CERVARIX GLAXOSMITHKLINE BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

GlaxoSmithKline Brasil Ltda

Suspensão injetável

0,5 mL

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Cervarix®

vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

Suspensão injetável para administração intramuscular.

Embalagem que contém 1 seringa preenchida com 0,5 mL.

USO INTRAMUSCULAR.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (CRIANÇAS A PARTIR DE 9 ANOS DE IDADE).

COMPOSIÇÃO

HPV-16 L1........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......20,0 ^g

HPV-18 L1........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....20,0 ^g

excipientes..­.............­.............­.............­.............­.........q.s.p­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............ 0,5 mL

Excipientes: 3-O-desacil-4’monofosforil lipídio A (MPL), alumínio, cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico di-hidratado e água para injetáveis.

**Proteína L1 na forma de partículas semelhantes ao vírus (VLPs) não infecciosas produzidas por tecnologia de DNA recombinante usando-se sistema de expressão de Baculovírus.

Cervarix® é indicada a partir de 9 anos para prevenir infecções persistentes, lesões pré-malignas ano-genitais (de colo de útero, vulvar, vaginal e anal) e cânceres cervical, vulvar, vaginal e anal (carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma) causados por Papilomavírus Humano (HPV) oncogênico (ver os itens Advertências e Precauções e Características Farmacológicas).

Previnir eventos que podem evoluir para câncer de colo de útero, incluindo infecções incidentes e persistentes, anormalidades citológicas, como células escamosas atípicas de significância indeterminada (ASC-US), e neoplasia intraepitelial cervical (NIC), NIC1 e lesões pré-cancerosas (NIC2 e NIC3) causadas por papilomavírus humano (HPVs) oncogênicos tipos 16 e/ou 18, infecções incidentes e persistentes causadas por HPVs oncogênicos tipos 31 e/ou 45 (ver os itens Resultados de Eficácia e Características Farmacológicas).

A eficácia clínica da vacina em prevenir infecções persistentes causadas por HPVs tipos 16, 18, 31 e 45 e lesões causadas por HPVs tipos 16 e/ou 18, as quais podem evoluir para câncer de colo de útero, foi demonstrada em estudos clínicos. A proteção contra infecções persistentes e lesões pré-cancerosas tem como objetivo prevenir o câncer de colo de útero. A efetividade na proteção contra o câncer de colo de útero será verificada em estudos pós-comercialização.

2. resultados de eficácia

A eficácia de Cervarix® foi avaliada em dois estudos clínicos controlados, duplo-cegos e randomizados (HPV-001/007 e HPV-008), com um total de 19.778 mulheres de 15 a 25 anos de idade.

O estudo clínico HPV-001/007 foi realizado na América do Norte e na América Latina. O estudo HPV-023 acompanhou pacientes brasileiras do estudo de coorte 001/007. Os critérios de inclusão no estudo foram: negatividade para o DNA de subtipos oncogênicos de HPV (HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 e 68) em amostras cervicais, soronegatividade para anticorpos contra o HPV-16 e o HPV-18 e citologia normal. Essas características são representativas de uma população que não deve ter sido exposta a subtipos oncogênicos de HPV antes da vacinação.

O estudo clínico HPV-008 foi realizado na América do Norte, na América Latina, na Europa, na Ásia-Pacífico e na Austrália. Colheram-se amostras pré-vacinação para a avaliação do DNA de HPVs oncogênicos (HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 e 68) e para a avaliação sorológica de anticorpos contra o HPV-16 e o HPV-18. As mulheres foram vacinadas independente de sua citologia e do status do DNA de HPV e dados sorológicos antes da vacinação. Essas características são representativas de uma população que inclui mulheres com evidência de infecção prévia ou atual por HPV.

Como em qualquer estudo de eficácia profilática, as pacientes inicialmente infectadas com um subtipo de HPV em particular não eram elegíveis para a avaliação de eficácia daquele subtipo.

Em ambos os estudos, os seguintes desfechos foram avaliados:

– NIC2+ (neoplasia intraepitelial cervical de grau 2 e lesões de grau maior);

– NIC1+ (neoplasia intraepitelial cervical de grau 1 e lesões de grau maior);

– alterações citológicas como células escamosas atípicas de significância indeterminada (ASC-US), lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL), lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (HSIL) e ASC-US com suspeita de lesão de alto grau (ASC-H);

– infecção persistente por 12 meses, definida como pelo menos 2 amostras positivas com o mesmo tipo de HPV durante intervalo de, no mínimo, 10 meses;

– infecção persistente por 6 meses definida como pelo menos 2 amostras positivas com o mesmo tipo de HPV durante intervalo de, no mínimo, 5 meses.

No estudo HPV-008, os desfechos a seguir também foram avaliados:

– NIC3+ (neoplasia intraepitelial cervical de grau 3 e lesões de grau mais elevado);

– NIV1+ (neoplasia intraepitelial vulvar de grau 1 e lesões de grau mais elevado);

– NIVa1+ (neoplasia intraepitelial vaginal de grau 1 e lesões de grau mais elevado).

A NIC2+ e a NIC3+ foram usadas nos estudos clínicos como marcadores substitutos do câncer de colo de útero. Demonstrou-se que infecção persistente, com duração de pelo menos 6 meses, também é um marcador substituto relevante do câncer de colo de útero. Embora a NIC1 não seja um marcador substituto para o câncer de colo de útero, essas lesões precisam de acompanhamento médico.

1. Eficácia da vacina contra HPV-16/18 em mulheres não expostas a subtipos oncogênicos de HPV (estudos HPV-001/007/023)

Os resultados de eficácia referentes aos desfechos histológicos associados com o HPV-16 e/ou o HPV-18 (HPV-16/18) observados no estudo HPV-001/007 (Coorte Total Vacinada: mulheres que receberam pelo menos uma dose da vacina) são apresentados na tabela 1.

Tabela 1: Eficácia da vacina contra NIC2+ e NIC1+ associados a HPV-16/18

A eficácia contra alterações citológicas por HPV-16/18 foi de 96,7% (IC de 95%: 87,3; 99,6).

A eficácia contra infecções persistentes por HPV-16/18 foi de 98,2% (IC de 95%: 89,5; 100) quando a vacina foi usada no mês 6 e de 96,9% (IC de 95%: 81,4; 99,9) no mês 12.

No estudo HPV-023, as pacientes (N = 437) foram acompanhadas por até 9,4 anos (cerca de 113 meses) após uma dose. Não houve novos casos de infecção ou

lesões histopatológicas associadas com HPV-16/18 no grupo da vacina. No grupo placebo, houve quatro casos de infecção persistente de 6 meses, um caso de

infecção persistente de 12 meses e 1 caso de NIC1+ associado ao HPV-16/18.

Na análise descritiva combinada de estudos HPV-001/007/023, a eficácia contra HPV-16/18 incidente e infecção persistente de 6 meses foi de 91,0% (IC 95%: 80,3; 96,5) e 96,8% (IC 95%: 80,4; 99,9), respectivamente.

Apesar da evidência de exposições contínuas a infecções pelo HPV no grupo controle, não houve redução da proteção nas mulheres vacinadas.

2. Eficácia da vacina em mulheres com evidência de infecção prévia e/ou atual por HPV (estudo HPV-008)

No estudo HPV-008, as análises primárias de eficácia foram realizadas na Coorte de Acordo com o Protocolo (ATP, na sigla em inglês; incluiu mulheres que receberam 3 doses de vacina e não haviam tido contato com o tipo de HPV relevante nos meses 0 e 6) e na Coorte Total Vacinada 1 (TVC-1, na sigla em inglês; incluiu mulheres que receberam pelo menos 1 dose de vacina e não haviam tido contato com o tipo de HPV relevante no mês 0). Ambas as coortes incluíram mulheres com citologia normal ou de baixo grau no início do estudo e excluíram apenas mulheres com citologia de alto grau (0,5%).

Além disso, foram realizadas análises de eficácia na Coorte Total Vacinada mais ampla (TVC incluindo todas as mulheres vacinadas) e TVC-naive [incluindo todas as participantes vacinadas (que receberam pelo menos uma dose da vacina) que tinham citologia normal, eram negativas para DNA de HPV para 14 tipos de HPV oncogênicos e eram soronegativas para HPV-16 e HPV-18 na avaliação basal].

2.1 resumo dos resultados de eficácia

No estudo HPV-008 foi demonstrada eficácia estatisticamente significante da vacina contra HPV-16/18 nas coortes ATP e TVC-1 de acordo com os seguintes desfechos (ver detalhes sobre os resultados de eficácia na seção 2.2.1):

– NIC2+ e NIC1+ (Tabelas 2 e 3)

Além disso, demonstrou-se eficácia estatisticamente significante da vacina contra NIC2+ para HPV-16 e HPV-18 individualmente.

– Infecção persistente aos 6 e 12 meses (Tabela 4)

– Anormalidades citológicas (>ASC-US) (Tabela 4)

– NIV1+ ou NIVa1+

Além da eficácia da vacina contra o HPV-16 e o HPV-18, o estudo HPV-008 demonstrou:

2.2 detalhamento dos resultados de eficáciano estudo hpv-008, cerca de 26% das mulheres apresentavam evidência de infecção atual e/ou prévia por hpv-16/18 e menos de 1% delas eram positivas para o dna dos hpvs tipos 16 e 18 no início do estudo.

A análise final do estudo HPV-008 foi desencadeada pelos eventos, ou seja, foi conduzida quando pelo menos 36 casos de NIC2+ associados com HPV-16/18 foram acumulados na coorte ATP.

O acompanhamento médio foi de aproximadamente 39 meses pós dose 1.

A análise de fim do estudo foi conduzida ao final do período de 4 anos de acompanhamento (ou seja, 48 meses pós-dose 1) e incluiu todas as participantes da Coorte Total Vacinada (TVC).

Tabela 2: Eficácia da vacina contra NIC3+, NIC2+ e NIC1+ associada a HPV-16/18 – análise especificada no protocolo (ATP e TVC-1)

N = número de participantes incluídas em cada grupo. n = número de casos

(1) Três doses da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 e negativas para DNA no mês 6 para o tipo de HPV relevante (HPV-16 ou HPV-18).

(2) Pelo menos uma dose da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 para o tipo de HPV relevante (HPV-16 ou HPV-18).

Além disso, no momento da análise final do estudo, demonstrou-se eficácia estatisticamente significante da vacina contra NIC2+ associada ao HPV-16 e ao HPV-18, individualmente para ambas as coortes, na análise especificada no protocolo.

Outras investigações detectaram que vários casos de NIC3+, NIC2+ e NIC1+ apresentavam múltiplos tipos de HPV oncogênicos na lesão. Para distinguir os tipos de HPV com maior probabilidade de ser responsável pela lesão dos tipos de HPV apenas temporalmente associados, aplicou-se uma atribuição de tipo de HPV (análise exploratória). Essa atribuição considerou os tipos detectados por reação em cadeia da polimerase (PCR) em, no mínimo, duas das amostras citológicas precedentes, além dos tipos detectados na lesão. Com base nisso, a análise excluiu casos (no grupo de vacina e no grupo de controle) que não foram considerados causalmente associados a infecções pelo HPV-16 ou pelo HPV-18 adquiridas durante o estudo (ver tabela abaixo).

Tabela 3: Eficácia da vacina contra NIC3+, NIC2+ e NIC1+ associadas a HPV-16/18 – atribuição de tipo de HPV (ATP e TVC-1)

N = número de participantes incluídas em cada grupo. n = número de casos

(1) Três doses da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 e negativas para DNA no mês 6 para o tipo de HPV relevante (HPV-16 ou

HPV-18).

(2)Pelo menos uma dose da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 para o tipo de HPV relevante (HPV-16 ou HPV-18).

Além disso, no momento da análise final do estudo, observou-se eficácia estatisticamente significante da vacina contra NIC2+ associada ao HPV-16 e ao HPV-18, individualmente para ambas as coortes, na atribuição de tipo de HPV.

Tabela 4: Eficácia da vacina de acordo com desfechos virológicos e citológicos associados a HPV-16/18 (ATP e TVC-1)

No momento da análise final do estudo foi observada eficácia estatisticamente significante da vacina contra NIV1+ ou NIVa1+ associada a HPV-16/18 em ambas as coortes: 80,0% (IC de 96,1%: 0,3; 98,1) na ATP e 83,2% (IC de 96,1%: 20,2; 98,4) na TVC-1. Na análise de fim do estudo, a eficácia da vacina contra NIV1+ ou NIVa1+ associados com HPV-16/18 foi de 75,1% (IC 95%: 22,9; 94,0) na coorte ATP e 77,7% (IC 95%: 32,4; 94,5) na coorte TVC-1.

Houve 2 casos de NIV1+ ou NIVa1+ associados com HPV-16 ou HPV-18 no grupo vacinado e 7 casos no grupo controle na ATP. O estudo não foi desenhado para demonstrar diferença entre o grupo vacinado e o grupo controle nestes desfechos.

Não houve evidência de proteção contra a doença causada por tipos de HPV para cujo DNA das participantes era positivo no início do estudo. Porém, as mulheres já infectadas antes da vacinação por um dos tipos de HPV relacionados à vacina foram protegidas contra doença clínica causada pelo outro tipo de HPV da vacina.

2.2.2 Impacto global da vacina sobre a carga da doença causada pelo HPV

A eficácia geral da vacina, independentemente do tipo de DNA de HPV na lesão e estratificada por DNA de HPV basal e status sorológico, foi avaliada no estudo HPV-008.

Nas coortes TVC e TVC-naive , que incluíram todas as mulheres vacinadas, a eficácia da vacina contra NIC3+, NIC 2+ e NIC 1+ foi demonstrada (Tabela 5). O impacto de Cervarix® sobre a redução do tratamento cervical local (procedimento de excisão eletrocirúrgica por alça, cone, bisturi ou laser) também foi demonstrado nas mesmas coortes (Tabela 5).

A TVC-naive é um subgrupo da TVC, que inclui mulheres com citologia normal e que eram negativas para DNA de HPV para 14 tipos de HPV oncogênicos (HPV-16, –18, –31, –33, –35, –39, –45, –51, –52, –56, –58, –59, –66, –68) e soronegativas para HPV-16 e HPV-18 na avaliação basal.

Tabela 5: Eficácia da vacina, independentemente do tipo de DNA de HPV na lesão, independentemente do status sorológico inicial

N = número de participantes incluídas em cada grupo. n = número de casos

(1) TVC naive : inclui todas as participantes vacinadas (que receberam pelo menos uma dose da vacina) que tinham citologia normal, eram negativas para DNA de HPV para 14 tipos de HPV oncogênicos e eram soronegativas para HPV-16 e HPV-18 na avaliação basal.

(2)TVC: inclui todas as participantes vacinadas (que receberam pelo menos uma dose da vacina).

2.2.3 Eficácia profilática contra infecção por tipos oncogênicos de HPV diferentes de HPV-16 e HPV-18

No estudo HPV-008, a eficácia da vacina contra 12 tipos de HPV não incluídos na vacina (HPV-31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) foi avaliada nas coortes ATP e TVC-1.

A eficácia da vacina observada na coorte ATP contra a infecção persistente por 6 meses e NIC2+ associado com os tipos de HPV oncogênicos individuais não incluídos na vacina é apresentada na Tabela 6.

Tabela 6: Eficácia da vacina contra tipos oncogênicos de HPV não incluídos na vacina para infecção persistente por 6 meses e NIC2+ (coorte ATP)

(2) Os tipos são listados em ordem numérica e não de acordo com dados epidemiológicos.

(3) O número de casos de NIC2+ associados com HPV-45 em que a estimativa da eficácia da vacina se baseou foi limitado

No momento da análise final do estudo foi observada eficácia estatisticamente significante da vacina contra infecção persistente por 6 meses para HPV tipos 31, 33 e 45 na coorte ATP e para HPV tipos 31, 33, 45 e 51 na coorte TVC-1.

Eficácia estatisticamente significante da vacina contra NIC2+ foi observada para HPV tipos 31, 51 e 58 na coorte ATP e para HPV tipos 31, 33, 35 e 51 na coorte TVC-1.

Na análise de fim de estudo, mais casos foram acumulados e um limite mais baixo do IC de 95% acima de zero foi observado para os tipos de HPV 31, 33, 45 e 51 para a infecção persistente por 6 meses e para NIC2+ nas coortes ATP e TVC-1. Para NIC2+, um limite mais baixo do IC de 95% acima de zero também foi observado para HPV tipo 39 na coorte ATP e HPV tipo 66 na coorte TVC-1.

No momento da análise final do estudo, a eficácia da vacina contra NIC2+ para todos os tipos de HPV combinados (HPV-31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68), excluídos os tipos 16 e 18, foi demonstrada com 54,0% (IC de 96,1%: 34,0; 68,4) na coorte ATP e 46,0% (IC de 96,1%: 27,0; 60,3) na TVC-1 (valores estatisticamente significantes). Na análise de fim do estudo, a eficácia da vacina contra NIC2+ para todos os tipos de HPV combinados, excluindo-se HPV-16 e HPV-18, foi de 46,8% (IC 95%: 30,7; 59,4) na coorte ATP e 40,8% (IC 95%: 25,5; 53,1) na coorte TVC-1.

A eficácia de Cervarix® foi avaliada em um ensaio clínico (HPV-015) de Fase III randomizado, duplo-cego que incluiu um total de 5.778 mulheres com 26–72 anos de idade (média: 37 anos). O estudo foi conduzido na América do Norte, América Latina, Ásia-Pacífico e Europa. Uma análise final foi realizada na conclusão do estudo, 7 anos após a primeira dose de Cervarix®.

O desfecho primário foi a combinação de um desfecho virológico e histopatológico: HPV-16/18 associado a 6 meses de infecção persistente e/ou NIC1+. As análises primárias de eficácia foram realizadas de acordo com a coorte ATP para eficácia e TVC que incluiu um subgrupo de até 15% de mulheres com histórico de infecção ou doença associada ao HPV.

A eficácia da vacina no estudo concluído está resumida na tabela a seguir.

Tabela 7: Eficácia da vacina no estudo concluído HPV-015

O estudo HPV-009 avaliou a eficácia da vacina contra a infecção anal prevalente em um estudo de 4 anos. A eficácia da vacina contra o HPV-16/18 e contra os tipos não presentes na vacina HPV-31/33/45 encontra-se apresentada na Tabela 8. A infecção de colo de útero foi avaliada nas mesmas mulheres, na mesma visita, para fins de comparação.

Tabela 8: A eficácia contra a infecção de colo de útero e anal prevalente associada ao HPV-16/18 e HPV-31/33/45 no estudo HPV-009

Grupo HPV: Grupo tratamento vacinado com a vacina Cervarix®.

Grupo Controle: Grupo tratamento vacinado com a vacina modificada Havrix® (vacina adsorvida hepatite A (inativada)).

*Coorte completo incluiu todas as mulheres com espécimes anais disponíveis.

Coorte restrito para eficácia contra infecção HPV 16/18 inclui indivíduos do coorte completo sem evidência de infecção do colo do útero prevalente HPV 16 e HPV 18 ou com anticorpos pra HPV 16 e HPV 18 antes da vacinação, que receberam três doses de HPV ou vacinas de controle. O coorte restrito para eficácia contra infecção por HPV-31/33/45 incluiu mulheres do coorte completo sem evidência de infecção do colo do útero prevalente HPV 31, 33, or 45 ou com anticorpos pra HPV 31, 33, ou 45 antes da vacinação, que receberam três doses de HPV ou vacinas de controle.

A resposta de anticorpos ao HPV-16 e ao HPV-18 foi avaliada com o uso de um tipo específico de ELISA que mostrou se correlacionar fortemente com ensaios de neutralização (entre eles um ensaio de neutralização baseado em pseudovírion , PBNA, desenvolvido pelo Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos). A transudação de anticorpos do sangue para a mucosa cervical foi demonstrada em estudos clínicos.

A imunogenicidade induzida pelas três doses de Cervarix® foi avaliada acima de 5.000 mulheres com idade entre 9 e 55 anos e em mais de 800 indivíduos do sexo masculino com idade entre 10 e 18 anos.

Em estudos clínicos, mais que 99% das pacientes inicialmente soronegativas apresentaram soroconversão aos subtipos 16 e 18 do HPV um mês após a terceira dose. Os títulos geométricos médios (TGMs) de IgG induzidos pela vacina estiveram bem acima dos observados em mulheres infectadas mas que eliminaram a infecção pelo HPV (infecção natural). Pacientes inicialmente soropositivas e soronegativas alcançaram títulos semelhantes após a vacinação.

No estudo HPV-001/007 a resposta imune contra o HPV-16 e o HPV-18 foi avaliada por até 76 meses após a primeira dose em mulheres com idade de 15 a 25 anos no momento da vacinação.

No estudo HPV-023, a resposta imune continuou a ser avaliada até 9,4 anos (113 meses) após a primeira dose em um subconjunto de uma população do estudo HPV-001/007.

No estudo HPV-023, 100% das mulheres foram soropositivas para HPV-16 e HPV-18, de acordo com o teste ELISA e com o teste PBNA, até 9,4 anos após a primeira vacinação.

Os resultados de imunogenicidade dos estudos HPV-001/007/023 são apresentados nos gráficos abaixo:

Evolução dos TGMs para os anticorpos IgG anti HPV-16 durante os estudos HPV-001, HPV-007 e HPV-023(coorte ATP para imunogenicidade)

Evolução dos TGMs para os anticorpos anti HPV-18 IgG durante os estudos HPV-001, HPV-007 e HPV-023 (coorte ATP para imunogenicidade)

Os TGMs induzidos pela vacina tanto para o HPV-16 como para o HPV-18 chegaram ao pico no mês 7 e depois declinaram até atingir um platô, a partir do mês 18; o declínio não foi substancial até o final do período de acompanhamento (mês 113). No 113o mês, os TGMs para ambos os HPVs foram, ainda, no mínimo 10 vezes maiores do que os observados em mulheres infectadas previamente, mas que eliminaram a infecção (infecção natural); além disso, 100% das mulheres foram soropositivas para ambos os antígenos.

No estudo HPV-008, a imunogenicidade até 48 meses foi similar à resposta observada no estudo HPV-001/007. Um perfil cinético similar foi observado com anticorpos neutralizantes.

Em uma análise agrupada (HPV-029, –030 e –048), 99,7% e 100% das mulheres com idade de 9 anos apresentaram soroconversão ao HPV tipos 16 e 18, respectivamente, após a terceira dose (no mês 7) com TGMs, pelo menos, 1,4 vezes e 2,4 vezes maior quando comparado às mulheres com idade entre 10–14 anos e 15–25 anos, respectivamente.

Em dois estudos clínicos (HPV-012 e –013) realizados em meninas e adolescentes com idade entre 10 e 14 anos, todas as pacientes se soroconverteram para os subtipos 16 e 18 do HPV após a terceira dose da vacina (no mês 7), com TGMs pelo menos 2 vezes maiores em comparação a mulheres entre 15 e 25 anos.

Em um estudo clínico em andamento (HPV-070) realizado em meninas com idade entre 9 e 14 anos recebendo um esquema de duas doses (0 e 6 meses ou 0 e 12 meses), todas as pacientes se soroconverteram para os subtipos 16 e 18 do HPV um mês após a segunda dose. A resposta imune em meninas entre 9 e 14 anos após duas doses demonstrou ser não inferior à resposta imune após três doses em mulheres entre 15 e 25 anos.

A eficácia da Cervarix® é inferida na base dos dados de imunogenicidade observados em meninas vacinadas entre 9 e 14 anos.

Em um estudo de Fase III (HPV-015) em mulheres com 26 anos de idade e mais velhas, todas as participantes soroconverteram um mês após a terceira dose. No período de 84 meses, ou seja, 78 meses após ter o esquema de vacinação completo, 99.3% e 95.9% das mulheres inicialmente soronegativas permaneceram soropositivas para os anticorpos anti-HPV-16 e anti-HPV-18, respectivamente. As titulações de anticorpos atingiram o pico máximo em 7 meses, e a seguir declinaram gradualmente até 18 meses e estabilizaram para alcançar um platô até 84 meses.

Em outro estudo clínico (HPV-014) realizado com mulheres de 15 e 55 anos (229 com idades entre 15–25 anos, 226 com idades entre 26–45 anos e 211 com idades entre 46–55 anos), todas as mulheres se tornaram soropositivas para os subtipos 16 e 18 do HPV após a terceira dose da vacina (no mês 7). Os TGMs foram, no entanto, menores na população entre 26–55 anos em comparação a mulheres entre 15 e 25 anos. Participantes (142 com idades entre 15–25 anos, 172 com idades entre 26–45 anos e 156 com idades entre 46–55 anos) que completaram o estudo HPV-014 e receberam o esquema de 3 doses foram acompanhados por até 10 anos no estudo de extensão HPV-060. Dez anos após a administração da primeira dose, 100% das participantes no grupo de 15–25 anos, 99,2% no grupo de 26–45 anos e 96,3% no grupo de 46–55 anos ainda eram soropositivas para o HPV-16, e 99,2 %, 93,7% e 83,8% para o HPV-18, respectivamente.

Em todos os grupos das faixas etárias, os TGMs mantiveram-se 5 a 32 vezes para o HPV-16 e 3 a 14 vezes para o HPV-18, acima daqueles provocados em mulheres que eliminaram uma infecção natural.

Em um ensaio de comparação com a vacina Gardasil (estudo HPV-071) em meninas com idade 9–14 anos, a superioridade da resposta imune provocada por Cervarix® administrada de acordo com o esquema de 2 doses 0, 6 meses em comparação com a vacina Gardasil administrada de acordo com o esquema 2 doses 0, 6 meses e o padrão 3 doses 0, 2 e 6 meses foi demonstrada tanto para HPV-16 quanto para HPV-18 por ELISA (Tabela 9).

Em mulheres com idade entre 18 e 45 anos

Em um ensaio de não-inferioridade comparativa com Gardasil (estudo HPV-010) em mulheres com idade entre 18–45 anos, demonstrou não-inferioridade da resposta imunológica provocada pela Cervarix® para ambos os anticorpos neutralizantes de HPV-16 e HPV-18 em todos os grupos etários até três anos após a primeira vacinação (Tabela 10).

Tabela 10: Avaliação de Não-inferioridade * em termos de títulos de anticorpos neutralizantes entre Cervarix® e Gardasil para o HPV-16 e HPV-18 no mês 7 e mês 60 (ATP) no estudo HPV-010

A eficácia de Cervarix® contra lesões pré-malignas genitais vulvar e vaginal e cânceres causados por HPV-16 ou HPV-18 é inferida com base no estudo de HPV-010 e dados de imunogenicidade e com base na eficácia mostrado por vacina contra estes parâmetros.

Em um estudo clínico realizado em 120 pacientes assintomáticos HIV positivos com idade entre 18 a 25 anos (60 indivíduos receberam Cervarix® ), todos os pacientes eram soropositivos para HPV tipos de 16 e 18 após a terceira dose (no mês 7) e a soropositividade para o HPV tipos 16 e 18 foi mantida até ao mês 12. As TGMs parecem ser menores nesta população do que na população observada em indivíduos HIV negativos, mas eram mais de quinze vezes mais elevadas do que a resposta à infecção natural de HPV e igual ou acima dos níveis de TGM para os quais eficácia sustentada foi demonstrada.

Cervarix® mostrou-se ser geralmente bem tolerado em mulheres com idades entre 18–25 anos infectadas com o HIV até seis meses após a última dose da vacina e durante o período de ensaio de 12 meses, a vacina não afeta a contagem de células CD4 +, a carga viral de HIV e a fase clínica do HIV.

Imunogenicidade no sexo masculino foi avaliada em 2 ensaios clínicos HPV-011 (N = 173) e HPV-040 (N = 556). Os dados mostraram imunogenicidade comparável em homens e mulheres. No estudo HPV-011, todos os participantes apresentavam soroconversão para ambos HPV-16 e 18 e os níveis TGM foram não inferiores aos observados em mulheres com idades entre 15 a 25 anos no estudo HPV-012.

3. características farmacológicas

A infecção persistente por subtipos oncogênicos de HPV tem se mostrado responsável por praticamente todos os casos de câncer do colo do útero no mundo.

Cervarix® é uma vacina recombinante não infecciosa preparada a partir de partículas virais semelhantes (VLPs) à principal proteína L1 do capsídeo e altamente purificadas dos subtipos oncogênicos de HPV-16 e 18. Como as VLPs não contêm DNA viral, não são capazes de infectar células, reproduzir-se ou causar doenças. Estudos em animais mostraram que a eficácia das vacinas VLP L1 é amplamente mediada pelo desenvolvimento de resposta imune humoral e memória celular imunomediada.

Cervarix® possui como adjuvante o AS04, que mostrou induzir em estudos clínicos uma ampla e duradoura resposta imune em comparação aos mesmos antígenos adjuvantados somente com sal de alumínio [Al(OH)3].

O câncer de colo de útero invasivo abrange o carcinoma de células escamosas (84%) e o adenocarcinoma (16% até 20% nos países desenvolvidos que têm programas de triagem).

O HPV-16 e o HPV-18 são responsáveis por cerca de 70% dos cânceres de colo de útero, 80% dos cânceres vulvares e vaginais, 90% dos cânceres anais, 70% das neoplasias vulvares (VIN 2/3) e vaginais (VaIN 2/3) intra-epiteliais de alto grau e 78% das neoplasias anais intra-epiteliais de alto grau (AIN 2/3) são relacionadas ao HPV em todo o mundo.

Outros tipos oncogênicos de HPV (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) também podem causar câncer de colo de útero e anal. Os HPVs 16, 18, 45 e 31 são os quatro tipos mais comumente identificados no carcinoma de células escamosas (cerca de 76%) e no adenocarcinoma (cerca de 91%).

A administração de dose de desafio após 6, 8 anos, em média, seguindo a primeira vacinação provocou uma resposta imune anamnésica ao HPV-16 e ao HPV-18 (por ELISA e por PBNA) no sétimo dia. Um mês após a dose de desafio, os TGMs excederam os observados um mês após o curso de vacinação primária.

Uma resposta anamnésica foi também observada para os tipos HPV-31 e HPV-45, de acordo com o teste ELISA.

4. contraindicações

Cervarix® não deve ser administrada a indivíduos com conhecida hipersensibilidade a qualquer componente da formulação (ver o item Composição).

5. advertências e precauções

É um principio das Boas Práticas Clínicas que a vacinação seja precedida por uma avaliação completa do histórico médico (especialmente com relação à vacinação prévia e à possível ocorrência de eventos indesejáveis) e por um exame clínico.

Como com todas as vacinas injetáveis, tratamento médico e supervisão apropriada devem estar sempre disponíveis para o caso de uma reação anafilática, que é rara, após a administração da vacina.

Pode ocorrer síncope (desmaio) após ou até antes de qualquer vacinação, como resposta psicogênica à injeção com agulha. É importante que se tomem providências para evitar ferimentos em caso de desmaio.

Como com outras vacinas, a administração de Cervarix® a pacientes que sofrem de doença febril aguda grave deve ser adiada. No entanto, a presença de infecção leve, como um resfriado, não deve resultar em adiamento da vacinação.

Cervarix® não deve, sob nenhuma circunstância, ser administrado por via intravascular ou intradérmica. Não há dado disponível a respeito da administração subcutânea de Cervarix®.

Como com outras vacinas de administração intramuscular, Cervarix® deve ser injetada com cautela em pacientes com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação, uma vez que pode ocorrer sangramento após a administração intramuscular nesses pacientes.

Assim como com outras vacinas, uma resposta imune de proteção pode não ser induzida em todas as pessoas vacinadas.

Cervarix® é uma vacina profilática. Não é a intenção prevenir a progressão de lesões associadas ao HPV já presentes no momento da vacinação.

Cervarix® não confere proteção contra todos os tipos de HPV oncogênico (ver o item Características Farmacológicas).

A vacinação é uma prevenção primária e não substitui os exames ginecológicos regulares (“Exame de Papanicolau” – prevenção secundária) ou as precauções contra a exposição ao HPV e às doenças sexualmente transmissíveis.

A duração da proteção não foi completamente estabelecida. Observou-se proteção eficaz sustentada por até 9,4 anos após a primeira dose. Estudos de longa duração estão em andamento para estabelecer a duração da prevenção.

Nenhum estudo para avaliar os efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas foi conduzido.

Crianças com idade inferior a 9 anos: não se recomenda a utilização desta vacina em indivíduos dessa faixa etária, devido à ausência de informações relativas à segurança e à imunogenicidade nesses pacientes.

Com exceção de indivíduos assintomáticos infectados por HIV para os quais dados limitados estão disponíveis (ver o item Resultados de Eficácia) não há dados sobre o uso de Cervarix® em indivíduos com a resposta imune comprometida, como os que recebem tratamento imunossupressor. Nesses indivíduos, a resposta imune adequada pode não ser atingida.

Avaliou-se o efeito de Cervarix® na sobrevivência e no desenvolvimento embriofetal, perinatal e pós-natal em ratos. Esses estudos em animais não indicaram a existência de efeitos nocivos diretos ou indiretos com relação a fertilidade, gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.

Dados coletados como parte de ensaios clínicos, registros de gravidez e estudos epidemiológicos não sugerem que a vacinação com Cervarix® altere o risco de resultados anormais em recém-nascidos, incluindo defeitos de nascença. Os dados são insuficientes para concluir se a vacinação com Cervarix® afeta o risco de aborto espontâneo.

Para mulheres grávidas ou tentando engravidar, é aconselhado que adiem a vacinação até a conclusão da gravidez.

O efeito sobre bebês lactentes cujas mães receberam Cervarix® não foi avaliado em estudos clínicos.

Cervarix® só deve ser usada durante a lactação quando as possíveis vantagens forem maiores que os possíveis riscos.

Dados sorológicos sugerem a transferência de anticorpos anti-HPV-16 e anti-HPV-18 pelo leite materno durante o período de lactação em ratos. Entretanto, não se sabe se anticorpos induzidos pela vacina são excretados no leite materno.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Nenhum estudo foi feito com Cervarix®. No entanto, o adjuvante MPL não foi mutagênico em testes de mutagenicidade padrão.

Os estudos em animais realizados com Cervarix® administrado a ratos fêmeas não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à fertilidade, gravidez, desenvolvimento embrionário / fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.

Os dados não-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e aguda, tolerância local e farmacologia de segurança cardiovascular / respiratória.

6. interações medicamentosas

Cervarix® pode ser administrada concomitantemente com qualquer uma das seguintes vacinas: vacina adsorvida difteria, tétano e pertússis (acelular) -dTpa; vacina contra poliovírus inativado (IPV) e vacina combinada dTpa-IPV; sorogrupos meningocócicos A, C, W-135 e Y conjugados ao toxoide tetânico (MenACWY-TT); vacina adsorvida hepatite A (inativada) -HepA; vacina hepatite B (recombinante) -HepB; e vacina adsorvida hepatite A e hepatite B (recombinante).

A administração de Cervarix® concomitantemente com a vacina adsorvida hepatite A e hapatite B (recombinante) não mostrou interferência clínica relevante da resposta dos anticorpos ao HPV e ao antígeno da hepatite A. Os TGMs de anticorpos anti-HB foram menores na coadministração, mas a significância clínica desta observação não é conhecida, uma vez que as taxas de soroproteção permaneceram inalteradas. A proporção de indivíduos que alcançaram níveis de anti-HB >10 mil/mL foi de 98,3% com a vacinação concomitante e de 100 % com o uso da vacina adsorvida hepatite A e hepatite B (recombinante) administrada isoladamente.

Se Cervarix® tiver de ser administrada ao mesmo tempo que outra vacina injetável, os locais de injeção devem ser sempre diferentes.

Em estudos de eficácia clínica, aproximadamente 60% das mulheres que receberam Cervarix® usavam contraceptivos hormonais. Não há evidências de que os contraceptivos hormonais tenham impacto na eficácia da vacina.

Como ocorre com outras vacinas, a resposta adequada pode não ser atingida em pacientes que estejam recebendo tratamento imunossupressor.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conserve em refrigerador (+2°C a +8°C). Não congele.

Conserve na embalagem original, a fim de proteger o produto da luz.

Como demonstrado por dados experimentais, em caso de armazenagem temporária da vacina fora do refrigerador ela permanece estável quando conservada a temperaturas de até 37°C por 1 dia. Esses dados não constituem recomendações de conservação.

O prazo de validade do medicamento é de 60 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Cervarix® é apresentada como suspensão branca turva. Com a armazenagem, pode-se observar um depósito branco fino com um sobrenadante incolor transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

O esquema de vacinação depende da idade do indivíduo.

*Se a segunda dose da vacina for administrada antes do 5° mês após a primeira dose, a terceira dose deve sempre ser administrada.

**Se for necessário flexibilizar esse esquema, a segunda dose pode ser administrada entre 1 mês e 2,5 meses após a primeira, e a terceira dose entre 5 e 12 meses após a primeira.

Embora a necessidade de dose de reforço ainda não tenha sido estabelecida, observou-se resposta anamnésica após a administração de uma dose de desafio (ver o item Características Farmacológicas).

Cervarix® é administrada por injeção intramuscular na região deltoide (ver os itens Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas).

Um depósito branco fino com um sobrenadante incolor transparente pode ser observado após armazenagem da seringa. No entanto, isso não constitui sinal de deterioração.

A vacina deve ser bem agitada antes do uso. Antes e depois disso, o conteúdo da seringa deve ser inspecionado visualmente para que se verifique a existência de qualquer material particulado e/ou aparência física anormal previamente à administração. Caso se observe alguma dessas características, deve-se descartar a vacina.

Após o preparo, a vacina deve ser injetada imediatamente.

Na ausência de estudos de compatibilidade, essa vacina não deve ser misturada com outros medicamentos.

Instruções para administração da vacina apresentada em seringas preenchidas:

Protetor de agulha

Cilindro TamPa da

da seringa seringa

1. Segurando a seringa na mão de forma a evitar contato com o êmbolo, retire a tampa girando-a no sentido anti-horário.

2. Para fixar a agulha, pressione-a no sentido horário até que fique travada (ver imagem).

3. Retire o protetor da agulha (o que pode ser um pouco difícil).

4. Administre a vacina.

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

9. reações adversas

Em estudos clínicos, aproximadamente 45.000 doses de Cervarix® foram administradas a cerca de 16.000 indivíduos do sexo feminino com idade entre 9 e 72 anos e aproximadamente 7.800 doses foram administradas a aproximadamente 2.600 indivíduos do sexo masculino com idade entre 10 e 18 anos, os quais foram acompanhados para avaliação de segurança.

A reação mais comum observada depois da vacinação foi dor no local da injeção, que ocorreu após o uso de 78% de todas as doses. A maioria dessas reações foi de gravidade leve a moderada e não apresentou longa duração.

As reações adversas consideradas pelo menos possivelmente relacionadas à vacinação foram classificadas por frequência.

De acordo com a frequência, essas reações são classificadas como: – muito comuns (>1/10)

– comuns (>1/100 a <1/10)

– incomuns (>1/1.000 a <1/100)

– raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Reações muito comuns (>1/10): cefaleia, mialgia, reações no local da injeção (que incluem dor, vermelhidão e inchaço) e fadiga.

Reações comuns (>1/100 a < 1/10): náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, coceira/prurido, rash , urticária, artralgia, febre (>38°C).

Reações incomuns (>1/1.000 a <1/100): infecção do trato respiratório superior, tontura, linfadenopatia e outras reações no local da injeção, como induração e parestesia local.

Reações raras (>1/10.000 a <1/1.000) : reações alérgicas (entre elas reações anafiláticas e anafilactoides), angioedema e resposta de síncope ou vasovagal à injeção, por vezes acompanhada de movimentos tônico-clônicos.

Incidência de sintomas solicitados

N = número de doses documentadas

A incidência representa o número (n) e a porcentagem (%) de doses acompanhadas de pelo menos um tipo de sintoma.

1 Este grupo de controle foi usado somente em pacientes de 10 a 14 anos de idade (estudo HPV-013).

2 Este grupo de controle foi usado somente em pacientes de 15 a 25 anos de idade (estudo HPV-008).

10. superdose

Os dados disponíveis relativos à superdose são insuficientes.

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CNPJ: 33.247.743/0001–10

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