ser administrado por bolus e/ou infusão a pacientes adultos em unidade de terapia intensiva. Uma taxa de infusão inicial de 3 gg/kg/min (0,18 mg/kg/h) é recomendada para pacientes adultos em UTIs. Pode haver uma variação interpacientes ampla na necessidade de dosagem, que pode aumentar ou diminuir com o tempo. Em estudos clínicos a velocidade de infusão média foi de [3 gg/kg/min (faixa de 0,5 a 10,2 gg/kg/min (0,03 a 0,6 mg/kg/h)].

O tempo médio para a recuperação espontânea completa, após infusão de longo prazo (até seis dias) de CIS® injetável em pacientes em UTIs, foi de aproximadamente 50 minutos.

Velocidade de infusão, de CIS ® injetável 2 mg/mL. _____________­________________________­________________________­______

O perfil de recuperação após infusões de CIS® Injetável a pacientes de UTIs é independente da duração da infusão.

Não foram realizados estudos com CIS® em pacientes submetidos à cirurgia com hipotermia induzida (25°C a 28°C). Como acontece com outros bloqueadores neuromusculares, é esperado que a velocidade de infusão necessária para manter um relaxamento cirúrgico adequado nestas condições seja reduzida significativamente.

9. reações adversas

Os dados relacionados a seguir baseiam-se nos estudos clínicos internos e foram utilizados na determinação da frequência dos eventos adversos. Para a classificação da frequência das reações adversas, a seguinte convenção tem sido aplicada: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 e < 1/10), incomum (> 1/1.000 e < 1/100), rara (> 1/10.000 e < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000).

Reações incomuns (>1/1.000 e < 1/100): rubor cutâneo, broncoespamos, rash cutâneo;

– reação anafilática. Reações anafiláticas com grau variável de gravidade foram observadas após a administração de agentes bloqueadores neuromusculares. Muito raramente foram relatadas reações anafiláticas graves em pacientes que receberam CIS® em associação a um ou mais agentes anestésicos.

– miopatia, fraqueza muscular. Ocorreram alguns relatos de fraqueza muscular e/ou miopatia após uso prolongado de relaxantes musculares em pacientes gravemente doentes em UTI. A maioria dos pacientes estava recebendo corticosteroides concomitantemente. Esses eventos foram relatados pouco frequentemente associados ao uso de CIS® e não possuem relação causal estabelecida.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Sintomas e sinais: paralisia muscular prolongada e suas consequências são os principais sinais esperados após uma superdosagem de CIS ®.

Tratamento: é essencial manter a ventilação pulmonar e a oxigenação arterial até a recuperação da respiração espontânea adequada. Será necessária uma sedação completa, já que o nível da consciência não é afetado por CIS®. A recuperação pode ser acelerada pela administração de inibidores da acetilcolinesterase a partir do momento em que houver evidência de recuperação espontânea.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III- DIZERES LEGAIS

Reg. MS N° 1.0298.0404

Farm. Resp.: Dr. José Carlos Módolo – CRF-SP N° 10.446

Registrado por:

CRISTÁLIA Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira / SP

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Av. Nossa Senhora da Assunção, 574 – Butantã – São Paulo / SP

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SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente): 0800 70119 18

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

R_0404_02

Anexo B

Histórico de alteração da bula