Bula do profissional da saúde - Carbaglu RECORDATI RARE DISEASES COMÉRCIO DE MEDICAMENTOS LTDA - ME
Cada comprimido contém 200 mg de ácido carglúmico.
Excipientes: celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, hipromelose, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. indicações
Carbaglu é indicado no tratamento de:
hiperamonemia provocada por uma deficiência primária de N-acetilglutamato sintase. hiperamonemia provocada por acidemia isovalérica. hiperamonemia provocada por acidemia metilmalônica. hiperamonemia provocada por acidemia propiônica.2. resultados de eficácia
Dados de Segurança pré-clínica
Os estudos de segurança farmacológica demonstraram que Carbaglu administrado por via oral, nas doses de 250, 500, 1000 mg/kg, não tem qualquer efeito estatisticamente significativo sobre a respiração, sistema nervoso central e sistema cardiovascular.
Carbaglu não revelou qualquer atividade mutagênica significativa, numa bateria de testes de genotoxicidade realizada in vitro (teste de Ames, analise metafásica de linfócitos humanos) e in vivo (teste de micronúcleo no rato). Doses únicas de ácido carglúmico até 2800 mg/kg, por via oral, e 239 mg/kg por via endovenosa, não induziram mortalidade ou quaisquer sinais clínicos anômalos em ratos adultos. Em ratos recém-nascidos a receber diariamente ácido carglúmico por sonda oral ao longo de 18 dias, bem como em ratos jovens a receber diariamente ácido carglúmico ao longo de 26 semanas, o Nível Sem Efeito Observável (NOEL – No Observed Effect Level) foi determinado como correspondendo a 500 mg/kg/dia e o Nível Sem Eventos Adversos Observáveis (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) foi determinado como correspondendo a 1000 mg/kg/dia.
Não foram observados quaisquer efeitos adversos sobre a fertilidade tanto em machos como em fêmeas. Em ratos e coelhos, não foi observada qualquer evidencia de embriotoxicidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade em doses até a toxicidade materna que conduziram a uma exposição cinquenta vezes superior à humana em ratos e sete vezes em coelhos. O ácido carglúmico e excretado no leite de ratos fêmeas lactantes e, apesar de os parâmetros de desenvolvimento não estarem afetados, observaram-se alguns efeitos no peso corporal / ganho de peso corporal das crias amamentadas pelas mães tratadas com 500 mg/kg/dia e uma mortalidade mais elevada das crias de mães tratadas com 2000 mg/kg/dia, uma dose que provocou toxicidade materna. As exposições sistêmicas maternas após 500 e 2000 mg/kg/dia correspondiam, respectivamente, a vinte e cinco e setenta vezes a exposição humana esperada.
Não se procedeu a realização de qualquer estudo de carcinogenicidade com ácido carglúmico.
3. características farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Aminoácidos e derivados; Código ATC: A16AA05.
Mecanismo de ação
O ácido carglúmico é um análogo estrutural do N-acetilglutamato, que constitui o ativador natural da carbamoil fosfato sintetase, primeira enzima do ciclo da ureia.
Foi demonstrado in vitro que o ácido carglúmico ativa a carbamoil fosfato sintetase no fígado. Apesar da afinidade da carbamoil fosfato sintetase ao ácido carglúmico ser menor do que ao N-acetilglutamato, o ácido carglúmico revelou, in vivo , estimular a carbamoil fosfato sintetase e ser mais eficaz do que o N-acetilglutamato no que diz respeito à proteção contra a intoxicação de amônia em ratos. Esta constatação foi explicada pelas seguintes observações:
i) A membrana mitocondrial é mais rapidamente permeável ao ácido carglúmico do que ao N-acetilglutamato. ii) O ácido carglúmico é mais resistente do que o N-acetilglutamato a hidrólise pela aminocilase presente no citossol.
Efeitos farmacodinâmicos
Foram conduzidos outros estudos em ratos, sob diferentes condições experimentais levando a uma maior disponibilidade de amônia (jejum, dieta sem proteínas ou dieta com alto teor proteico). O ácido carglúmico revelou reduzir as concentrações de amônia no sangue e aumentar as concentrações de ureia no sangue e na urina, enquanto que o teor hepático de ativadores de carbamoil fosfato sintetase aumentou significativamente.
Eficácia clínica e segurança
Em pacientes com deficiência da N-acetilglutamato sintase, ficou demonstrado que o ácido carglúmico induz uma normalização rápida das concentrações plasmáticas de amônia, geralmente dentro de 24 horas.
Quando o tratamento foi instituído antes de qualquer lesão cerebral permanente, os pacientes exibiram um crescimento e um desenvolvimento psicomotor normais.
Em pacientes com acidemia orgânica (recém-nascidos e não recém-nascidos), o tratamento com ácido carglúmico induziu uma rápida diminuição dos níveis plasmáticos de amônia, reduzindo o risco de complicações neurológicas.
Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética do ácido carglúmico foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino utilizando tanto produtos radiomarcados como não radiomarcados.
Absorção
Após uma única dose oral de 100 mg/kg peso corporal, estima-se que cerca de 30% de ácido carglúmico seja absorvido. Para este nível de dosagem, em 12 voluntários aos quais foi administrado Carbaglu comprimidos, as concentrações plasmáticas atingiram um máximo de 2,6 p.g/ml (mediana; intervalo de 1,8–4,8) após 3 horas (mediana; intervalo 2–4).
Distribuição
A curva de eliminação plasmática do ácido carglúmico é bifásica com uma fase rápida ao longo das primeiras 12 horas após a administração seguida por uma fase lenta (meia-vida terminal até 28 horas).
A difusão para os eritrócitos é inexistente. A ligação a proteínas não foi determinada.
Metabolismo
Uma fração do ácido carglúmico é metabolizada. É sugerido que, dependendo da sua atividade, a flora bacteriana intestinal pode contribuir para o início do processo de degradação levando, desta forma, a uma extensão variável do metabolismo da molécula. Um metabolito que foi identificado nas fezes é o ácido glutâmico. São detectados metabolitos no plasma com um máximo às 36–48 horas e um declínio muito lento (tempo de meia-vida de cerca de 100 horas).
O produto final do metabolismo do ácido carglúmico é o dióxido de carbono, o qual é eliminado pelos pulmões. Eliminação
Após uma dose oral única de 100 mg/kg peso corporal, 9% da dose é excretada na forma intacta na urina e até 60% nas fezes.
As concentrações plasmáticas de ácido carglúmico foram medidas em pacientes de todas as faixas etárias, dos recém-nascidos aos adolescentes, tratados com diversas doses diárias (7 – 122 mg/kg/dia). Este intervalo mostrou ser consistente com as taxas medidas em adultos saudáveis, e mesmo em recém-nascidos. Independentemente da dose diária, as concentrações diminuíram lentamente, ao longo de 15 horas, para concentrações aproximadas de 100 ng/ml.
4. contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
Este medicamento é contraindicado para uso durante a amamentação.
5. advertências e precauções
Monitoramento terapêutico
As concentrações plasmáticas de amônia e aminoácidos deverão ser mantidas dentro dos limites normais.
Qualquer episódio de hiperamonemia sintomática aguda deve ser tratado como uma emergência com risco de vida. O tratamento de hiperamonemia grave pode necessitar de diálise, preferencialmente hemodiálise e/ou hemofiltração, para reduzir a concentração plasmática de amônia. A hiperamonemia não tratada pode resultar em danos cerebrais e morte, e o uso imediato de todas as terapias necessárias para reduzir o nível de amônia plasmática e essencial. Uma vez que o hiperamonemia na deficiência de NAGS e o resultado do desequilíbrio entre a capacidade de detoxificação da amônia e o catabolismo proteico, a restrição completa de proteína durante um episódio de hiperamonemia aguda e recomendada apenas por 12 a 36 horas enquanto maximiza a suplementação calórica para reverter o catabolismo. A proteína deve ser reintroduzida o mais cedo possível, após a melhora das anomalias metabólicas e clinicas neste contexto. Durante o tratamento a longo prazo, a restrição de proteínas na dieta deve ser instituída para manter o nível de amônia no sangue dentro de uma escala aceitável por idade.
Monitorização contínua do nível de amônia plasmática, estado neurológico, parâmetros de crescimento, ingestão de proteínas/estado nutricional (tanto durante episódios agudos de hiperamonemia como a longo prazo) e testes laboratoriais relevantes em pacientes fazendo uso de CARBAGLU devem ser parte de avaliação da resposta clinica ao tratamento.
Como os dados de que dispomos sobre a segurança do ácido carglúmico são escassos, recomenda-se uma monitorização sistemática das funções hepática, renal e cardíaca e dos parâmetros hematológicos.
Controle nutricional
A restrição de proteínas e a administração de suplementos de arginina podem ser indicadas no caso de uma tolerância baixa às proteínas.
Populações especiais
Gravidez (Categoria C)
Não há dados clínicos sobre o uso de ácido carglúmico em mulheres grávidas.
Estudos em animais revelaram uma toxicidade mínima em relação ao desenvolvimento (ver dados de segurança pré-clínica). Este medicamento só deve ser receitado a mulheres grávidas com muita precaução.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Amamentação
Apesar de não se saber se o ácido carglúmico é excretado no leite humano, a sua presença foi detectada no leite de ratos fêmeas lactantes (ver dados de segurança pré-clínica). Por esta razão a amamentação está contraindicada durante a utilização de ácido carglúmico.
Este medicamento é contraindicado para uso durante a amamentação.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
6. interações medicamentosas
Não foram realizados estudos específicos de interação.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
Conservar sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).
Após a primeira abertura do recipiente:
Não refrigerar.
Não conservar acima de 30°C.
Manter o recipiente bem fechado para proteger da umidade.
Prazo de validade:
36 meses a partir da data de fabricação.
Após a primeira abertura do frasco dos comprimidos, válido por 3 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após aberto, válido por 3 meses
Aspecto físico
Os comprimidos de Carbaglu 200 mg são comprimidos brancos e alongados, com 3 sulcos e gravação em um lado.
O comprimido pode ser dividido em metades iguais.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. posologia e modo de usar
O tratamento com Carbaglu deverá ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de alterações do metabolismo.
Posologia :
Para deficiência de N-acetilglutamato sintase:Com base na experiência clínica, o tratamento pode ser iniciado logo no primeiro dia de vida.
A dose diária inicial deve ser de 100 mg/kg, até 250 mg/kg, se necessário.
A dose deve ser ajustada individualmente, de forma a manter concentrações plasmáticas normais de amônia (ver Advertências e Precauções).
A longo prazo, talvez não seja necessário aumentar a dose de acordo com o peso corporal, desde que o controle metabólico adequado seja assegurado; as doses diárias variam entre 10 mg/kg e 100 mg/kg.
Teste de resposta ao ácido carglúmico
É aconselhável testar individualmente a capacidade de resposta ao ácido carglúmico antes de iniciar qualquer tratamento a longo prazo. Como exemplos:
– Numa criança comatosa, iniciar com uma dose de 100 a 250 mg/kg/dia e determinar a concentração de amônia no plasma, pelo menos antes de cada administração; deverá normalizar no prazo de algumas horas após início do Carbaglu.
– Num paciente com hiperamonemia moderada, administrar uma dose de teste de 100 a 200 mg/kg/dia, durante 3 dias com um consumo constante de proteínas e realização de repetidas determinações da concentração plasmática de amônia (antes e 1 hora depois da refeição); ajustar a dose de forma a manter concentrações normais de amônia no plasma.
Para acidemia isovalérica, acidemia metilmalônica e acidemia propiônica:O tratamento deve ser iniciado quando ocorre hiperamonemia em pacientes com acidemia orgânica. A dose diária inicial deve ser de 100 mg/kg, até 250 mg/kg, se necessário.
A dose deverá então ser ajustada individualmente, para manter níveis plasmáticos normais de amônia (ver Advertências e Precauções).
Modo de administração
Este medicamente destina-se EXCLUSIVAMENTE a administração por via oral (ingestão ou através de uma seringa via um tubo nasogástrico, se necessário).
Com base em dados farmacocinéticos e na experiência clínica, recomenda-se distribuir a dose diária total em duas a quatro doses, a administrar antes das refeições. A divisão dos comprimidos em metades possibilita a maior parte dos ajustes posológicos necessários. Ocasionalmente, o uso de um quarto dos comprimidos pode ser igualmente útil para ajustar a posologia indicada pelo médico.
Os comprimidos têm de ser dissolvidos num mínimo de 5–10 ml de água e ingeridos de imediato ou administrados através de uma pressão rápida através de uma seringa via um tubo nasogástrico.
A suspensão apresenta um sabor ligeiramente ácido.
9. reações adversas
As reações adversas relatadas são apresentadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito comum (> 1/10), comum (>1/100 a <1/10), incomum (>1/1000 a <1/100), rara (> 1/10000 a < 1/1000), muito rara (< 1/10000) ou desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
| Efeitos indesejáveis na deficiência de N-acetilglutamato sintase | |
| Exames Complementares de Diagnóstico | Incomum: aumento das transaminases |
| Afecções dos tecidos cutâneos e | Comum: aumento da sudação |
| subcutâneas | Desconhecido: erupção cutânea |
| Efeitos indesejáveis na acidemia orgânica | |
| Cardiopatias | Incomum: bradicardia |
| Doenças gastrointestinais | Incomum: diarreia, vómitos |
| Perturbações gerais e alterações no local de administração | Incomum: pirexia |
| Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas | Desconhecido: erupção cutânea |
A notificação de suspeitas de reações adversas após o registro do medicamento é importante, uma vez que permite um monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.